Sonder le cerveau dans l'autisme par IRMf et de Diffusion Tensor Imaging

Résumé

Techniques de neuroimagerie, telles que l'IRM fonctionnelle et Diffusion Tensor Imaging sont devenus de plus en plus utiles pour caractériser les déficits cognitifs et neuronaux dans l'autisme. Un examen de la connectivité cérébrale dans l'autisme au niveau réseau avec des adaptations pour la numérisation des enfants ayant une déficience intellectuelle est présentée.

Résumé

Théories émergentes suggèrent que le cerveau ne fonctionne pas comme une unité cohérente dans l'autisme, et cette discordance se retrouve dans les symptômes comportementaux affichés par des personnes autistes. Bien que les conclusions neuroimagerie structurelle ont fourni quelques indications sur les anomalies du cerveau dans l'autisme, la cohérence de ces résultats est discutable. La neuroimagerie fonctionnelle, d'autre part, a été plus fructueuse à cet égard parce que l'autisme est un trouble du traitement dynamique et permet l'examen de la communication entre les réseaux corticaux, ce qui semble être là où le problème sous-jacent se produit dans l'autisme. Connectivité fonctionnelle est définie comme la corrélation temporelle des events1 neurologiques spatialement séparés. Les résultats d'un certain nombre d'études récentes ont IRMf a soutenu l'idée qu'il y est plus faible coordination entre les différentes parties du cerveau qui devraient travailler ensemble pour accomplir des problèmes sociaux complexes ou de la langue ^2,3,4,5,6. Un des mystères de l'autisme est la coexistence de déficits dans plusieurs domaines avec relativement intacte, parfois accrue, des capacités. Ces manifestation complexe de l'autisme nécessite un examen global et complet de la maladie au niveau des neurones. Un récit captivant récente du fonctionnement du cerveau dans l'autisme, la théorie underconnectivity corticale, ^2,7 fournit un cadre d'intégration pour les bases neurobiologiques de l'autisme. La théorie de l'autisme underconnectivity corticale suggère que toute langue, fonction sociale, ou psychologique, qui dépend de l'intégration de plusieurs régions du cerveau est sensible aux perturbations que la demande augmente de traitement. Dans l'autisme, le underfunctioning des circuits d'intégration dans le cerveau peut causer underconnectivity répandue. En d'autres termes, les personnes atteintes d'autisme peuvent interpréter l'information de façon fragmentaire, au détriment de l'ensemble. Depuis underconnectivity entre les régions corticales du cerveau, en particulier le cortex frontal et des régions plus postérieures ^3,6, a été relativement bien établi, nous pouvons commencer à comprendre davantage la connectivité du cerveau comme une composante essentielle de l'autisme symptomatologie.

Une prochaine étape logique dans cette direction est d'examiner les connexions anatomiques qui peuvent intervenir les connexions fonctionnelles mentionnées ci-dessus. Diffusion Tensor Imaging (DTI) est une technique de neuro-imagerie relativement nouveau qui permet de sonder la diffusion de l'eau dans le cerveau pour en déduire l'intégrité des fibres de matière blanche. Dans cette technique, la diffusion de l'eau dans le cerveau est examiné dans plusieurs directions en utilisant des gradients de diffusion. Alors que la connectivité fonctionnelle fournit des informations sur la synchronisation de l'activation du cerveau à travers différentes régions du cerveau lors d'une tâche ou pendant le repos, le DTI aide à comprendre l'organisation sous-jacente axonale qui peut faciliter la diaphonie entre les zones du cerveau. Ce document décrit ces techniques comme des outils précieux pour la compréhension du cerveau dans l'autisme et les défis impliqués dans cette ligne de recherche.

