מידול אלמנט סופי של מיקרו-סביבה חשמלית תאית

Miruna Verdes; Catherine Disney; Chinnawich Phamornnak; Lee Margetts; Sarah Cartmell

doi:10.3791/61928

Summary

מאמר זה מציג אסטרטגיה לבניית מודלים אלמנט סופי של חומרים מוליכים סיביים החשופים לשדה חשמלי (EF). ניתן להשתמש במודלים כדי להעריך את הקלט החשמלי שהתאים שזורעים בחומרים כאלה מקבלים ולהעריך את ההשפעה של שינוי תכונות החומר המרכיבות את הפיגומים, המבנה או הכיוון שלו.

Abstract

מחקרים קליניים מראים גירוי חשמלי (ES) להיות טיפול פוטנציאלי לריפוי והתחדשות של רקמות שונות. הבנת המנגנונים של תגובת התא כאשר נחשפים לשדות חשמליים יכולה אפוא להנחות את האופטימיזציה של יישומים קליניים. ניסויי במבחנה שואפים לעזור לחשוף אותם, ומציעים את היתרון של טווחי קלט ותפוקה רחבים יותר שניתן להעריך באופן אתי ויעיל. עם זאת, ההתקדמות בניסויים במבחנה קשה לשחזר ישירות בהגדרות קליניות. בעיקר, הסיבה לכך היא כי מכשירי ES המשמשים במבחנה שונים באופן משמעותי מאלה המתאימים לשימוש המטופל, ואת הנתיב מן האלקטרודות לתאים ממוקדים שונה. תרגום תוצאות במבחנה לתוך הליכי vivo ולכן לא פשוט. אנו מדגישים כי המבנה של microenvironment התאי ואת המאפיינים הפיזיים לשחק תפקיד מכריע בתנאי הבדיקה הניסיוני בפועל ומציעים כי ניתן להשתמש במדדים של חלוקת המטען כדי לגשר על הפער בין במבחנה ו in vivo. בהתחשב בכך, אנו מראים כיצד ב סיליקו אלמנט סופי מודלים (FEM) ניתן להשתמש כדי לתאר את microenvironment הסלולר ואת השינויים שנוצרו על ידי חשיפה לשדה חשמלי (EF). אנו מדגישים כיצד זוגות EF עם מבנה גיאומטרי כדי לקבוע את התפלגות המטען. לאחר מכן אנו מראים את ההשפעה של תשומות תלויות זמן על תנועת הטעינה. לבסוף, אנו מדגימים את הרלוונטיות של מתודולוגיית מודל סיליקו החדשה שלנו באמצעות שני מקרי בוחן: (i) בפוליטרו סיבי (3,4-אתילנדיאוקסיאתיופן) פולי (סטירנסולפונט) (PEDOT-PSS) פיגומים ו-(ii) קולגן ויוו במטריצה חוץ-תאית (ECM).

Introduction

ES הוא השימוש ב- EFs במטרה לשלוט בתאים ביולוגיים וברקמות. המנגנון שלה מבוסס על הגירוי הפיזי המועבר לתא כאשר הביומולקולות בתוכו וסביבתו נחשפות לשיפוע מתח שנוצר חיצונית. חלקיקים טעונים עוסקים בתנועה מאורגנת הנשלטת על ידי החוק של קולון, ומייצרת כוחות גרירה על החלקיקים הלא טעונים. זרימת הנוזלים והתפלגות המטען המתקבלת משנים את פעילויות התאים ואת הפונקציות כגון הידבקות, התכווצות, הגירה, אוריינטציה, בידול והתפשטות¹ כאשר התא מנסה להסתגל לשינוי בתנאים המיקרו-נגיפים.

כמו EFs הם נשלטים, לא פולשני, לא פרמקולוגי והוכח שיש השפעה יעילה על התנהגות תאים חיוניים, ES הוא כלי רב ערך עבור הנדסת רקמות ורפואה רגנרטיבית. זה שימש בהצלחה כדי להנחות עצבי², שלד³, שריר הלב⁴, עצם⁵ ופיתוח העור^6. יתר על כן, כפי שהוא משפר iontophoresis⁷, הוא משמש כטיפול חלופי או משלים אלה פרמקולוגיים קונבנציונאליים. היעילות שלה בניהול כאב עדיין בדיון כמו ניסויים קליניים באיכות גבוהה יותר מחכים^8,^9,¹⁰. עם זאת, לא דווחו תופעות לוואי ויש לו פוטנציאל לשפר את רווחת המטופל^11,^12,^13,^14,¹⁵.

בעוד שרק ניסויים קליניים יכולים לתת פסק דין סופי ליעילות ההליך, במבחנה ובמודלים סיליקו נדרשים ליידע את העיצוב של טיפול ES צפוי כפי שהם מציעים שליטה חזקה יותר על מגוון רחב יותר של תנאים ניסיוניים. השימושים הקליניים שנחקרו של ES הם התחדשות העצם^16,¹⁷, התאוששות של שרירים denervated^18,¹⁹, התחדשות אקסונלית לאחר ניתוח^20,²¹, הקלה בכאב²²,^{ריפוי פצעים 23,}²⁴^,²⁵ ומשלוח סמים יונטפורטי²⁶. כדי שמכשירי ES יוצגו באופן נרחב בכל יישומי היעד האפשריים, ניסויים קליניים טרם ביססו ראיות חזקות יותר לטיפול יעיל. אפילו בתחומים שבהם הן במחקרים בבעלי חיים והן במחקרים בבני אדם מדווחים בעקביות על תוצאות חיוביות, המספר הרב של שיטות שדווחו יחד עם מעט מדי הדרכה כיצד לבחור בינם לבין מחיר רכישה גבוה מרתיע רופאים מלהשקיע במכשירי ES²⁷. כדי להתגבר על כך, כבר לא ניתן להתייחס לרקמת היעד כאל קופסה שחורה (גבול הניסויים ב-in vivo), אך יש לראות בה סינרגיה מורכבת של מערכות משנה מרובות(איור 1).

ניסויי ES מרובים בוצעו במבחנה במהלך^{השנים 28,}^29,^30,³¹^,^32,³³^,³⁴. רוב אלה מאפיינים רק את ה- ES דרך ירידת המתח בין האלקטרודות חלקי המרחק ביניהן - קירוב גס של גודל השדה החשמלי. עם זאת, השדה החשמלי עצמו משפיע רק על חלקיקים טעונים, לא על תאים ישירות. כמו כן, כאשר חומרים מרובים משולבים בין ההתקן לתאים, קירוב גס לא יכול להחזיק.

אפיון טוב יותר של אות הקלט דורש תצוגה ברורה על האופן שבו הגירוי מועבר לתא. השיטות העיקריות להעברת ES הן צימוד ישיר, קיבובי וסרקטיבי^35,³⁶. התקנים עבור כל שיטה שונים עם סוג אלקטרודה (מוט, מנוור או מתפתל) ומיקום ביחס לרקמת היעד (במגע או מבודד)³⁵. מכשירים המשמשים vivo לטיפולים ארוכים יותר צריכים להיות לבישים, ולכן האלקטרודות ורוב הפעמים מקור האנרגיה מושתלים או מחוברים לעור כתחבושות פצע או טלאים אלקטרואקטיביים. שיפוע המתח שנוצר מזיז חלקיקים טעונים באזור הטיפול.

כפי שהוא משפיע על זרימת החלקיקים הטעונים המתקבלים בקרבת התאים, מבנה הפיגומים הוא בעל חשיבות עליונה בעיצוב פרוטוקולי ES. תצורות שונות של הובלת מטען מתעוררות אם חומר הפלטפורמה, טכניקת הסינתזה, המבנה או הכיוון ביחס לשינוי מעבר הצבע המתח. In vivo, הזמינות והתנועה של חלקיקים טעונים מושפעים לא רק על ידי תאים אלא גם על ידי רשת הקולגן ונוזל interstitial להרכיב את ECM תומך. פיגומים מהונדסים משמשים יותר ויותר כדי לשחזר טוב יותר מיקרו-סביבה של תאים טבעיים במבחנה¹^,³⁵. במקביל, ECM הוא פיגום טבעי מורכב.

פיגומים מלאכותיים מבוססים על מתכות, מוליכים פולימרים ופחמן, מהונדסים עם דגש על איזון תאימות ביולוגית עם ביצועים אלקטרוכימיים ויציבות לטווח ארוך³⁶. סוג פיגום רב-תכליתי אחד הוא מחצלת סיבית אלקטרו-ספון המציעה טופוגרפיה ננומטרית לשליטה. זה יכול להיות מהונדס כדי להידמות ECM, ובכך לספק רמזים מכניים דומים המסייעים התחדשות של מגוון רחב של^{רקמות 37}. כדי להשפיע באופן משמעותי על ES, המחצלות צריכות להיות מוליכות במידה מסוימת. עם זאת, פולימרים מוליכים קשה electrospin ומיזוג עם נשאי בידוד מגביל את המוליכות של הסיבים המתקבלים³⁸. פתרון אחד הוא פילמור מונומר מוליך על פני השטח של סיב דיאלקטרי, וכתוצאה מכך כוח מכני טוב ומאפיינים חשמליים של המוצר הסופי³⁸. דוגמה לכך היא ציפוי סיבי אלקטרו-ספון משי עם PEDOT-PSS³⁹מוליך למחצה . השילוב של רמזים מכניים ואלקטרומגנטיים מאיץ באופן משמעותי את צמיחת הנוריט^40,⁴¹^,⁴². Neurites לעקוב אחר יישור סיבים פיגומים, ולהאריך יותר לאחר חשיפה EF מקביל לסיבים מאשר אנכי אחד⁴³. באופן דומה, יישור של פיגומים סיביים ל- EF גם מקדם התבגרות מיוגנית³³.

