MARRVEL.org agrège l’information qui peut fournir un aperçu de la pertinence de la maladie des gènes humains, en se concentrant principalement sur les maladies génétiques rares. Il recueille également des informations biologiques à partir de bases de données d’organismes modèles. MARRVEL peut économiser beaucoup de temps et d’efforts.
Sans cet outil, les utilisateurs passeraient des heures à chercher différentes bases de données pour recueillir des informations que MARRVEL peut obtenir en quelques secondes. MARRVEL est activement utilisé par les médecins et les scientifiques du monde entier. Il facilite le diagnostic et peut être un point de départ pour explorer plus d’informations pour les études thérapeutiques.
Bien que la plupart de nos utilisateurs aient une formation en génétique humaine, nous avons un nombre croissant d’utilisateurs provenant d’un large éventail de domaines biomédicaux, y compris des chercheurs modèles d’organismes. Pour une recherche basée sur un gène humain et une variante, ouvrez la page d’accueil de MARRVEL. Une recherche peut être effectuée avec des informations génétiques seules, des informations variantes seules, ou à la fois des informations génétiques et variantes.
Confirmez que les noms des gènes candidats sont répertoriés sous la boîte d’entrée à chaque entrée de caractère. Si la recherche revient négativement, utilisez le site Web de HGNC pour vous assurer que le symbole génétique utilisé est à jour. Ensuite, entrez une variante humaine de l’information sur la façon dont les variantes sont affichées sur le Consortium d’agrégation d’Exome et la base de données d’agrégation du génome, ou utilisez une nomenclature basée sur la transcription selon les lignes directrices de la Human Genome Variation Society.
Pour la nomenclature de localisation génomique, utilisez les coordonnées selon l’assemblage du génome d’Homo sapiens 19. Pour accéder aux données modèles de l’organisme par rapport au gène humain d’intérêt pour MARRVEL, utilisez la Table des fonctions génétiques pour obtenir chacune des données suivantes pour huit organismes modèles. Comme chaque nom de gène est hyperlien vers les pages génétiques de leurs bases de données d’organismes modèles respectifs, cliquez sur les liens pour en savoir plus sur les informations phénotypiques et les ressources disponibles pour chaque organisme modèle.
Par exemple, sur FlyBase, il y aura une liste de tous les allèles qui ont été générés, leurs phénotypes respectifs, et la disponibilité de chaque allèle à partir de centres boursiers publics. Dans le tableau des fonctions génétiques, cliquez sur les liens PubMed pour vous rendre à une liste de publications qui se rapporte au gène d’intérêt pour chaque organisme. Pour voir le niveau de confiance que le gène de l’organisme modèle est susceptible d’être l’orthologue du gène humain d’intérêt, vérifiez la colonne DIOPT pour obtenir une mesure du nombre d’algorithmes de prédiction ortholog que le gène de l’organisme modèle est susceptible d’être un orthologue du gène humain d’intérêt.
Décochez le show seulement la meilleure boîte de gènes de score DIOPT pour afficher tous les candidats qui incluent généralement des gènes paralogues et des gènes homologues qui ne sont pas nécessairement orthologues dans chaque organisme modèle. Pour déterminer l’expression du gène ou de la protéine d’intérêt, consultez la colonne Expression pour la liste des tissus où le gène ou la protéine d’intérêt a été signalé pour être exprimé dans les bases de données humaines ou modèles d’organismes. Les données du transcriptome humain sont obtenues à partir de l’expression génotype-tissulaire, ou GTEx, et les données sur l’expression des protéines humaines proviennent de l’Atlas des protéines humaines.
Dans la colonne Expression, certaines données auront un bouton avec des liens contexturants, comme pour les données humaines et volantes, qui affichent le modèle d’expression des gènes ou des protéines à l’aide d’une carte thermique. D’autres données sont hyperliées vers leurs pages de bases de données d’organismes modèles respectifs pour une exploration plus approfondie. Pour accéder aux termes de l’ontologie génétique, vérifiez la fonction moléculaire, la composante cellulaire et les colonnes de processus biologique.
Ces données ont été filtrées par les codes expérimentaux de données probantes et affichent des termes d’ontologie génétique qui sont basés sur des preuves expérimentales directes dans chaque organisme modèle. Utilisez Monarch Initiative pour naviguer vers la page Phenogrid pour un gène humain spécifique. Un graphique qui fournit une comparaison rapide entre les phénotypes associés au gène d’intérêt pour les maladies humaines connues et les mutants modèles d’organismes qui ont des chevauchements phénotypiques apparaîtra.
Si un gène de souris a une souris KNOCKOUT faite ou planifiée par le Consortium international de phénotypage de souris, en cliquant sur IMPC sera un lien vers la page qui détaille le phénotype de la souris KO et sa disponibilité à partir de centres de stock publics. Pour obtenir des informations sur les domaines protéiques prévus de la protéine humaine d’intérêt, cliquez sur la boîte des domaines de protéines génétiques humaines. Les données proviennent du DIOPT, qui utilise des familles de protéines et des bases de données de domaines conservés.