Protocole

1. Techniques spéciales pour la numérisation personnes ayant une déficience intellectuelle:

Alors que lui-même est une technique de neuro-imagerie complexe, en utilisant l'IRM pour scanner la population pédiatrique et les personnes ayant des troubles du développement peuvent être extrêmement challenging.The principaux problèmes sont les suivants: mouvement de la tête 1): personnes atteintes de troubles, notamment les enfants, peuvent trouver difficile de garder toujours en le scanner IRMf pendant une session de numérisation. Cela pourrait entraîner des mouvements de la tête ce qui peut affecter la qualité des données; 2) Les enfants autistes ont des sensibilités extrêmes sensorielles et peuvent être dérangés par des facteurs tels que le bruit du scanner, être dans l'espace fermé, la température et ainsi de suite, et 3 ) Anxiété et obtenir ajusté à un nouvel environnement peut être difficile pour les personnes autistes. Un changement dans leur routine peut poser des problèmes s'ils ne sont pas bien préparés. Par conséquent, des procédures innovantes aux préparatifs minutieux sont nécessaires pour atteindre de bons rendements, et à améliorer la qualité des données recueillies. Nous intégrons des renseignements précieux acquis de la théorie et la pratique pour préparer un participant pour une IRM, de faire l'expérience et les processus de numérisation agréable pour le participant, et pour traiter les données recueillies, dont certains sont:

1. Histoires sociale. Histoires sociales sont courtes, directes histoires souvent utilisé pour expliquer des situations nouvelles et de confusion pour les enfants avec des autism8. Nous utilisons des histoires sociales, écrit dans la perspective de l'individu avec l'autisme, d'illustrer et de décrire verbalement chaque étape de notre processus d'étude. A chaque élément de l'histoire, à la fois verbale et picturale descriptionsare fournis. Intitulée "sur ma session de l'IRM", nous fournissons l'histoire pour le participant d'avance sur leurs jours de balayage afin qu'ils puissent se familiariser avec le processus de numérisation. Le but de l'histoire est d'accroître la compréhension de l'individu de la procédure, et de faire lui / elle plus à l'aise dans une situation nouvelle.
2. Enregistrement CD de bruits de scanner. Au cours d'une session de numérisation, le scanner IRM produit des bruits en permanence et cela peut être aversif à certaines personnes atteintes d'autisme. Afin d'acclimater le participantsto le bruit du scanner, nous envoyons des participants (avant le jour de balayage) un enregistrement des sons émis par le scanner.
3. Mock scanner IRM. Nous simulons une séance d'IRM avec le participant en utilisant un scanner maquette, construite à partir d'un scanner IRM jetés Phillips. Ceci fournit une approximation réaliste de la session de numérisation réelle. L'utilisation de ce scanner maquette, situé au ministère de l'optométrie, UAB, permet au participant de s'habituer à l'environnement du scanner.
4. Tour du scanner IRM avant la numérisation. Avant de commencer l'examen par IRM, le participant est fourni avec une possibilité de voir le scanner et même monter sur la vitre du scanner brièvement. Habituellement, ce qui contribue à atténuer la peur et l'anxiété, ainsi que de fournir aux chercheurs des informations comportementales sur la réaction des participants au scanner. Ces réactions fournissent souvent précieuse, si intuitive et qualitative, de l'information du fait que le participant peut vraisemblablement compléter l'ensemble du scan.Before le participant va dans le scanner, il / elle laisse tous ses biens dans un vestiaire et il est également vérifié pour le métal en utilisant un détecteur de métaux.
5. Rendre le scanner IRM adaptés aux enfants. Pour tous nos analyses, nous utilisons le Siemens 3,0 Tesla Allegra IRM Scanner situé à l'UAB Civitan Centre International de recherche. Ceci est un scanner de tête ne rend moins intimidant pour les participants. Afin de rendre l'environnement scanner comme adaptés aux enfants que possible (pour la population pédiatrique), le scanner peut être décoré avec des autocollants facilement démontable d'animaux, de personnages de dessins animés, etc En outre, nous fournissons des couvertures colorées aux participants de les garder au chaud dans le scanner. Pour les enfants autistes qui ont souvent des intérêts particuliers (par exemple, les trains), tels intérêts peuvent être pris en compte tout en décorant le scanner.
6. L'utilisation de films ou de dessins animés: La anatomiques et d'acquisition d'image DTI ne nécessitent pas le participant pour effectuer une tâche dans le scanner. Au cours de ces scans, les participants ont la possibilité de regarder quelques minutes de leur film préféré ou une série de dessins animés. En plus d'offrir une pause bienvenue dans les tâches, cette aide à rendre le processus de numérisation plus agréable pour le participant.