ה- ECM מורכב בעיקר מחלבונים היוצרים סיביות⁴⁴, מתוך אותם סוג קולגן אני המרכיב העיקרי בכל רקמות בעלי החיים מלבד סחוס (עשיר בסוג קולגן II)⁴⁴. טרופוקולגן (TC), קונפורמציה סללית משולשת של גדילי פוליפפטיד, הוא המוטיב המבני של סיבי קולגן⁴⁵. מיקרוסקופיה אלקטרונית שידור ותמונות מיקרוסקופיה של כוח אטומי של סיבי קולגן מראות תבנית פסים D-תקופתית⁴⁶ מוסברת על ידי הודג 'ופטרוסקה מודל⁴⁷ כערכים רגילים של פערי TC וחפיפה⁴⁵. הגידים מורכבים מטריצת פיברילר קולגנית מיושרת המוגנת על ידי מטריצה פרוטוגליקנית הידרופילית מאוד לא קולגנית^48,⁴⁹. דקורין הוא פרוטאוגליקן קטן עשיר בלאוצין (SLRP) המסוגל לקשור את אזורי הפער של סיבי הקולגן ולהתחבר עם SLRPs אחרים באמצעות שרשראות הצד הגליקוסאמינוגליקניות (GAG) שלהם⁴⁹. מחקרים שנעשו על גידים מראים כי המאפיינים החשמליים שלהם משתנים באופן משמעותי כאשר hydrated⁵⁰^,⁵¹, מנגנון הובלת טעינה משתנה פרוטונית לאיוניק כמו רמת הידרציה עולה⁵¹. זה מצביע על כך שהולכה חשמלית לאורך סוג קולגן I fibril יכול להיות מופעל על ידי מעיל מים Decorin, עם פער ואזורי חפיפה בעלי מוליכות חשמלית שונה קבועים דיאלקטריים.

כמו בילוי זהה של ECM על ידי פיגומים מלאכותיים הוא בלתי סביר, הידע לייצר סינרגיה בין in vivo ו במבחנה מופעל על ידי תוצאות מתורגמות נראה במבוי סתום. בדוגמנות סיליקו לא רק מאפשרת מחדש תרגום בין השניים, אלא גם מוסיפה יתרונות חשובים באפיון התהליכים הלא ידועים המעורבים ב- ES. השוואת תצפיות in vivo עם במבחנה יכול להביא מידע על כוח הצימוד בין רקמת היעד לבין שאר האורגניזם, אבל לא לחשוף את מגבלות הידע הנוכחיות. הלא נודע יכול להיחשף על ידי התבוננות בהבדל בין מה שצפוי לקרות על סמך הידע הנוכחי לבין מה שקורה. בניסויי סיליקו המבוססים על מודלים מתמטיים מאפשרים לפצל את התהליך לתת-תהליך ידוע ולא ידוע. בדרך זו, תופעות שאינן בחשבון במודל לצאת לאור כאשר בתחזיות סיליקו משווים במבחנה וניסויים in vivo.

יצירת ובדיקה של השערות לגבי המנגנונים הבסיסיים של האופן שבו תאים ורקמות מושפעים משדות חשמליים מעוכבת על ידי המספר הרב של^{פרמטרים 52} שיש לבדוק בנפרד. כדי להגדיר תנאי ניסוי מייצגים, יש לפצל את תהליך ה- ES בתת-תהליך (איור 1) ויש לזהות אותות קלט דומיננטיים המשפיעים על התנהגות התא. מודלים המייצגים השפעות פיזיות בסיסיות של ES על תאים מתארים את התחום שמשתף את ה- EF עם התא - זה של חלקיקים^{טעונים 53}. ההתנהגות של חלקיקים חיצוניים לתא תלויה microenvironment וניתן לחקור בנפרד מהתא. אות הקלט הדומיננטי עבור התא הוא קבוצת המשנה של פלטי התקן ES הגורמת למידת השונות הגדולה ביותר בתגובת התא. ניתן להשתמש בתת-קבוצה הקטנה ביותר של הפרמטרים הניסיוניים המלאים שיכולים ליצור וריאציות בכל אותות קלט התא הדומיננטיים כדי להקטין את ממד מרחב הפרמטרים ואת מספר מקרי הבדיקה.

הקלט של מודל היעד הביולוגי של ES חייב להיות תת-קבוצה של אותות הפלט המיוצרים על-ידי התקן ה- ES השימושיים בתיאור ההשפעות הפיזיות של ES על תאים. ביו-רקטור פשוט עם צימוד ישיר יש את אותו מבנה כמו תאים אלקטרוליטיים אלקטרוכימיים. מודלים של אלה מראים את התפלגות הצפיפות הנוכחית העיקרית (חשבונאות להתנגדות לפתרונות), משנית (גם אחראית לתגובות פאראדיות) או שלישוני (המהווה גם דיפוזיה של יון). ככל שהמורכבות מתורגמת לעלות חישובית, המודל הפשוט ביותר מתאים ביותר לחקר חלל הפרמטרים. סימולציות של מרוכבים סיביים המונעים על ידי תכונות חומר⁵⁴ להתמקד תכונות חומר בתפזורת כתוצאה של מיקרו-ארכיטקטורה מורכבת, ולכן לא יכול לתאר השפעות מקומיות של חשיפה EF. קיים במודלים סיליקו, מונע על ידי ES, להתמקד במדגם הביולוגי, בין אם זה תא בודד שקוע במדיום הומוגני^55,⁵⁶^,⁵⁷, או רקמות מורכבות עם מרחב חוץ תאי הומוגני⁵⁸. טעינה וצפיפות נוכחית (איור 2) יכולות לשמש אותות ממשק בין דגמים של התקן ה-ES לבין המדגם הביולוגי, או בין רכיבים שונים של התקן ה-ES. הפרוטוקול מבוסס FEM המוצע משתמש במשוואות המתוארות באיור 2 ושימש כדי לחקור כיצד ניתן להשתמש בפרמטרים תלויי פיגומים כדי לווסת את שני אותות אלה, ללא תלות ב- EF שנוצר על-ידי הגדרת צימוד ישירה. התוצאות מדגישות כי יש צורך להסביר פיגומים או תכונות חשמליות ECM בעת חקירת איך ES משפיע על תאי היעד.

Protocol

1. בנה את הדגם ב- COMSOL

פתח את COMSOL ובחר מודל ריק.
פרמטרים: בבונה מודלים, לחץ באמצעות לחצן העכבר הימני על הגדרות כלליות, בחר פרמטריםוהוסף פרמטרים בהתאם לטבלה 1.
חומרים: הוסף חומרים עם מאפיינים לפי טבלה 2.
1. בבונה המודלים תחת הגדרות כלליות, לחץ באמצעות לחצן העכבר הימני על חומר ובחר חומר ריק.
2. הוספת מאפייני חומר: בהגדרות החומר החדש שנוסף, הרחב את מאפייני החומר > מאפיינים בסיסיים, בחר מותרות יחסית והקש על הסימן '+' כדי להוסיף מאפיין. חזור על השלב עבור מוליכות חשמלית.
3. בתוכן החומר, מלא את מאפייני החומר הנוכחיים בהתאם לטבלה 2.
הגדרת רכיב: בכרטיסיה בית ברצועת הכלים העליונה, לחץ מימין על הוסף רכיב ובחר תלת-ממד. צומת רכיב חדש יופיע בבונה המודלים.
גיאומטריה: בבונה הדגמים, לחץ באמצעות לחצן העכבר הימני על גיאומטריה, לחץ לחיצהשמאלית על הוסף , לחץ פעמיים על הדגם המלא ובחר את הרצף המתאים (SC/SNC/RC/RNC/RNCd).
לחלופין, בנה את הגיאומטריה מאפס לאחר השלבים הכפופים.
1. בבונה הדגמים, שמאל לחץ על גיאומטריה תחת צומת הרכיב הנוכחי. אותו צומת גיאומטריה יופנה בשלבים הכפופים הבאים. בחלון הגדרות, שנה את יחידת האורך ל- nm וודא ש"שנה ערכים בעת שינוי יחידות" נותר לא מסומן.
2. גיאומטריה של פיגומים
  1. בבונה הדגמים, לחץ באמצעות לחצן העכבר הימני על גיאומטריה ובחר חסום.
  2. בכרטיסיה הגדרות, מלא את התווית "היקף פיגומים".
  3. הרחב גודל וצורה ומלא ב- "Ws", "Ls", "Hs" עבור רוחב, עומק וגובה.
  4. הרחב מיקום ושנה את הבסיס למרכז.
  5. הרחב בחירות של ישויות מתקבלות, בחר חדש והוסף "בחירת פיגומים".
3. מידות החומר הסובבות: בבונה הדגמים, תחת גיאומטריה, לחץ באמצעות לחצן העכבר הימני על מידות פיגומים ובחר שכפלוערוך את הכרטיסיה הגדרות.
  1. שנה את התווית ל"מידות מדיה".
  2. לכל תיבה במקטע גודל ו- Shpe,הוסף "med_ratio *" לפני הפרמטר הקיים.
  3. בבחירות של ישויות מתקבלות, הוסף בחירה חדשה כ"בחירת מדיה ".
4. גיאומטריה של סיב (SC לדלג ל 1.6.6)
  1. ליבה (דילוג RC ל- 1.6.4.2)
    1. בבונה הדגמים, לחץ באמצעות לחצן העכבר הימני על גיאומטריה, בחר גלילוערוך את הכרטיסיה הגדרות באופן הבא.
    2. שנה את התווית ל"ליבה".
    3. הרחב גודל וצורה ומלא את "Rc" ו- "Lf" עבור רדיוס וגובה.
    4. הרחב את המיקום ומלא את "-עודף*Ws/2" ו-"-Lf/2" עבור x ו-Y.
    5. הרחב את הציר ושנה סוג ציר לציר y.
    6. הרחב את הבחירות של ישויות מתקבלות והוסף "בחירת ליבה".
  2. מעיל (SNC לדלג ל 1.6.5)
    1. לוח (RC או RNC לדלג ל 1.6.4.2.2; RNCd לדלג ל 1.6.4.2.3)
      1. בבונה הדגמים תחת גיאומטריה, לחץ באמצעות לחצן העכבר הימני על מידות פיגומים ובחר שכפל. ודא שהכפילות (פיגומים 1) מגיעה מיד אחרי Core ברצף הגיאומטריה.
      2. בכרטיסיה הגדרות, שנה את התווית ל"מעיל".
      3. בכרטיסיה הגדרות, הרחב את הבחירות של ישויות מתקבלות וצור "בחירת סיבים".
      4. דלג ל-1.6.5.
    2. הומוגני
      1. בבונה הדגמים לחץ באמצעות לחצן העכבר הימני על גיאומטריה, בחר גליל וערוך את הכרטיסיה הגדרות באופן הבא.
      2. שנה את התווית ל"מעיל".
      3. הרחב גודל וצורה ומלא את "Rf" ו- "Lf" עבור רדיוס וגובה.
      4. הרחב את המיקום ומלא את "-עודף*Ws/2" ו-"-Lf/2" עבור x ו-Y.
      5. הרחב את ציר ושנה סוג ציר לציר y (דילוג RC ל- 1.6.4.2.2.7).
      6. הרחב שכבות, מלא את "Rf-Rc" עבור עובי ולהשאיר רק "שכבות בצד" מסומן.
      7. הרחב את הבחירות של ישויות מתקבלות והוסף "בחירת מעיל" או, עבור RC, "בחירת סיבים" (RC לדלג על 1.6.5).
      8. בבונה המודלים, לחץ באמצעות לחצן העכבר הימני על גיאומטריה ובחר מחק ישויות.
      9. בכרטיסיה הגדרות, שנה את רמת הכניסה הגיאומטרית לתחום ובחר בחירת מעיל לבחירה.
      10. הסר את כל התחומים אך את תחום 3 מתיבת הבחירה (הליבה של הגליל בשכבות).
      11. הרחב את בחירות הישויות המתקבלות ובחר בחירת מעיל.
      12. דלג ל-1.6.5.
    3. מערך תקופתי של שני סוגים
      1. בבונה הדגמים, לחץ באמצעות לחצן העכבר הימני על גיאומטריה ובחר גליל. לחץ באמצעות לחצן העכבר הימני על הרכיב החדש שנוצר ובחר שכפל. ערוך את הכרטיסיה הגדרות באופן הבא.
        
