Toutes les cellules eucaryotes doivent réguler leur croissance en fonction des signaux de leur environnement.

Certains gènes, tels que la cible mécaniste de la rapamycine, ou mTOR, répondent à divers facteurs pour réguler les processus cellulaires fondamentaux, notamment la disponibilité des nutriments, les facteurs de croissance et le stress cellulaire.

mTOR est une grande protéine kinase de cellules de mammifères qui existe en deux complexes multiprotéiques fonctionnellement distincts : le complexe mTOR 1 ou mTORC1 et le complexe mTOR 2 ou mTORC2.

Au sein d’un réseau de signalisation mTOR extrêmement complexe, la voie PI(3)K/AKT/mTOR joue un rôle crucial dans le contrôle de la croissance cellulaire.

Lors de la stimulation par la liaison de l’insuline ou de facteurs de croissance analogues à l’insuline, le récepteur tyrosine kinases à la surface de la cellule active la molécule de signalisation en aval - la phosphatidylinositol 3-kinase ou PI(3)K.

Le PI(3)K actif génère le phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate ou PIP3, qui permet à la kinase 1 dépendante de la 3-phosphoinositide ou PDK1 de phosphoryler et d’activer une autre protéine appelée AKT.

La protéine AKT active, à son tour, phosphoryle et inhibe l’activité du complexe tubérine-hamartine ou TSC, suppresseur de croissance.

Le complexe TSC a une activité d’activation de la GTPase. Dans son état actif, il convertit RHEB, une protéine liée à la membrane lysosomale, d’un état actif à un état inactif, maintenant ainsi mTORC1 dans son état inactif.

Lorsque AKT inactive le complexe TSC, RHEB peut rester dans un état actif lié à GTP. Le RHEB actif peut activer davantage mTORC1.

La mTORC1 active favorise la croissance et la prolifération cellulaires en régulant à la hausse la biosynthèse des macromolécules, telles que les protéines et les lipides, et en régulant à la baisse l’autophagie.

En raison de son rôle clé dans la croissance cellulaire et le métabolisme, les cellules cancéreuses exploitent souvent la voie de signalisation mTOR pour faciliter la croissance soutenue des cellules tumorales. Par conséquent, les gènes des voies de signalisation mTOR sont couramment mutés dans les cancers humains.

De telles mutations conduisent à une activation anormale de la voie mTOR, même en l’absence de tout signal approprié.

En conséquence, les cellules cancéreuses qui exploitent cette voie peuvent échapper à l’autophagie et synthétiser davantage de protéines et de lipides pour soutenir la progression précoce de la tumeur.