2. Utiliser des logiciels de présentation de stimulation et de périphériques de réponse Bouton pour communiquer avec le scanner:

1. Les tâches expérimentales sont programmés en utilisant E-Prime (Software Tools psychologie, Pittsburgh, PA) un logiciel de présentation de relance. Avant la session de numérisation, le participant pratiques des versions plus courtes des tâches sur un ordinateur portable de sorte qu'ils sont familiers avec ce qu'ils vont voir dans le scanner et les boutons, ils seront tenus de presse.
2. Le tdemande sont chargées sur le système d'imagerie fonctionnelle intégré (IFIS, Invivo Corporation, Orlando, Floride), et sont synchronisés avec le paradigme de balayage. Le système IFIS contribue à projeter les stimuli visuels sur un écran derrière le participant alors que dans le scanner, ce qui les vues des participants à travers un miroir fixé à la bobine de la tête.
3. Double moniteur dans la salle de contrôle permettent aux chercheurs de sélectionner les tâches expérimentales ou des films présentés lors de la numérisation, et de surveiller les réponses des participants (y compris les temps de réponse et la précision des performances).
4. Les participants portent des casques compatibles IRM qui leur permettent d'entendre l'audio, écouter les instructions des chercheurs, ainsi que de réduire le bruit envahissant du scanner. En plus des écouteurs, des bouchons d'oreille sont fournis afin de réduire davantage le bruit du scanner.
5. Une fibre optique, dispositif de réponse bouton attaché à chaque main permet au participant de répondre aux questions tâche. Le système IFIS dossiers de ces réponses, ainsi que le calendrier de chaque réponse en conjonction avec le calendrier de numérisation.
6. Une "boule de squeeze» d'urgence est remise au participant au cas où il / elle ne veut pas continuer la numérisation. En appuyant sur cette balle va déclencher une alarme en salle de contrôle incitant les chercheurs à obtenir au participant immédiatement.

3. L'utilisation de statique et dynamique des stimuli visuels pour susciter des réponses du cerveau chez les participants atteints d'autisme:

Alors une excellente conception expérimentale est essentielle pour toute étude scientifique, frappant une corde sensible chez les participants peuvent avoir un impact significatif sur les données acquises, notamment en neuro-imagerie. Les stimuli doivent être au niveau de la compréhension du participant, et l'expérience doit être court, précis et agréable. Si une attention adéquate n'est pas donné à ces éléments, la qualité des données peuvent être affectés négativement. Un soin particulier est pris pour essayer de rendre les tâches expérimentales stimulant et agréable en créant des stimuli innovants.

1. Dynamique des stimuli visuels, tels que des vidéos illustrant les interactions sociales sont utilisées pour obtenir les réponses des participants sur l'attribution état mental. En plus d'être courte et agréable, ces stimuli sont des tranches du monde social réel et de fournir une arène appropriée pour étudier les réponses du cerveau associées à la cognition sociale.
2. Statique des stimuli visuels, tels que les caractères bâton chiffre d'afficher différentes postures du corps sont également utilisés pour étudier la cognition sociale. Ces stimuli sont utiles dans l'étude des émotions en encourageant les participants à inférer des sentiments du langage du corps.
3. Statique des stimuli visuels comme des vignettes de bandes dessinées qui impliquent de multiples personnages illustrant les situations sociales sont également utilisés. Ces stimuli impliquent attributions basées sur la physique folk et la psychologie populaire.
4. Pour les études examinant le traitement du langage, nous utilisons principalement des tâches qui impliquent la compréhension de phrases, de prise de décision lexicale, et le traitement des discours.
5. Bien que la durée de chaque expérience diffère d'une autre, nous essayons de garder toutes les expériences moins de 10 minutes. De plus, nous essayons aussi de sandwichs de notre DTI scanner et scanne anatomique entre les deux expériences pour donner au participant un peu de temps libre / repos. Nous avons trouvé un succès raisonnable avec cette stratégie. Dans une session de numérisation, nous essayons d'inclure 2-3 tâches en prenant le temps total passé dans l'aimant à environ 30-40 minutes. Voir Figure 1 pour un organigramme illustrant le protocole de l'étude.