        הגדר תווית "מעיל 1" / "מעיל 2".
        
        הגדר רדיוס ל- RF.
        
        הגדר גובה ל- "D*prop"/"D*(1-prop)".
        
        הרחב מיקום ומלא את "-עודף*Ws/2" עבור שניהם ב- x ו- "-Lf/2"/"-Lf/2+D*prop" ב- y.
        
        הרחב את הציר ושנה את סוג הציר לציר y.
        
        הרחב מקטע שכבות ומלא את "Rf-Rc"; ודא שרק התיבה "שכבות בצד" מסומנת.
        
        הרחב את הבחירות של ישויות שהתקבלו וצור את "בחירת מעיל 1"/ "בחירת מעיל 2".
      2. בבונה המודלים, לחץ באמצעות לחצן העכבר הימני על גיאומטריה ובחר מחק ישויות.
        
        בכרטיסיה הגדרות, שנה את רמת הכניסה הגיאומטרית לתחום ובחר גליל 2 (cyl2) וצילינדר 3 (cyl3) מחלון הגרפיקה.
        
        הסר את כל התחומים אך את תחום 3 מתיבת הבחירה (הליבה של גלילי השכבות).
        
        הרחב את הבחירות של ישויות מתקבלות וצור בחירת מעיל.
      3. בבונה הדגמים, לחץ באמצעות לחצן העכבר הימני על גיאומטריה, הרחב את 'המרות' ובחר מערך. ערוך את הכרטיסיה הגדרות באופן הבא.
        
        בחרו 'בחירת מעיל' עבור אובייקטי קלט.
        
        הגדר סוג מערך כסוג ליניארי.
        
        הגדר גודל כ"אם/די".
        
        הגדר את ההעתקה על ציר y ל- "D".
5. גיאומטריה של מערך סיבים מונחה
  1. מערך ליבה (RC לדלג ל 1.6.5.2)
    1. בבונה הדגמים, לחץ באמצעות לחצן העכבר הימני על גיאומטריה, הרחב המרות ובחר סובב.
      1. בכרטיסיה הגדרות, הפעל את אובייקטי הקלט החלף ובחר בחירת ליבה מהרשימה הנפתחת. ודא שהתיבה שמור אובייקטי קלט אינה מסומנת.
      2. הרחב את זווית הסיבוב ומלא את "תטא" לסיבוב.
      3. הרחב את הבחירות של ישויות מתקבלות וליצור "בחירת סיבים".
    2. בבונה הדגמים לחץ באמצעות לחצן העכבר הימני על גיאומטריה, הרחב המרות ובחר מערך.
      1. שנה את התווית ל"מערך ליבה".
      2. בחר בחירת ליבה ברשימה הנפתחת עבור אובייקטי קלט.
      3. הרחב גודל, שנה סוג מערך ל- ליניארי ומלא את "n_1*(תטא<=45) +n_2*(תטא>45)" עבור גודל.
      4. הרחב את ההעתקה ומלא את "2*tes*Rc*cos(תטא)", "2*tes*Rc*sin(tta)" עבור x ו- y.
      5. הרחב את הבחירות של ישויות מתקבלות ובחר "בחירת סיבים".
  2. מערך מעילים (SNC לדלג ל 1.6.5.3)
    1. בבונה הדגמים, לחץ באמצעות לחצן העכבר הימני על גיאומטריה, הרחב המרות ובחר סובב.
      1. בכרטיסיה הגדרות הפעל את אובייקטי הקלט החלף ובחר בחירת מעיל מהרשימה הנפתחת. ודא ש"שמור את התיבה אובייקטי קלט" אינה מסומנת.
      2. הרחב את זווית הסיבוב ומלא את "תטא" לסיבוב.
      3. הרחב את הבחירות של ישויות מתקבלות ובחר "בחירת סיבים".
    2. בבונה הדגמים, לחץ באמצעות לחצן העכבר הימני על גיאומטריה, הרחב המרות ובחר מערך.
      1. שנה תווית ל"מערך מעילים".
      2. בחרו 'בחירת מעיל' ברשימה הנפתחת של אובייקטי קלט.
      3. הרחב גודל, שנה סוג מערך ל- ליניארי ומלא את "n_1*(תטא<=45) +n_2*(תטא>45)" עבור גודל.
      4. הרחב את ההעתקה ומלא את "2*tes*Rc*cos(תטא)", "2*tes*Rc*sin(tta)" עבור x ו- y.
      5. הרחב את הבחירות של ישויות מתקבלות ובחר "בחירת סיבים".
  3. גזור פיגומים
    1. איחוד סיבים: בבונה הדגמים לחץ באמצעות לחצן העכבר הימני על גיאומטריה, הרחב בולנים ומחיצות ובחר איחוד.
      1. שנה תווית ל"סיבים".
      2. הפעל את בורר אובייקטי קלט ובחר בחירת סיבים מהרשימה הנפתחת.
      3. ודא שהתיבה "שמור אובייקטי קלט" אינה מסומנת.
      4. ודאו ש"שמור על גבולות פנימיים" נבדק.
      5. הרחב את הבחירות של ישויות מתקבלות ובחר בחירת פיגומים מהרשימה הנפתחת.
    2. ביצוע גזור: בבונה הדגמים לחץ באמצעות לחצן העכבר הימני על גיאומטריה, הרחב את ה- Booleans ומחיצות ובחר צומת.
      1. שנה תווית ל"פיגום".
      2. הפעל את הבורר 'אובייקטי קלט' ובחר 'בחירת פיגומים' מהרשימה הנפתחת.
      3. ודא שהתיבה "שמור אובייקטי קלט" אינה מסומנת.
      4. ודאו ש"שמור על גבולות פנימיים" נבדק.
6. גיאומטריה אנסמבל
  1. הגדר את גיאומטריית החומר שמסביב.
    1. בבונה הדגמים, לחץ באמצעות לחצן העכבר הימני על גיאומטריה, הרחב בולנים ומחיצות ובחר הפרש. המשך לכרטיסיה הגדרות.
    2. ברשימה הנפתחת אובייקטים להוספת אובייקטים, בחר בחירת מדיה.
    3. ברשימה הנפתחת אובייקטים להפחתה, בחר בחירת פיגומים.
    4. ודא שתיבות "שמור אובייקטי קלט" ו"שמור על גבולות פנימיים" מסומנות שתיהן.
  2. התיבה מחק מידות מדיה.
    1. בבונה המודלים, לחץ באמצעות לחצן העכבר הימני על גיאומטריה ובחר מחק ישויות. המשך לכרטיסיה הגדרות.
    2. בחר תחום מהרשימה הנפתחת רמת כניסה גיאומטרית.
    3. בחר בחירת מדיה מהרשימה הנפתחת בחירה.
    4. הסר את "dif1" מתיבת הבחירה.
7. בניית גיאומטריה
  1. תחת הצומת גיאומטריה, ודא שהרכיב האחרון לפני הצומת בחירות מצטברות הוא איחוד טפסים ולא הרכבה של טופס. במידת הצורך, לחץ באמצעות לחצן העכבר הימני על הרכבת טפסים ושנה את הפעולה ל"יצירת איחוד" בכרטיסיה הגדרות.
  2. בבונה הדגמים, לחץ על גיאומטריה ובחר בנה הכל.
חומרים
1. בבונה המודלים תחת צומת הרכיב הנוכחי, לחץ באמצעות לחצן העכבר הימני על חומרים ובחר קישור לחומר.
2. חזור על סעיף חמש פעמים עבור כמה פעמים חומרים נחשבים על פי רמת המורכבות.
3. שייך חומרים לכל רכיב בסדר הבא: חומר שמסביב, מעילים, ליבות.
4. בכרטיסיה הגדרות, בחר מדיה/פיגומים (עבור SC, SNC, RC)/בחירת מעיל/ליבה מהרשימה הנפתחת בחירה.
5. הרחב את הגדרות הקישור ובחר חומר מתאים מהרשימה הנפתחת.
רשת מיזוג
1. בבונה המודלים, שמאל לחץ על צומת רשת משנה תחת הרכיב הנוכחי.
2. בכרטיסיה הגדרות, בחר רגיל מהרשימה הנפתחת גודל רכיב ושמאל לחץ על בנה הכל.
פיזיקה: בבונה הדגמים, לחץ לחיצה שמאלית על הרכיב הנוכחי, בחר הוסף פיזיקה, הרחב את מודול AC/DC בכרטיסיה הוספת פיזיקה, בחר במודול זרמים חשמליים (ec) ולחץ על הוסף לרכיב.
1. תנאי גבול: בכרטיסיה גרפיקה, בחר את תצוגת xy.
  1. קרקע: בבונה הדגמים, לחץ באמצעות לחצן העכבר הימני על צומת הזרמים החשמליים ובחר קרקע.
  2. ודאו כי מתג הבחירה של בחירת הגבול פעיל והשמאל לחץ על פני החומר המקיף הגבוה ביותר במקביל למישור xz כדי להוסיף גבול 5 בתיבת בחירת הגבולות.
  3. מסוף: בבונה הדגמים, לחץ באמצעות לחצן העכבר הימני על הצומת זרמים חשמליים ובחר מסוף.
  4. ודאו כי מתג הבחירה עבור בחירת הגבול הוא פעיל ולחץ שמאלה על פני החומר הסובבים הנמוכים ביותר במקביל למישור xz כדי להוסיף גבול 2 בתיבה בחירת גבול.
  5. הרחב את המקטע מסוף ובחר מתח ברשימה הנפתחת סוג מסוף; מלא V0 למתח.
2. הוסף מורכבות במידת הצורך: שמור את הרכיב הנוכחי וחזור לשלב 1.4 כדי לעקוב אחר נתיב מורכבות אחר (SC/SNC/RC/RNC/RNCd).