Un seul résidu peut être annoté plus d’une fois en raison d’un certain chevauchement dans les domaines annotés dans les deux sources. Utilisez ensuite la boîte d’alignement des protéines multiples pour obtenir l’alignement multiple des acides aminés généré par le DIOPT qui utilise un programme d’alignement multiple pour les séquences d’acides aminés ou de nucléotides aligner pour chaque protéine. Pour mettre en évidence l’acide aminé d’intérêt, faites défiler vers le bas de la boîte et entrez les nombres d’acides aminés d’intérêt.
Pour commencer une recherche dans MARRVEL basée sur les gènes modèles de l’organisme, cliquez sur La recherche d’organismes modèles et sélectionnez l’organisme modèle de choix. Entrez un symbole de gène d’organisme modèle, cliquez sur le symbole de gène pendant que le nom est auto-complété, et cliquez sur Recherche. Si le résultat de la recherche est négatif, vérifiez le symbole génétique officiel utilisé dans les bases de données des organismes modèles.
Si le résultat de la recherche est toujours négatif, accédez au DIOPT et à la base de données de recherche sur les prédictions orthologie pour évaluer s’il n’y a pas de bons orthologues prévus pour le gène d’intérêt. Si la recherche est positive, vérifiez le score DIOPT et le meilleur score d’un gène humain à une colonne d’organisme modèle pour la sélection du gène humain. Si le gène a un score DIOPT de trois ou plus et que le meilleur score d’un gène humain à un organisme modèle est marqué Oui, il est probable qu’il y ait plus d’un gène orthologue au gène modèle de l’organisme d’intérêt.
Cliquez sur le lien MARRVEL il pour afficher les résultats de recherche pour chaque candidat ortholog humain. Dans ce cas, il n’y a qu’un seul candidat. Pour interpréter une production de génétique humaine MARRVEL pour un gène et une variante d’intérêt, cliquez sur Héritage mendelien en ligne chez l’homme, ou OMIM.
Utilisez la boîte de description génétique humaine pour obtenir un bref résumé de ce que l’on sait sur le gène et le produit génétique. Utilisez la boîte Gene-Phototype Relationships pour déterminer si le gène d’intérêt est connu pour être un gène responsable de la maladie de Méndelian. Cette boîte fournira manuellement les maladies connues et d’autres associations de phénotype avec le gène d’intérêt.
Les allèles signalés de la boîte OMIM peuvent être utilisés pour obtenir une liste de variantes pathogènes organisées par cette base de données pour voir si la variante d’intérêt a été organisée dans OMIM comme pathogène. Dans cet exemple, une recherche pour tbx2 humain a été exécutée pour évaluer la fonction biologique connue de ce gène et l’impact fonctionnel potentiel d’une variante spécifique de mauvais sens dans le gène trouvé pour séparer dans une petite famille avec une maladie rare qui implique le système squelettique, cardiaque, et immunisé. Ici, la sortie de la recherche TBX2 peut être vu.
Sur la base des informations modèles de l’organisme affichées dans MARRVEL, il a été rapidement déterminé que ce gène d’intérêt est conservé de C.elegans et Drosophila à l’homme et que l’acide aminé d’intérêt, arginine 20, est également fortement conservé tout au long de l’évolution. Notez que le rat TBX2 ne s’aligne pas bien dans cette région, probablement en raison de la transcription qui est utilisée pour l’alignement. En examinant les termes de l’ontologie génétique des orthologues TBX2 chez différentes espèces, on peut observer que TBX2 code un facteur de transcription qui a été impliqué dans la morphogenèse cardiaque et d’autres processus biologiques chez la souris et le poisson zèbre.
Comme tbx2 humain est exprimé dans l’expression du tissu génotype à base de cœur et les atlas de protéines et les patients avec une variante TBX2 présentent des malformations cardiaques, on peut conclure que cette variante est un bon candidat à explorer expérimentalement. Les noms de gènes peuvent changer au fil du temps, il est donc important de confirmer que vous utilisez les derniers symboles génétiques officiels basés sur des bases de données d’organismes humains ou modèles. S’il vous plaît regarder notre article vidéo JoVE d’accompagnement intitulé In Vivo Functional Study of Disease-associated Rare Human Variants Using Drosophila"pour d’autres études expérimentales qui peuvent être effectuées.
MARRVEL a aidé des cliniciens et des chercheurs à faciliter le diagnostic de la maladie et les études mécanistes. Nous continuerons de le faire en ajoutant de nouvelles fonctionnalités au programme à mesure que nous progresserons. MARRVEL est continuellement mis à niveau, nous recommandons donc aux utilisateurs de lire la section Quoi de neuf pour rester à jour sur les nouvelles fonctionnalités qui ont été introduites.