4. Acquisition de données, de contrôle de stockage, d'analyse, et de la qualité:

Acquisition de données:

1. L'IRM fonctionnelle et les données sont collectées DTI en une seule séance par participant avec un Siemens 3,0 Tesla Allegra tête que scanner (Siemens Medical Inc, Erlangen, Allemagne) logé dans le Centre international de recherche Civitan, Université d'Alabama à Birmingham.
2. La session commence par la numérisation haute résolution images pondérées en T1 pour l'imagerie structurale. Ce sont acquises en utilisant un 160-slice MPRAGE 3D (aimantation Echo Préparé dégradé rapide) scan volume avec TR (temps de répétition) = 200 ms, TE (temps d'écho) = 3,34 ms, angle de bascule = 12 degrés, FOV (Field of View) = 25,6 cm, 256 de taille matrice X 256, et une épaisseur de coupe mm. Cette acquisition dure environ 8 minutes et les données acquises de fournir des informations anatomiques du cerveau à propos de chaque participant.
3. Les scans anatomiques sont suivis par analyse fonctionnelle. Afin d'acquérir des images fonctionnelles, nous utilisons une séquence single shot impulsion de gradient-écho-planaire a rappelé avec TR = 1000 ms, TE = 30 ms, angle de bascule = 60 degrés, FOV = 24 cm, et la matrice = 64 x 64. Nous acquérons dix-sept adjacentes obliques coupes axiales en une séquence entrelacée avec 5 mm d'épaisseur de tranche, une tranche de l'écart mm, un FOV 24 cm, et une matrice 64 x 64, résultant en une résolution dans le plan de 3,75 X 3,75 X 5 mm.
4. Selon la longueur d'une expérience de l'IRM fonctionnelle, deux ou trois expériences sont inclus dans un min de 60 à 75Utes numérisation session.
5. Les images sont acquises à l'aide du DTI une seule photo, en écho de spin, EPI (Echoplanar Imaging) de séquence avec 46 directions orthogonales. Une diffusion pondérée, un seul coup, en écho de spin, séquence d'imagerie écho-planaire est utilisé avec TR = 7000 ms, TE = 90 ms, bande passante = 2790 Hz Taille / voxel, FOV = 220mm, et la matrice = 128x 128. Vingt-sept de 3 mm d'épaisseur sont imagés (pas d'écart tranche) sans diffusion de pondération (b = 0s/mm2) et avec la diffusion de pondération (b = 1000s/mm2) gradients appliqués dans 46 directions orthogonales.

Stockage des données et analyse des données:

1. Les données acquises de la neuroimagerie une séance d'IRM sont transférées à un réseau informatique protégé passent mur à l'hôpital universitaire conformément à la Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA).
2. Les données de l'IRM et le DTI à partir de ce serveur sont transférées vers le serveur du laboratoire informatique centralisé (neurone), et anonymisées avant qu'il ne soit mis à disposition pour des analyses de données. Le serveur neurone maisons de tous les programmes d'analyse d'image, ainsi que les scripts générés en interne pour faire les calculs spécifiques à nos expériences.
3. La grappe d'ordinateurs emploie 3 noeuds, chacun avec un processeur quad-core, ce qui permet un traitement plus rapide et parallèle des ensembles de données multiples. En outre, puisque les données de différentes études résider en un lieu commun, il est plus facile d'organiser les données de la méta-analyses et de faire des inférences globales.
4. Les données IRMf sont pré-et post-traitées, et analysées statistiquement en utilisant SPM8 (cartographie statistique paramétrique; Wellcome Department of Cognitive Neurology, Londres, Royaume-Uni). En outre, les autres logiciels, tels que l'analyse des NeuroImages fonctionnelle (AFNI), fMRIB Software Library (FLS), et MRICron sont également utilisés pour d'autres analyses.
5. Les images DTI sont pré-et post-traitées, et statistiquement analysées à l'aide de FLS.