2. ביצוע סימולציה

עידון רשת אדפטיבית
1. בבונה מודלים, לחץ שמאלה על צומת הבסיס של המודל ובחר הוסף מחקר כדי לפתוח את הכרטיסיה הוספת מחקר, בחר מחקר נייח ולחץ באמצעות לחצן העכבר הימני על לחצן הוסף מחקר.
2. צור שלב מחקר עבור כל רכיב שנוצר: תחת צומת מחקר לחץ באמצעות לחצן העכבר הימני על שלב 1: מחקר נייח ובחר שכפל.
3. עבור כל שלב מחקר שנה את הכרטיסיה הגדרות עם פרטי הרכיב המתאים.
  1. הרחב את בחירת הפיזיקה והמשתנים; בעמודה פתור עבור השאר רק את הרכיב הנוכחי מסומן.
  2. הרחב הרחב הרחבות לימוד וסמן את התיבה עידון רשת אדפטיבית.
  3. בחר את הגיאומטריה של הרכיב הנוכחי מהרשימה הנפתחת לצד הסתגלות בגיאומטריה.
4. בבונה מודלים לחץ באמצעות לחצן העכבר הימני על מחקר 1 ובחר באפשרות חשב. פעולה זו תיצור רשתות שינוי מותאמות עבור כל הגיאומטריות של הרכיבים עם זווית הכיוון הנוכחית שלהם.
הגדר זווית כיוון ובצע מחקר נייח.
1. בבונה מודלים, תחת הגדרות כלליות, לחץ על פרמטרים ושינוי פרמטרים לזווית כיוון הסיבים הרצויה לסימולציה.
2. עבור כל רכיב, בבונה הדגמים הרחב את צומת הרכיב, לחץ באמצעות לחצן העכבר הימני על גיאומטריה ובחר בנה הכל.
3. בבונה מודלים, לחץ באמצעות לחצן העכבר הימני על מחקר עידון רשת ההשתנות האדפטיבי ובחר מחשוב.
4. בבונה מודלים שמאלה לחץ על צומת הבסיס של המודל ובחר הוסף מחקר כדי לפתוח את הכרטיסיה הוספת מחקר, בחר מחקר נייח ולחץ באמצעות לחצן העכבר הימני על לחצן הוסף מחקר.
5. בבונה מודלים, תחת המחקר החדש שנוסף, לחץ שמאל על שלב 1, הרחב את בחירת רשת הרשת, עבור כל רכיב, בחר את רשתות הרשת הנוצרות במחקר עידון רשת ההשתנות האדפטיבי.
6. לחץ באמצעות לחצן העכבר הימני על לחצן חשב.
הגדר זווית כיוון, אות קלט ובצע מחקר תלוי זמן.
1. בבונה מודלים, תחת הגדרות כלליות, לחץ על פרמטרים ושינוי פרמטרים לזווית כיוון הסיבים הרצויה לסימולציה.
2. בבונה המודלים, שמאל לחץ על צומת הבסיס של המודל ובחר הוסף מחקר כדי לפתוח את הכרטיסיה הוספת מחקר. בחר מחקר תלוי זמן, לחץ על לחצן הוסף מחקר וערוך את הכרטיסיה הגדרות באופן הבא.
  1. הגדר פעמים "טווח(0, (2 *פאי/ אומגה)/39,2 *פאי/אומגה)".
  2. הרחב את בחירת הפיזיקה והמשתנים; השאר רק את רכיב הסימולציה "פתור עבור" מסומנת.
  3. הרחב את בחירת רשת המיזוג ובחר רשת רשת עבור רכיב הסימולציה. שנה את רשתות השינוי של הרכיבים האחרים ל- No mesh.
  4. הרחב הרחבות לימוד וסמן את התיבה עידון רשת אדפטיבית; בחר את הגיאומטריה של רכיב הסימולציה מהרשימה הנפתחת.
3. הגדר תנאי גבול תלוי זמן.
  1. תחת צומת הרכיב הנוכחי, לחץ באמצעות לחצן העכבר הימני על הגדרות ותחת פונקציות בחר צורת גל.
  2. בכרטיסיה הגדרות שנה שם פונקציה ל"קלט".
  3. להרחיב פרמטרים, להגדיר סוג סינוס, תדר זוויתי "אומגה", משרעת ל V0.
  4. עבור רכיב הסימולציה, תחת צומת הזרמים החשמליים שלו, בחר מסוף ושנה מתח ל"קלט(t[1/s])".
4. לחץ באמצעות לחצן העכבר הימני על לחצן חשב.

3. ניתוח

צפיפות טעינה
1. בצומת בונה הדגמים לחץ באמצעות לחצן העכבר הימני על צומת תוצאות, בחר קבוצת התוויית התוויה תלת-ממדית וערוך הגדרות.
  1. שנה את התווית ל"צפיפות טעינה".
  2. הרחב נתונים ובחר את ערכת הנתונים של המחקר הפרמטרי ברשימה הנפתחת ערכת נתונים.
  3. הרחב את מקרא הצבע וסמן את "הצג מקרא" ו"הצג ערכים מרביים ומינימליים".
2. לחץ באמצעות לחצן העכבר הימני על צפיפות טעינה תחת הצומת תוצאות בבונה הדגמים ובחר אמצעי אחסון; המשך לערוך את הכרטיסיה הגדרות.
  1. הרחב נתונים ובחר "מהורה" מהרשימה הנפתחת ערכת נתונים.
  2. הרחב את הביטוי ומלא את "ec.rhoq" בתיבה ביטוי.
  3. הרחב טווח וסמן את התיבה טווח צבעים ידני.
    1. הגדר מינימום ל- "-0.03" ומקסימום ל- "0.03".
  4. הרחב צביעה וסגנון, הגדר צביעה לטבלה צבע, טבלת צבע לגל, סמן את התיבה מקרא צבע, סמן סימטרize טווח צבעים.
  5. לחץ באמצעות לחצן העכבר הימני על עוצמת הקול בבונה הדגמים ובחר מסנן.
    1. בכרטיסיה הגדרות מלא את "abs(ec.rhoq)>0.012" בביטוי הלוגי להכללה.
3. לחץ שמאלי על לחצן התוויה כדי להציג באופן חזותי תוצאות בחלון הגרפיקה.
צפיפות זרם
1. בבונה הדגמים לחץ באמצעות לחצן העכבר הימני על הצומת תוצאות, בחר קבוצת התוויית תלת-ממד וערוך את הכרטיסיה הגדרות.
  1. שנה את התווית ל"צפיפות נוכחית".
  2. הרחב נתונים ובחר את ערכת הנתונים של המחקר הפרמטרי ברשימה הנפתחת ערכת נתונים.
  3. הרחב מקרא צבע, בדוק "הצג מקרא" ו"הצג ערכים מרביים ומינימליים".
2. לחץ באמצעות לחצן העכבר הימני על צפיפות נוכחית תחת הצומת תוצאות בבונה הדגמים ובחר אמצעי אחסון חץ; המשך לערוך את הכרטיסיה הגדרות.
  1. הרחב נתונים ובחר "מהורה" מהרשימה הנפתחת ערכת נתונים.
  2. הרחב את הביטוי ומלא את "ec. ג'יי.אקס, "אק" . ג'יי,", "אק. Jz" בתיבות ביטוי עבור רכיבי x, y ו- z בהתאמה.
  3. הרחב מיקום חץ ומלא 20 עבור כל הקואורדינטות מספר הנקודות.
  4. הרחב צביעה וסגנון, הגדר את אורך החץ לנרמל, בסיס חץ למרכז, בדוק את גורם קנה המידה והגדר אותו ל- 85.
  5. לחץ באמצעות לחצן העכבר הימני על עוצמת החץ בבונה הדגמים ובחר ביטוי צבע.
    1. בכרטיסיה הגדרות מלא את "ec.normJ" בתיבה ביטוי.
    2. הרחב צביעה וסגנון, הגדר טבלה צבעונית לתנועה, בדוק מקרא צבע וטבלת צבעים הפוכה.
3. לחץ על לחצן התווה כדי לדמיין תוצאות בחלון הגרפיקה.

תוצאות

המודל המוצע מתאר תכונות של מחצלת מרוכבת עם סיבים מקבילים, שקוע בחומר מוליך ונחשף שיפוע פוטנציאלי חשמלי שנוצר חיצונית. סימולציות מראות כי חשבונאות עבור הרכיבים השונים של פיגום חשובה בקנה מידה מיקרו ולחקור כיצד שינוי בזווית היישור (אות קלט) של הסיבים ל- EF יכול ליצור שונות בצפיפות הנוכחית והמטעינה (אותות פלט) בקרבת הסיבים.

חמישה שלבי מורכבות גיאומטרית שונים מוצגים, שלכל אחד מהם השפעה על תוצאת הסימולציה: לוח מוליך חלק (SC), לוח חלק עם סיבים מוטבעים לא מוליכים (SNC), מרוכבים מוליכים גסים (RC), מרוכבים מחוספסים עם סיבים מוטבעים לא מוליכים (RNC), מרוכבים מחוספסים עם סיבים מוטבעים לא מוליכים ושני סוגים של ציפוי תקופתי (RNCd) (איור 3). סעיף 1.5 של הפרוטוקול מציג את השלבים לייבוא הגיאומטריות בפרוייקט וסעיף 1.6 מראה כיצד לבנות אותם צעד אחר צעד. שני המודלים הראשונים אינם מסבירים את המורפולוגיה של פני השטח. SC ו- RC אינם מסבירים את המאפיינים הדיאלקטריים של ליבת הסיבים. ה- RNC הוא המודל המוצע לפיגומים מלאכותיים ננו-סיביים, ואילו RNCd הוא המודל המוצע עבור מקטע ECM.

מזעור העלות החישובית נעשה על ידי הפחתת הגיאומטריה של התקן ES לנפח יחידת דגם המייצג את המיקרו-סביבה. בעוד שרוחב ופיגומים של התקן ES ואורך הפיגומים יכולים בקלות להיות בסדר גודל של כמה סנטימטרים, קוטר הסיבים המכילים הוא בדרך כלל נמוך יותר ממיקרון. כאן, אנו משתמשים בחתך פיגומים הדומה לקוטר הסיבים כדי להפחית את העלות החישובית הנגרמת על ידי יחס הגובה-רוחב ולהדגיש את השפעת טבעו הסיבי של הפיגומים על המיקרו-סביבה החשמלית. שאר התקן ה-ES מוחלף בתנאי גבול פוטנציאליים חשמליים שנבחרו כך שהערכה גסה לגודל השדה החשמלי היא 100 V/m, פרמטר גירוי שדווח לעתים קרובות. יתר על כן, נפח יחידה עם חמישה סיבים מקבילים - כמו זה המשמש בסימולציות, המוצג באיור 3 - נחשב לנציג מחצלת סיבית מכוונת שלמה. ניתן להבחין בין שלושה סוגים של סיבים במערך 1D: מרכז פנימי (עם מישור הסימטריה האורך של הפיגומים מפצל אותם לשניים), ארעי פנימי (עם משטח לרוחב מוקף סיבים אחרים אך עם צדדים א-סימטריים), וחיצוני (בקצה הפיגומים). חמישה הוא מספר הסיבים המינימלי הנדרש על מנת לכלול את כל שלושת הסוגים המוגדרים.

גודל רכיב רשת הדגם דורש תשומת לב מיוחדת מכיוון שהוא עשוי להשפיע על תוצאות הסימולציה ובכך לא לחשוף אפקטים חשובים (איור 4). זהו כלל כללי של שיטת האלמנט הסופי ומשמעות של משפטי הדגימה של ניקוויסט-שאנון. כמה שהאותות הסימולציה החיוניים מהירים יותר בחלל, כך אלמנטי הרשת צריכים להיות קטנים יותר כדי לייצר ייצוג נאמן של התופעה. מצד שני, כך האלמנט קטן יותר, כך גדל המספר הכולל של אבני בניין מודל ואת העלות החישובית. עידון הרשת האדפטיבית שנקבע בסעיף 2.1 הוא שיטה טובה ומקלה לאיזון המטרות המנוגדות על ידי הקטנת גודל האלמנט רק היכן וכל עוד פעולה זו מייצרת שינוי משמעותי.

מודל פשטני מדי עלול להיכשל בהצגת אפקטים חשובים(איור 5,6). סימולציות מראות כי חשבונאות של מורפולוגיה על פני השטח ומאפיינים חשמליים של רכיבי פיגומים אינה מיותרת בחיזוי מיקרו-סביבה חשמלית. בעוד מורפולוגיה פני השטח יש השפעה ישירה על EF נייח (להשוות SC ו SNC עם RC, RNC ו RNCd), השוואה בין תחזיות RC ו- RNC מראה כי ליבות סיבים לא מוליכים להגביר את האפקט הזה. מנקודת המבט של מידול מיקרו-סביבה חשמלית תאית על פיגומים ננופיים, דגמי SC, SNC ו- RC הם אפוא תת-אופטימליים. עם זאת, זה תרגול טוב להוסיף מורכבות בהדרגה כמו השוואות בין השלבים השונים לעזור לציין אילו תכונות להוליד אפקטים ספציפיים.

מורכבות המודל משפיעה על שינוי צפיפות הזרם והמטען עם יישור סיבים ל- EF. הפרוטוקול המוצע עוזר להדגיש את האפקט ( איור5,6). בעוד שמודל SC אינו מראה שום שונות במדדים המוצעים כאשר היישור שלו לשיפוע הפוטנציאלי החשמלי משתנה, סימולציות מודל RNC מנבאות ניגוד חזק בין יחידת המחצלת עם סיבים המיושרים ל- EF לבין זו עם הסיבים בניצב (איור 7). כאשר הליבות הלא מוליכות מגיעות בדרך של הזרימה הנוכחית, הן יוצרות סכרים תקופתיים המובילים לאזורים מתחלפים של צפיפות טעינה גבוהה ונמוכה.

ניתן לדמות משטרי ES דינמיים עם מחקרים תלויי זמן. סרטונים בקבצים משלימים מראים תחזיות שנעשו עבור מתח כניסה סינוואידלי במודל פיגומים מלאכותי מלא (RNC), עם סיבים מקבילים או בניצב לשיפוע הפוטנציאלי החשמלי. זרמים קטנים לאורך הסיבים בניצב ל- EF מופיעים כאשר המטען משתחרר מהפיגומים כאשר גודל ה- EF פוחת. זה מראה כי גירוי יכול להתרחש לא רק כאשר EF החיצוני קיים, אלא גם מיד לאחר שהוא מנותק - ראה קבצים משלימים עבור קטעי וידאו.

figure-results-4513
איור 1: דיאגרמת בלוק היררכית של מידול - יתרונות ומגבלות של דוגמנות עם in vivo ובדגמי סיליקו. בלוק סימוני צבע באותה רמה הירארכית. בלוקים בדרגה נמוכה יותר כלולים באלה בדרגה גבוהה יותר. סימוני צבע קו בלוק אפשרות לכלול את הבלוק לתוך סוג מסוים של מודל - צימוד עם בלוקי מערכת אחרים אין צהוב בשבץ שלהם, כפי שהם אינם רכיבים עבור מודלים במבחנה. כדורים מתנהגים כמו שסתומים ומסמלים את השליטה של הבלוק. כאשר שסתום הוא על, אות יכול לעבור דרך כל נתיבי החצים במערכות המשנה הכפופים כי יש את הצבע של השסתום בשבץ שלהם. פרשנות הדיאגרמה: תהליך ES מורכב ממכשיר הגירוי והיעד הביולוגי, כל אחד עם מספר תת-תהליכים דטרמיניסטיים או סטוכאסטיים המחוברים שלא ניתן להפרידם ב- vivo או במבחנה, ולכן אין להם שסתום אדום או צהוב. תהליכים סטוכאסטיים מתערבים גם בממשק שבין מכשיר הסימולציה לדגימה הביולוגית כאשר שניהם מגורים. מודל הפריה מפענח את מערכת העניין (כלומר, מקטע העור) משאר האורגניזם. לכן, ניתן לראות רק תהליכים מהותיים של מערכת העניין שבראשם תהליכים סטוכאסטיים בעלי אופי שונה. עם זאת, לא ניתן לעורר ולהזדהות בנפרד את התהליכים המהותיים השונים המעורבים. המודלים בסיליקו הם פרמטריים עבור רכיבים ידועים - התנהגותם צפויה להיות בצורה מסוימת - ולא פרמטרית עבור הלא נודע - מכיוון שאין סיבה מכנית לתת אמון באקסטרפולציה מסוימת. כל רכיבי סיליקו ניתן לדמות בנפרד או בשילובים שונים, המאפשר תיאור של השערה שונה. אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של איור זה.