Contrôle de qualité:

1. Ajustements temporelle et spatiale ont fait pour les données en utilisant l'IRMf étapes de prétraitement, tels que la correction calendrier tranche, correction du mouvement, le réalignement, la normalisation spatiale, et lissage spatial.
2. Rapport signal sur bruit (SNR) est calculé en prenant le rapport entre la variabilité des tâches liées à la variabilité et la non-tâches connexes. Bruit (non-tâches variabilité liée) peuvent inclure n'importe quoi de bruit thermique à la tête d'effets de mouvement. En tant calculer le SNR pour obtenir un ratio relativement élevé (> 0,8) et en contrôlant pour les objets, nous pouvons nous assurer que les images répondent aux normes de qualité strictes.
3. Signal temporel par rapport au bruit (TSNR) est le SNR pendant toute la durée de l'expérience et est mathématiquement définie par le rapport de l'intensité du signal moyen à la variation du signal dans le temps. La déviation moyenne et standard sont prises à chaque voxel et si le ratio dans le cerveau est à un seuil acceptable, les images peuvent être utilisées pour des analyses ultérieures.
4. C'est toujours une bonne idée d'examiner les données pour les objets à chaque étape de prétraitement et d'analyse. Par exemple, en examinant les images brutes de la radiofréquence (RF) des artefacts ou d'évaluer les artefacts de mouvement dans les données pré-traitées. Une mesure préventive pour le contrôle des artefacts est à l'écran des sujets pour le métal à l'intérieur ou autour de la tête, comme les orthèses ou une retenue permanente, pour limiter le montant de la chute du signal de sortie.
5. Si un ensemble de données a trop de bruit, même après des procédures de correction de mouvement, et ne répondent pas à nos normes de qualité des données, ce jeu de données est généralement exclus des analyses supplémentaires.

5. L'examen du cerveau dans l'autisme au niveau du réseau: IRMf basée sur des enquêtes de la connectivité fonctionnelle et DTI Examen sur la connectivité anatomique:

Connectivité fonctionnelle:

Connectivité fonctionnelle fait référence à la synchronisation de l'activation du cerveau à travers les différentes régions du cerveau. La corrélation entre le cours du temps d'activation à travers les zones du cerveau est considéré comme une preuve de la communication ou la connectivité entre ces régions. Les étapes de cette analyse sont les suivants:

1. Régions d'intérêt (ROI) sont identifiés, soit fonctionnellement (basée sur la réponse d'activation pour des tâches) ou anatomique (basé sur les atlas du cerveau normalisé). Ces ROIs sont définis soit sphérique avec un rayon qui engloberait l'activation ou qu'ils sont définis dans leur forme originale.
2. Le rayon spécifié ou de la forme réelle, avec les coordonnées INM, est incorporée pour créer un fichier ROI pour toutes les régions d'intérêt en utilisant une présence en interne script.The de chevauchement entre les emplacements de ces Rois est examinée et corrigée.
3. Pour chaque ROI, le signal est extrait de l'évolution temporelle de l'expérience à partir des données de chaque participant individuel.
4. Pour chaque participant, au cours du signal temps moyen pour chaque ROI est corrélé avec tous les ROIs autres conduisant à une matrice de corrélation. La corrélationLes valeurs sont ensuite converties en scores z de Fisher »pour d'autres analyses statistiques pour prendre des décisions individuelles, de groupe, et entre les inférences niveau du groupe.

Connectivité anatomique (DTI):

Afin d'examiner l'intégrité de la substance blanche du cerveau à travers les images du tenseur de diffusion sont analysés à l'aide du logiciel fMRIB Bibliothèque (FLS) ^9. Voici les principales étapes:

1. La première étape de cette analyse implique le prétraitement, y compris le décapage et le crâne de Foucault correction actuelle. Crâne de décapage se fait en utilisant l'outil d'extraction du cerveau (BET) pour enlever tout tissu non parenchymateuses. Lorsque haute intensité de gradients de diffusion sont rapidement commuté, des artefacts de cisaillement et étirement sont produits qui sont différents pour chaque direction du gradient. Ces distorsions sont corrigées en utilisant la correction de Foucault FLS actuels qui enregistre les images de diffusion d'une image de référence sans gradient de diffusion appliquée.
2. Tenseurs et fractionnaires anisotropie (FA) des valeurs, un indice de diffusion de l'eau le long des axones, sont ensuite calculés au niveau voxel en utilisant Toolbox Diffusion de FLS.
3. Différences entre les groupes au niveau voxel par voxel-sont examinées en utilisant des voies statistiques basées sur l'espace (TBSS) ^10. Dans cette technique, toutes les images de diffusion sont d'abord alignés dans un espace commun à l'aide d'immatriculation non linéaire.
4. Un squelette FA de tous les grands faisceaux de matière blanche de tous les participants est créé. Images de diffusion individuelle de tous les participants sont ensuite inscrits pour ce squelette voies FA.
5. Zones le long de ce squelette à partir des images des participants atteints d'autisme sont comparés voxel par voxel-dans les mêmes zones des participants contrôle à l'aide de tests t. Voxels avec différentes valeurs de FA sont ensuite isolés comme un retour sur investissement important et les valeurs FA moyenne calculée.

6. Les résultats représentatifs:

Les principaux résultats émergent de nos études portent sur la réponse neurale affaibli chez les participants atteints d'autisme (en termes d'activation, modification de l'intensité du signal et de la connectivité fonctionnelle) et l'utilisation possible de la route corticale altérée dans l'accomplissement de tâches cognitives et sociales. Par exemple, les régions centrales jugées médiation une fonction (par exemple supérieure postérieure sillon temporal à la jonction temporo-pariétale à inférer des intentions d'autrui; voir figure 2) semblent sous-face dans l'autisme, par rapport aux participants de contrôle typique. En outre, la région centrale semble underconnected fonctionnellement avec d'autres nœuds, surtout les plus lointains dans l'espace (figure 3). Avec DTI, on trouve aussi une certaine base anatomique à ces conclusions (voir Figure 4), offrant une approche globale, au niveau du réseau d'image de l'organisation cérébrale dans l'autisme.

Figure 1. Organigramme illustrant les méthodes et procédures.

Figure 2: Une activation) a augmenté dans une tâche langage typique, comme la compréhension de phrases (gyrus frontal inférieur gauche, et postérieur gauche sillon temporal supérieur); B) Augmentation bilatérale postérieure et supérieure activation temporelle sillons chez les participants au cours neurotypiques attribution d'états mentaux à autrui (FWE corrigées seuil de p <0,05).

Figure 3. Réduction significative la connectivité fonctionnelle (synchronisation de l'activation du cerveau) entre les régions frontales et temporales dans une tâche cognition sociale chez les participants atteints d'autisme (p <0,05). LSTG: gyrus temporal supérieur gauche, RSTG: droit gyrus temporal supérieur, RIFG: gyrus frontal inférieur droit, le ROI: région d'intérêt, CAF: la connectivité fonctionnelle.

Figure 4. DTI résultats Tractography montrant un paquet de fibres de matière blanche partant du lobe temporal à la jonction temporo-pariétale. Le point de départ pour tractographie a été identifié par un ROI TBSS comme ayant une valeur nettement inférieure FA chez les jeunes adultes atteints d'autisme par rapport à l'âge de participants appariés typique.

Discussion

Les méthodes et les procédures décrites dans ce document sont fondés sur les principes de base de neurosciences cognitives et imagerie cérébrale. Pris ensemble, ces méthodes fournissent un cadre convaincant pour évaluer le fonctionnement du cerveau au niveau des systèmes chez les enfants, les adultes et chez les personnes présentant des troubles. Les études fondées sur ces méthodes ont été particulièrement influente en caractérisant le fonctionnement du cerveau discordantes chez les individus atteints d...