figure-results-6130
איור 2: (A) חוק קולון (B) שדה פוטנציאלי חשמלי ומטען בדיקה נייד (C) זרם חשמלי (D) צפיפות טעינה (E) משוואת הצפיפות הנוכחית (F) של חוק שימור חיובים (G). (A) חלקיקים נייחים טעונים חשמלית q ו- Q אינטראקציה אלקטרוסטטית באמצעות כוחו של קולון figure-results-6527 . (ב1) כל חלקיק טעון Q מייצר שדה סקלרי הנקרא פוטנציאל חשמלי בכל המיקומים figure-results-6714 בחלל: figure-results-6816 . העבודה המקסימלית הנדרשת כדי להזיז Q חלקיק טעון אחר ממקומו figure-results-6973 היא המוצר בין המטען q לבין הפוטנציאל החשמלי שנוצר על ידי Q במיקום figure-results-7135 . השדה הפוטנציאלי החשמלי שנוצר על ידי חלקיקים מרובים הוא סכום השדות הנוצרים על ידי כל חלקיק בודד. (B2) שדה נייח עם חלקיקי גנרטור קבוע q ו- Q, פועל עם figure-results-7398 חלקיק בדיקה עם מטען חיובי q_p. בתגובה, q_p נע כדי למזער את הפוטנציאל החשמלי של מיקומו. כדי לתאר את התנועה של q_p, אפשר לגזור figure-results-7650 את השדה החשמלי figure-results-7762 מהשדה הפוטנציאלי החשמלי: figure-results-7884 . (C) חלקיקי בדיקה מרובים טעונים חיובית ניידים המשתחררים באופן אחיד בשדה חשמלי נייח עוקבים אחר תנועה מאורגנת. כדי לעקוב אחר תצורת המטען מבלי לעקוב אחר כל חלקיק, ניתן לציין בכל רגע: (D) כיצד החלל תפוס על ידי חלקיקים, הקצאת צפיפות מטען figure-results-8249 לכל נפח אינסופי, על פי חוק גאוס, ו- (E) כיצד חלקיקים עוברים דרך משטחי הגבול בין כרכים אינסופיים שכנים, הקצאת צפיפות נוכחית figure-results-8486 לכל גבול על פי חוק אוהם. (ו) המטען והצפיפות הנוכחית מתפתחים בהתאם למשוואת ההמשכיות, שכן תזוזת חלקיקים לא אחידה מובילה להצטברות או לאובדן חלקיקים בנפח מסוים. (ז) בתוך מערכת מבודדת, חוק שימור חיובים גובר ואין זרימה או זרימה של חלקיקים טעונים. התווים בהם נעשה שימוש:- מטען q,Q, q_p ושם החלקיק הטעון; figure-results-8941 - נורמה אוקלידית של וקטור המיקום; k - הקבוע של קולון; figure-results-9093 - אופרטור הדרגתי, ε_- מותרות מוחלטת של בינוני; σ - מוליכות של בינוני. אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של איור זה.

figure-results-9486
איור 3: חמש רמות שונות של מורכבות עבור מחצלת סיבית. SC- חלק עם סיבים מוטבעים מוליכים, המודל הפשוט ביותר, לא בחשבון מורפולוגיה פני השטח או תכונות שונות של הרכיבים המרכיבים; SNC- חלק עם סיבים מוטבעים שאינם מוליכים; RC- מחוספס עם סיבים מוטבעים מוליכים, חשבונאות מורפולוגיה פני השטח אבל לא עבור תכונות רכיבים שונים; RNC- מחוספס עם סיבים מוטבעים שאינם מוליכים, מודל מוצע מלא של פיגומים מלאכותיים ננופיברו; RNCd- מחוספס עם סיבים מוטבעים לא מוליכים מצופים בשני חומרים שונים, מודל מוצע מלא עבור גיליון של סיבי קולגן. יחידת אורך בשימוש: ננומטרים. אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של איור זה.

figure-results-10440
איור 4: תוצאות לדוגמה של עידון הרשת האדפטיבית וצפיפות המטען שנוצרה לאחר הסימולציה. (משמאל) נוצרה רשת מחדש באופן אוטומטי עם אלמנטים גסים נוספים; (מימין) רשת ראשונית מעודנת באופן אדפטיבי במהלך מחקר נייח; אלמנטים קטנים יותר נדרשים לתוצאה מדויקת באזורים שבהם לאותות מדומים יש שינויים מרחביים פתאומיים. אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של איור זה.

figure-results-11086
איור 5: זווית יישור סיבים למעבר צבע פוטנציאלי חשמלי משפיעה על חוזק ה-EF במדיה הסובבת את תרבית התאים כאשר יש מספיק מורכבות. SC, SNC, RC, RNC ו- RNCd הן רמות המורכבות השונות עבור דגם המחצלת הסיבית המוצג באיור 3. ציר אנכי מסמן את זווית היישור של הסיבים למעבר הצבע הפוטנציאלי החשמלי. אלקטרודות מופשטות בהשתתפות - צד תחתון עם פוטנציאל חשמלי גבוה וצד עליון עם פוטנציאל חשמלי נמוך. אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של איור זה.

figure-results-11839
איור 6: זווית יישור סיבים למעבר צבע פוטנציאלי חשמלי משפיעה על צפיפות מטען החלל במדיה של תרבית התאים הסובבת כאשר יש מספיק מורכבות. SC, SNC, RC, RNC ו- RNCd הן רמות המורכבות השונות עבור דגם המחצלת הסיבית המוצג באיור 3. ציר אנכי מסמן את זווית היישור של הסיבים למעבר הצבע הפוטנציאלי החשמלי. אלקטרודות מופשטות בהשתתפות-צד תחתון עם פוטנציאל חשמלי גבוה וצד עליון עם פוטנציאל חשמלי נמוך. אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של איור זה.

figure-results-12642
איור 7: תנועת הטעינה מושפעת מיישור סיבי פיגומים ביחס ל-EF. שני הפאנלים ממחישים תחזיות מודל RNC מצב יציב. בצד שמאל הסיבים מקבילים ל- EF, ואילו בצד ימין הם מאונכים. עוצמת הצבע האדום-כחול הבהיר מסמנת את צפיפות המטען, בעוד שאמצעי האחסון של החץ מסמנים את כיוון הצפיפות הנוכחי. צבע החצים תואם לנורמה הנוכחית של הצפיפות. אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של איור זה.

שם	ביטוי	תיאור
WS	10Rcmed_ratio	רוחב פיגומים
Ls	10Rcmed_ratio	אורך פיגום
Hs	2*Rf	גובה פיגום
med_ratio	1.5	יחס מדיה של תרבית תאים לפיגומים
Rc	278.5[nm]	רדיוס ליבת סיבים
r	1.5	יחס ליבת סיבים לציפוי
RF	Rc*r	סיבים עם רדיוס שכבה
תטא	90[deg]	זווית כיוון סיבים
אם	1.3(Lscos(תטא)+Ws*sin(תטא))	אורך סיבים
tes	1	יחס רדיוס ליבת סיבים למרחק בין סיבים
n_1	2(fix((Ws/(2cos(theta))-Rf)/(2tesRc))+3)(cos(theta)!=0)+1(cos(theta)==0)	מספר מרבי של סיבים אם תטא< =45
n_2	2(fix((Ls/(2sin(theta))-Rf)/(2tesRc))+3)(sin(tta)!=0)+1(sin(tta)==0)	מספר מרבי של סיבים אם תטא>45
עודף	1.2+0.3שרירי בטן(sin(2תטא))	סיבים ראשונים קיזוז יחסי מפיגומים
D	אם/5	תקופתיות של מעיל
משען	0.46	אורך המעיל הראשון ביחס לתקופה D
E	100[mV/מ"מ]	גודל שדה חשמלי
V0	med_ratio	מתח מסוף
אומגה	500[הרץ]	תדר מתח של לימודים תלוי זמן
p_sigma	0.5	מוליכות יחסית של ציפוי שני
p_eps	1.5	קבוע דיאלקטרי יחסי ציפוי שני

טבלה 1: פרמטרים המשמשים לסימולציה

	מדיה תרבותית	פדו:נ.ב.ז' 1	פדו:נ.ב.ב. 2	קולגן hydrated 1	קולגן hydrated 2	פיברון משי	יובש בקולגן
מוליכות חשמלית (S/m)	1.7014	1.00E-01	p_sigma * 0.1	2.00E-05	p_sigma * 2e-5	1.00E-08	2.50E-08
מותרות יחסית	80.1	2.2	p_eps * 2.2	9.89	p_eps * 9.89	7.81E+00	4.97

טבלה 2: מאפייני חומר המשמשים בסימולציה

קבצים משלימים. נא לחץ כאן כדי להוריד קובץ זה.

Discussion

הפרוטוקול המוצע מציע פתרון מידול אחיד לפיגומים טבעיים ומלאכותיים ומדגיש את הצורך לשקול את הננו-מבנה של פיגומים סיביים בעת בדיקת ההשפעות של EF על תאים שנזרעו על חומרים כאלה. למרות קירוב גס לעוצמת EF (הפרש פוטנציאל אלקטרודה חלקי המרחק בין האלקטרודות) יוביל אותנו לצפות לעוצמת שדה של 100 mV/מ"מ, סימולציות מנבאות עוצמות שדה נייחות גבוהות עד 30% באזורים שונים של המחצלת (איור 5). תוצאה זו צריכה לעניין בעיצוב ניסוי ES ופרשנות נתונים, כמו מוות תאים יכול להיגרם על ידי EFs חזק מדי. חשיפת המיקרו-סביבה החשמלית תאפשר מתאם ישיר בין ES להתפתחות התאית. בעוד מספר מחקרים מציגים ניתוח מורפולוגי מפורט של הפיגומים המשומשים³³^,⁴³^,⁵⁹, הם אינם חוקרים את יחסי הגומלין בין המבנה, תכונות חשמליות של החומרים ואת EF. פרוטוקול זה יכול לאפשר קישור זה, כמו פרמטרים כגון רדיוס סיבים, עובי שכבת ציפוי, מרחק בין סיבים ומאפיינים חשמליים של חומרי הרכיב ניתן לשנות על פי כל ניסוי על ידי שינוי ההגדרות הגלובליות בשלבים 1.2 ו 1.3. לפיכך, ניתן לבצע טעינה תלת-ממדית מותאמת אישית ותחזיות צפיפות נוכחיות עבור משטרי ES סטטיים ודינמיים כאחד.

ניתן למקד את מיטוב עיצוב הפיגומים באמצעות דגמי RNC ו- RNCd עם מחקרים רחבים בטווח הפרמטרים, תוך הרחבת המורפולוגיות המוצעות או חלקים מהם. לחלופין, ניתן לחקור תצורות פיגומים אחרות באמצעות הפרוטוקול המוצע על-ידי שינוי סוגי המערך מלווים-ממדיים בסעיף 1.6.5 והתאמת גיאומטריית פיגומים בסעיף 1.6.2. עם זאת, אופטימיזציה פיגומים לא יכול להיעשות ללא מטרה. בעוד למטרות הנדסת רקמות המוקד העיקרי הוא גורל התא, תמונה ברורה יותר על מה גירויים הם הגורמים העיקריים שלה חיוני אם השליטה האמינה שלה רצויה. המטען וצפיפות הזרם הם מתארים טובים של מיקרו-סביבה חשמלית תאית כשהם מראים את יחסי הגומלין בין ה- EF לבין המאפיינים החשמליים של החומרים המרכיבים השונים של פיגומים מורכבים כגון ECM. הפרוטוקול מראה כיצד לחשב תחזיות עבור מדדים אלה בהתחשב בגיאומטריית פיגומים ננופיברו ומדגיש את החשיבות של זווית היישור של הסיבים עם EF. לאחר מכן ניתן לקשר תחזיות של מטען וצפיפות נוכחית להתפתחות תאית ולכן משטרי פיגומים ו- ES עשויים להיות מותאמים למשימות ספציפיות.

מעניין, מחקר מראה כי חשיפה EF יצר מתח מכני יותר מכפול כוח בסרטים מרוכבים עם nanofibers בניצב EF החיצוני לעומת סרטים עם יישור מקביל⁶⁰. הלחץ המכני המדווח יכול להיות תוצאה של כוחות קולון הפועלים בין סיבים טעונים, הצפויים על ידי סימולציות המודל הגס (RC, RNC, RNCd) (איור 6). בעוד סימולציות אלה יכול להיות שימושי בחקירת השערה זו, יש לציין כי תוצאות הניסוי שדווחו התקבלו במערכת עם צימוד קיבוליות, ואת הסימולציה מציג צימוד ישיר.

גורם מגביל לשימושים אפשריים עתידיים בפרוטוקול להערכת אות קלט סלולרי הוא אי-ודאות הפרמטר. פרמטרים גיאומטריים לא בטוחים הם ציפוי עובי שכבת ומרחק בין ליבות סיבים. הראשון יכול להסיק על ידי מציאת הערך שמוביל לעכבה בתפזורת שניתן לאמת באופן ניסיוני. השני ניתן לחלץ מתוך סריקות חומר ברזולוציה גבוהה. פרמטרים המתארים את המאפיינים הפיזיים של החומרים מושפעים גם מחוסר הוודאות. עם זאת, המוליכות החשמלית וקבוע הדיאלקטרי של חומרים מופת שונים בהרבה מדיוק המדידה הניסיוני(טבלה 2). לכן, ההשפעות המדווחות יישמרו למרות שגיאות מדידה מתונות.

התוצאות מראות כיצד לא מספיק מורכבות מודל עשויה להסתיר מידע רלוונטי. חשוב להכיר בכך שהפרוטוקול מדמה גרסה פשוטה יותר של התופעה הפיזית המתרחשת מכיוון שהוא אינו מסביר את אופיים השונה של החומרים המעורבים בתהליך - מוליך (אלקטרודות), מוליכים למחצה (ציפוי), דיאלקטרי (ליבות סיבים) ואלקטרוליטיים (החומר שמסביב) - המסוגלים להשפיע על הובלת המטען. ניתן להסביר בעיה זו בהרחבות מודל עתידיות על ידי הוספת עיכובים בהעברת אנרגיה בממשקים (כלומר, תגובות פאראדיות) ועיכובים בהובלה יונים בתוך האלקטרוליט. עם זאת, הוספת מורכבות צריכה להיות מונחית על ידי אימות ניסיוני, כמודל פשוט שמשחזר את רוב מה שנצפו הוא שימושי יותר מאשר אחד מדויק להפליא שמוסיף מעט יותר מידע אבל הוא רגיש מאוד לאי הוודאות של פרמטרים מכוננים רבים.

כמו המטרה הסופית של הנדסת רקמות היא ליצור bioreactors כי לא רק לחקות היבט אחד או שניים של סביבות in vivo, אבל לשכפל ולשלוט בכל רמזים התפתחותיים הסלולר⁶¹, אלקטרומגנטי ומכאני במודלים סיליקו, כמו גם מודלים של העברת חום בין רכיבי bioreactor יהיה צורך לשלב. בשלב הדוגמנות הבא, ניתן להוסיף גם תופעות צימוד בין אינטראקציות כגון חימום אוהמי, זרימת נוזלים אלקטרוליטיים, עיוותי פיגומים מורפולוגיים בתגובה לגירוי חשמלי⁶⁰ ופיזואלקטריות^62. עם זאת, מודלים יש למזג רק לאחר כל אחד מהם אומת באופן ניסיוני. בדרך זו, אנו יכולים לקבל הבנה טובה יותר של ההשפעה של כל רכיב במיקרו-סביבה התאית, וכיצד ניתן למטב גירויים.

אם המודל המוצע מאומת באופן ניסיוני, ניתן לשלב אותו עם מודלים של תאים ביולוגיים - איור 1. דפוסי צפיפות מטען ואפנונים יכולים להשפיע באופן לא סימטרי על פעילות משאבות היון הספציפיות, להשפיע על ההתקשרות לסיבי החלבונים המניעים הידבקות ממברנה⁶³ ומכאן הגירה מנחה, דפוסי התפשטות ומורפוגנזה⁶⁴. חקר השערות אלה הוא הדרך קדימה בהבנת המנגנונים העומדים בבסיס תגובות הרקמות והתאים ל- ES.

Disclosures

למחברים אין מה לחשוף.

Acknowledgements

עבודה זו נתמכה על ידי תוכנית הדוקטורט של Wellcome Trust ל-4 שנים בביולוגיה כמותית וביופיזית

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
Comsol multiphysics 5.2 AC/DC module	COMSOL	-	FEM modelling software

References

Zhao, S., Mehta, A. S., Zhao, M. Biomedical applications of electrical stimulation. Cellular and Molecular Life Sciences. 77 (14), 2681-2699 (2020).
Gordon, T. Electrical Stimulation to Enhance Axon Regeneration After Peripheral Nerve Injuries in Animal Models and Humans. Neurotherapeutics. 13 (2), 295-310 (2016).
Pedrotty, D. M., et al. Engineering skeletal myoblasts: Roles of three-dimensional culture and electrical stimulation. American Journal of Physiology - Heart and Circulatory Physiology. 288, 1620-1626 (2005).
Stoppel, W. L., Kaplan, D. L., Black, L. D. Electrical and mechanical stimulation of cardiac cells and tissue constructs. Advanced Drug Delivery Reviews. 96, 135-155 (2016).
Leppik, L., et al. Combining electrical stimulation and tissue engineering to treat large bone defects in a rat model. Scientific Reports. 8 (1), (2018).
Du, S., et al. Bioinspired hybrid patches with self-adhesive hydrogel and piezoelectric nanogenerator for promoting skin wound healing. Nano Research. 13 (9), 2525-2533 (2020).
Gratieri, T., Santer, V., Kalia, Y. N. Basic principles and current status of transcorneal and transscleral iontophoresis. Expert Opinion on Drug Delivery. 14 (9), 1091-1102 (2017).
Kroeling, P., Gross, A., et al. Electrotherapy for neck pain. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2013 (8), (2013).
Hurlow, A., et al. Transcutaneous electric nerve stimulation (TENS) for cancer pain in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2012 (3), (2012).
Claydon, L. S., Chesterton, L. S., Barlas, P., Sim, J. Dose-specific effects of transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS) on experimental pain: A systematic review. Clinical Journal of Pain. 27 (7), 635-647 (2011).
Sbruzzi, G., Silveira, S. A., Silva, D. V., Coronel, C. C., Plentz, R. D. M. Estimulação elétrica nervosa transcutânea no pós-operatório de cirurgia torácica: Revisão sistemática e metanálise de estudos randomizados. Brazilian Journal of Cardiovascular Surgery. 27 (1), 75-87 (2012).
Jin, D. M., Xu, Y., Geng, D. F., Yan, T. b Effect of transcutaneous electrical nerve stimulation on symptomatic diabetic peripheral neuropathy: A meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Research and Clinical Practice. 89 (1), 10-15 (2010).
Bjordal, J. M., et al. Short-term efficacy of physical interventions in osteoarthritic knee pain. A systematic review and meta-analysis of randomised placebo-controlled trials. BMC Musculoskeletal Disorders. 8 (1), 51(2007).
Johnson, M., Martinson, M. Efficacy of electrical nerve stimulation for chronic musculoskeletal pain: A meta-analysis of randomized controlled trials. Pain. 130 (1-2), 157-165 (2007).
Johnson, M. I. Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation (TENS). eLS. , 1-13 (2012).
Griffin, M., Bayat, A. Electrical stimulation in bone healing: critical analysis by evaluating levels of evidence. Eplasty. 11, (2011).
Mollon, B., Da Silva, V., Busse, J. W., Einhorn, T. A., Bhandari, M. Electrical stimulation for long-bone fracture-healing: A meta-analysis of randomized controlled trials. Journal of Bone and Joint Surgery - Series A. 90 (11), 2322-2330 (2008).
Eberstein, A., Eberstein, S. Electrical stimulation of denervated muscle: Is it worthwhile. Medicine and Science in Sports and Exercise. 28 (12), 1463-1469 (1996).
Mödlin, M., et al. Electrical stimulation of denervated muscles: First results of a clinical study. Artificial Organs. 29 (3), 203-206 (2005).
Gordon, T., Amirjani, N., Edwards, D. C., Chan, K. M. Brief post-surgical electrical stimulation accelerates axon regeneration and muscle reinnervation without affecting the functional measures in carpal tunnel syndrome patients. Experimental Neurology. 223 (1), 192-202 (2010).
Chan, K. M., Curran, M. W. T., Gordon, T. The use of brief post-surgical low frequency electrical stimulation to enhance nerve regeneration in clinical practice. Journal of Physiology. 594 (13), 3553-3559 (2016).
Vance, C. G. T., Dailey, D. L., Rakel, B. A., Sluka, K. A. Using TENS for pain control: the state of the evidence. Pain management. 4 (3), 197-209 (2014).
Peters, E. J., Lavery, L. A., Armstrong, D. G., Fleischli, J. G. Electric stimulation as an adjunct to heal diabetic foot ulcers: A randomized clinical trial. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation. 82 (6), 721-725 (2001).
Lundeberg, T. C. M., Eriksson, S. V., Malm, M. Electrical nerve stimulation improves healing of diabetic ulcers. Annals of Plastic Surgery. 29 (4), 328-331 (1992).
Houghton, P. E., et al. Electrical Stimulation Therapy Increases Rate of Healing of Pressure Ulcers in Community-Dwelling People With Spinal Cord Injury. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation. 91 (5), 669-678 (2010).
Bikbova, G., Bikbov, M. Standard corneal collagen crosslinking versus transepithelial iontophoresis-assisted corneal crosslinking, 24 months follow-up: randomized control trial. Acta Ophthalmologica. 94 (7), 600-606 (2016).
Bhavsar, M. B., et al. Electrical stimulation-based bone fracture treatment, if it works so well why do not more surgeons use it. European Journal of Trauma and Emergency Surgery. 46 (2), 245-264 (2020).
Erickson, C. A., Nuccitelli, R. Embryonic fibroblast motility and orientation can be influenced by physiological electric fields. Journal of Cell Biology. 98 (1), (1984).
Hammerick, K. E., Longaker, M. T., Prinz, F. B. In vitro effects of direct current electric fields on adipose-derived stromal cells. Biochemical and Biophysical Research Communications. 397 (1), 12-17 (2010).
Shao, S., et al. Osteoblast function on electrically conductive electrospun PLA/MWCNTs nanofibers. Biomaterials. 32 (11), 2821-2833 (2011).
Forciniti, L., Ybarra Iii, J., Zaman, M. H., Schmidt, C. E. Schwann cell response on polypyrrole substrates upon electrical stimulation. Acta Biomaterialia. , (2014).
Kumar, A., Nune, K. C., Misra, R. D. K. Electric field-mediated growth of osteoblasts-the significant impact of dynamic flow of medium. Biomaterials Science. 4 (1), 136-144 (2016).
Hyun Ko, U., et al. Promotion of Myogenic Maturation by Timely Application of Electric Field Along the Topographical Alignment. Tissue Engineering Part A. 24 (10), 752-760 (2018).
Lynch, K., Skalli, O., Sabri, F. Growing Neural PC-12 Cell on Crosslinked Silica Aerogels Increases Neurite Extension in the Presence of an Electric Field. Journal of Functional Biomaterials. 9 (2), 30(2018).
Balint, R., Cassidy, N. J., Cartmell, S. H. Electrical stimulation: A novel tool for tissue engineering. Tissue Engineering - Part B: Reviews. 19 (1), 48-57 (2013).
Chen, C., Bai, X., Ding, Y., Lee, I. S. Electrical stimulation as a novel tool for regulating cell behavior in tissue engineering. Biomaterials Research. 23 (1), (2019).
Purushothaman, A. E., Thakur, K., Kandasubramanian, B. Development of highly porous, Electrostatic force assisted nanofiber fabrication for biological applications. International Journal of Polymeric Materials and Polymeric Biomaterials. 69 (8), 477-504 (2020).
Yanılmaz, M., Sarac, A. S. A review: Effect of conductive polymers on the conductivities of electrospun mats. Textile Research Journal. 84 (12), 1325-1342 (2014).
Tsukada, S., Nakashima, H., Torimitsu, K. Conductive polymer combined silk fiber bundle for bioelectrical signal recording. PLoS ONE. 7 (4), 33689(2012).
Nguyen, H. T., et al. Electric field stimulation through a biodegradable polypyrrole-co- polycaprolactone substrate enhances neural cell growth. Journal of Biomedical Materials Research - Part A. 102 (8), 2554-2564 (2014).
Song, J., et al. Polymerizing pyrrole coated poly (l-lactic acid-co-ε-caprolactone) (PLCL) conductive nanofibrous conduit combined with electric stimulation for long-range peripheral nerve regeneration. Frontiers in Molecular Neuroscience. 9, (2016).
Lee, J. Y., Bashur, C. A., Goldstein, A. S., Schmidt, C. E. Polypyrrole-coated electrospun PLGA nanofibers for neural tissue applications. Biomaterials. 30 (26), 4325-4335 (2009).
Du, L., et al. Combined effects of electrospun nanofibrous scaffold and electrical field on the neuronal outgrowth. Materials Letters. 256, (2019).
Theocharis, A. D., Skandalis, S. S., Gialeli, C., Karamanos, N. K. Extracellular matrix structure. Advanced Drug Delivery Reviews. 97, 4-27 (2016).
Shoulders, M. D., Raines, R. T. Collagen structure and stability. Annual Review of Biochemistry. 78, 929-958 (2009).
Fang, M., et al. Type i collagen D-spacing in fibril bundles of dermis, tendon, and bone: Bridging between nano- and micro-level tissue hierarchy. ACS Nano. 6 (11), 9503-9514 (2012).
PETRUSKA, J. A., HODGE, A. J. a Subunit Model for the Tropocollagen Macromolecule. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States ofAmerica. 51 (5), 871-876 (1964).
Kastelic, J., Galeski, A., Baer, E. The multicomposite structure of tendon. Connective Tissue Research. 6 (1), 11-23 (1978).
Thorpe, C. T., Birch, H. L., Clegg, P. D., Screen, H. R. C. The role of the non-collagenous matrix in tendon function. International Journal of Experimental Pathology. 94 (4), 248-259 (2013).
Chapman, G. E., McLauchlan, K. A. The hydration structure of collagen. Proceedings of the Royal Society of London. Series B. Biological Sciences. 173 (31), 223-234 (1969).
Bardelmeyer, G. H. Electrical conduction in hydrated collagen. I. Conductivity mechanisms. Biopolymers. 12 (10), 2289-2302 (1973).
Budde, K., et al. Requirements for Documenting Electrical Cell Stimulation Experiments for Replicability and Numerical Modeling. Proceedings of the Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society. , 1082-1088 (2019).
Zhao, S., Mehta, A. S., Zhao, M. Biomedical applications of electrical stimulation. Cellular and Molecular Life Sciences. 77 (14), 2681-2699 (2020).
Zhang, T., Yi, Y. B. Monte Carlo simulations of effective electrical conductivity in short-fiber composites. Journal of Applied Physics. 103 (1), 14910(2008).
Meny, I., Burais, N., Buret, F., Nicolas, L. Finite element modeling of cell exposed to harmonic and transient electric fields. 12th Biennial IEEE Conference on Electromagnetic Field Computation, CEFC 2006. 43 (4), 310(2006).
Schoenbach, K. H., et al. Ultrashort electrical pulses open a new gateway into biological cells. Proceedings of the IEEE. 92 (7), 1122-1136 (2004).
Gowrishankar, T. R., Smith, K. C., Weaver, J. C. Transport-based biophysical system models of cells for quantitatively describing responses to electric fields. Proceedings of the IEEE. 101 (2), 505-517 (2013).
Pietak, A., Levin, M. Exploring instructive physiological signaling with the bioelectric tissue simulation engine. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology. 4, (2016).
Babaie, A., et al. Synergistic effects of conductive PVA/PEDOT electrospun scaffolds and electrical stimulation for more effective neural tissue engineering. European Polymer Journal. 140, 110051(2020).
Zhou, J., Fukawa, T., Kimura, M. Directional electromechanical properties of PEDOT/PSS films containing aligned electrospun nanofibers. Polymer Journal. 43 (10), 849-854 (2011).
Castro, N., et al. Physically Active Bioreactors for Tissue Engineering Applications. Advanced Biosystems. 4 (10), 1-29 (2020).
Ribeiro, S., Gomes, A. C., Etxebarria, I., Lanceros-Méndez, S., Ribeiro, C. Electroactive biomaterial surface engineering effects on muscle cells differentiation. Materials Science and Engineering. , (2018).
Marzocchi, M., et al. Physical and Electrochemical Properties of PEDOT:PSS as a Tool for Controlling Cell Growth. ACS Applied Materials and Interfaces. 7 (32), 17993-18003 (2015).
Leronni, A., Bardella, L., Dorfmann, L., Pietak, A., Levin, M. On the coupling of mechanics with bioelectricity and its role in morphogenesis. Journal of the Royal Society Interface. 17 (167), 20200177(2020).

Reprints and Permissions

Request permission to reuse the text or figures of this JoVE article

Request Permission

Explore More Articles

Bioengineering 171

This article has been published

Video Coming Soon

Keep me updated: