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Tail Vein Transection Bleeding Model in Fully Anesthetized Hemophilia A Mice

Tail bleeding models are important tools in hemophilia research, specifically for the assessment of procoagulant effects. The tail vein transection (TVT) ...

Novo Nordisk A/S

&#x7EC4;&#x7EC7;&#x56E0;&#x5B50; (TF) &#x88AB;&#x8BA4;&#x4E3A;&#x53D1;&#x6325;&#x51DD;&#x8840;&#x3001; &#x708E;&#x75C7;&#x3001; &#x8840;&#x7BA1;&#x751F;&#x6210;&#x4E2D;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x4F24;&#x53E3;&#x6108;&#x5408;&#x4EE5;&#x53CA;&#x80BF;&#x7624;&#x751F;&#x957F;&#x548C;&#x8F6C;&#x79FB;&#x3002;&#x4E3A;&#x4E86;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x4F53;&#x5185;&#x7814;&#x7A76;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5236;&#x4F5C;&#x4E86;&#x91CD;&#x7EC4;&#x5C0F;&#x9F20;&#x56E0;&#x5B50;&#x4E03; (FVII) &#x548C;&#x80DE;&#x5916;&#x533A;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20; TF&#xFF0C;TF(1-223)&#x3002;&#x5C0F;&#x9F20; FVII &#x88AB;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x81F3; FVIIa &#x4E0E;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x56E0;&#x5B50; Xa &#x548C;&#x53CD;&#x5E94;&#x540E;&#x8F6C;&#x5316;&#x4E3A;&#x6D3B;&#x52A8;&#x7F51;&#x7AD9;&#x963B;&#x6B62; TF &#x62EE;&#xFF0C;FFR FVIIa FFR &#x6C2F;&#x7532;&#x57FA;&#x916E;&#x3002;&#x5C0F;&#x9F20; FVIIa &#x7684;&#x6D3B;&#x52A8;&#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#x662F;&#x5728;&#x56E0;&#x5B50; X &#x6FC0;&#x6D3B;&#x68C0;&#x6D4B;&#x65B9;&#x6CD5;&#x4EE5;&#x53CA;&#x5728;&#x5C0F;&#x9F20;&#x548C;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x51DD;&#x8840;&#x6D3B;&#x9176;&#x5728;&#x5C0F;&#x9F20;&#x548C;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x8840;&#x6D46;&#x51DD;&#x5757;&#x6D4B;&#x5B9A;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x68C0;&#x6D4B;&#x4E2D;&#x5C0F;&#x9F20; FVIIa &#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x76F8;&#x5F53;&#x4E8E;&#x6216;&#x9AD8;&#x4E8E;&#x4EBA;&#x7C7B; FVIIa &#x7684;&#x5177;&#x4F53;&#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x5206;&#x6790;&#x8868;&#x660E;&#x5C0F;&#x9F20; FVIIa &#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230;&#x5C0F;&#x9F20;&#x548C;&#x4EBA;&#x7C7B; TF &#x9AD8;&#x4EB2;&#x548C;&#x529B;&#x7684;&#x4EBA;&#x7C7B; FVIIa &#x5BF9;&#x5C0F;&#x9F20; TF &#x534F;&#x4F1A;&#x5219;&#x5F31;&#x4E8E;&#x5BF9;&#x4EBA;&#x7C7B; TF &#x534F;&#x4F1A;&#x7EA6;&#x4E09;&#x4E2A;&#x6570;&#x91CF;&#x7EA7;&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x5DEE;&#x5F02;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x5F3A;&#x8C03;&#x4E86;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;-&#x548C;&#x4EBA;&#x7C7B; FFR-FVIIa &#x51FA;&#x8840;&#x5728;&#x4F53;&#x5185;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x3002;1 Mg/kg &#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x8179;&#x8154;&#x884C;&#x653F; FFR FVIIa &#x5927;&#x5927;&#x5EF6;&#x957F;&#x5C3E;&#x51FA;&#x8840;&#x65F6;&#x95F4;&#xFF0C;&#xFF0C;&#x800C;&#x6CA1;&#x6709;&#x5BF9;&#x51FA;&#x8840;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x6307;&#x51FA;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7684; FFR FVIIa 25 &#x500D;&#x66F4;&#x9AD8;&#x5242;&#x91CF;&#x3002;&#x5728;&#x4E00;&#x8D77;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x8BC1;&#x5B9E;&#x5DEE;&#x7269;&#x79CD;&#x4EBA;&#x7C7B; FVII &#x548C;&#x5C0F;&#x9F20; TF &#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x517C;&#x5BB9;&#x6027;&#x7684;&#x6982;&#x5FF5;&#xFF0C;&#x5E76;&#x5F3A;&#x8C03;&#x5728;&#x4F53;&#x5185;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x836F;&#x7406;&#x5B66; TF &#x4E2D;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x81EA;&#x4F53; FVIIa &#x7684;&#x8981;&#x6C42;&#x3002;

&#x91CD;&#x7EC4;&#x5C0F;&#x9F20;&#x56E0;&#x5B50; VIIa &#x548C;&#x91CD;&#x7EC4;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x56E0;&#x5B50;&#x8868;&#x5F81;&#xFF1A; &#x4EBA;&#x6743;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7269;&#x79CD;&#x517C;&#x5BB9;&#x6027;&#x7814;&#x7A76;&#x3002;

Tissue factor (TF) is believed to play an important role in coagulation, inflammation, angiogenesis and wound healing as well as in tumor growth and metastasis. To facilitate in vivo studies in experimental murine models, we have produced recombinant murine factor VII (FVII) and the ectodomain of murine TF, TF(1-223). Murine FVII was activated to FVIIa with human factor Xa and upon reaction with FFR-chloromethyl ketone converted into an active site-blocked TF antagonist, FFR-FVIIa. The activity of murine FVIIa was characterized in factor X activation assays as well as in clot assays with murine and human thromboplastin in murine and human plasma. In these assays murine FVIIa exhibited a specific activity equivalent to or higher than human FVIIa. Further analysis showed that murine FVIIa binds with high affinity to both murine and human TF, whereas the association of human FVIIa to murine TF is about three orders of magnitude weaker than the association to human TF. This difference was further emphasized by the effect of murine-and human FFR-FVIIa on bleeding in an in vivo mouse model. Intra-peritoneal administration of 1 mg/kg murine FFR-FVIIa significantly prolonged the tail-bleeding time, whereas no effect on bleeding was observed with a 25-times higher dose of the human FFR-FVIIa. Together, these data confirms the notion of poor species compatibility between human FVII and murine TF and emphasizes the requirement for autologous FVIIa in studies on the role of the TF in experimental in vivo pharmacology.

Characterization of recombinant murine factor VIIa and recombinant murine tissue factor: a human-murine species compatibility study.

Facteur tissulaire (TF) est cens&eacute; jouer un r&ocirc;le important dans la coagulation, l&#39;inflammation, l&#39;angiogen&egrave;se et la cicatrisation ainsi que dans la croissance des tumeurs et des m&eacute;tastases. Afin de faciliter les &eacute;tudes in vivo sur des mod&egrave;les murins exp&eacute;rimentaux, nous avons produit recombinante murine facteur VII (FVII) et l&#39;ectodomaine de la murine FO, TF(1-223). Murin FVII a &eacute;t&eacute; activ&eacute; au facteur VIIa avec facteur humain Xa et par r&eacute;action avec FFR-chlorom&eacute;thyl c&eacute;tone, converti en un antagoniste TF site actif-bloqu&eacute;, la FFR-facteur VIIa. L&#39;activit&eacute; du facteur VIIa murine a &eacute;t&eacute; caract&eacute;ris&eacute;e en facteur X activation dosages ainsi que dans les essais de caillot avec murin et humain thromboplastine plasmatique murins et humains. Ces essais murine facteur VIIa pr&eacute;sentait une activit&eacute; sp&eacute;cifique &eacute;quivalente ou plus &eacute;lev&eacute;e que le facteur VIIa humaine. Une analyse plus approfondie a montr&eacute; que le facteur VIIa murin se lie avec une forte affinit&eacute; pour TF murin et humain, alors que l&#39;association de l&#39;humain facteur VIIa &agrave; TF murin est environ trois ordres de grandeur plus faibles que l&#39;association &agrave; TF humaine. Cette diff&eacute;rence a &eacute;t&eacute; accentu&eacute;e par l&#39;effet de murin- et humain FFR-facteur VIIa sur saignement dans un mod&egrave;le de souris in vivo. Administration intrap&eacute;riton&eacute;ale de 1 mg/kg murin FFR-facteur VIIa prolong&eacute; significativement le temps de saignement &agrave; la queue, alors qu&#39;aucun effet sur le saignement a &eacute;t&eacute; observ&eacute;e avec une dose plus &eacute;lev&eacute;e de 25 &agrave; la fois de la FFR-facteur VIIa humaine. Ensemble, ces donn&eacute;es confirment la notion de compatibilit&eacute; pauvre esp&egrave;ce entre FVII humaine et murine TF et met l&#39;accent sur l&#39;exigence d&#39;autologue facteur VIIa dans les &eacute;tudes sur le r&ocirc;le de la TF en pharmacologie in vivo exp&eacute;rimentale.

Caract&eacute;risation de la murine facteur VIIa recombinant et facteur tissulaire murine recombinante : une &eacute;tude de compatibilit&eacute; des esp&egrave;ces humaines-murin.

Gewebe-Faktor (TF) ist vermutlich eine wichtige Rolle in der Gerinnung, Entz&uuml;ndung, Angiogenese und die Wundheilung ebenfalls wie bei Tumorwachstum und Metastasierung. In-vivo-Untersuchungen in murinen Versuchsmodelle zu erleichtern, haben wir rekombinante murine Faktor VII (FVII) und die APPs&alpha; des murinen TF, TF(1-223) produziert. Murine FVII wurde zu FVIIa mit menschlichen Faktor Xa und durch Reaktion FFR-Chlormethyl-Keton umgebaut eine aktive Website blockiert TF Antagonist, FFR-FVIIa aktiviert. Die T&auml;tigkeit des murinen FVIIa zeichnete sich bei Faktor X-Aktivierung-Assays sowie bei Blutgerinnsel-Assays mit murinen und menschliches Thromboplastin in murinen und menschlichen Plasma. Diese Proben stellte murinen FVIIa eine bestimmte Aktivit&auml;t gleichwertig oder h&ouml;her als menschliche FVIIa. Weitere Analyse zeigte, dass murinen FVIIa mit hoher Affinit&auml;t zu sowohl menschlich als auch murinen TF bindet, w&auml;hrend die Verbindung von menschlichen FVIIa zu murinen TF etwa drei Gr&ouml;&szlig;enordnungen schw&auml;cher als der Verein, um menschliche TF ist. Dieser Unterschied wurde weiter durch die Wirkung der Murine betont- und menschlichen FFR-FVIIa auf Blutungen in einem in-vivo Mausmodell. Intra-Peritoneal Verwaltung von 1 mg/kg Murine FFR-FVIIa verl&auml;ngert erheblich den Schwanz-Blutungen Zeit, w&auml;hrend keine Auswirkung auf die Blutung mit einer 25-mal h&ouml;here Dosis von der menschlichen FFR-FVIIa beobachtet wurde. Zusammen, diese Daten best&auml;tigt das Konzept der Armen Arten Kompatibilit&auml;t zwischen menschlichen FVII und murinen TF und betont das Erfordernis einer autologen FVIIa in Studien &uuml;ber die Rolle der TF in experimentelle in-vivo-Pharmakologie.

Charakterisierung der rekombinante murine Faktor VIIa und rekombinante murine Gewebe Faktor: ein Mensch-Murine Arten-Vertr&auml;glichkeitsstudie.

Fattore del tessuto (TF) si ritiene che un ruolo importante nella coagulazione, infiammazione, angiogenesi e guarigione cos&igrave; come metastasi e la crescita tumorale. Per facilitare studi in vivo su modelli murini sperimentali, abbiamo prodotto ricombinante murino fattore VII (FVII) e il ectodomain di murino TF, TF(1-223). FVII murino &egrave; stato attivato a FVIIa con umano fattore Xa e su reazione con FFR-clorometil chetone convertito in un antagonista TF bloccato sito attivo, FFR-FVIIa. L&#39;attivit&agrave; del FVIIa murino &egrave; stato caratterizzato in fattore X attivazione dosaggi cos&igrave; come in dosaggi di coagulo con tromboplastina murino ed umano nel plasma umano e murino. In questi saggi murino FVIIa esposto una specifica attivit&agrave; equivalente o superiore a quello umano FVIIa. Un&#39;ulteriore analisi ha mostrato che FVIIa murino si lega con alta affinit&agrave; a TF murina e umana, considerando che l&#39;associazione di FVIIa umano a TF murino &egrave; circa tre ordini di grandezza pi&ugrave; deboli rispetto all&#39;associazione di TF umana. Questa differenza &egrave; stato ulteriormente sottolineata dall&#39;effetto di murino- e umano FFR-FVIIa Bleeding in un modello di topo in vivo. Somministrazione intraperitoneale di 1 mg/kg murino FFR-FVIIa prolungato significativamente il tempo di sanguinamento in coda, mentre &egrave; stato osservato alcun effetto sull&#39;emorragia con una dose superiore di 25 volte della FFR-FVIIa umana. Insieme, questi dati conferma la nozione di compatibilit&agrave; povera specie tra FVII umano e murino TF e sottolinea il requisito per FVIIa autologo negli studi sul ruolo di TF in farmacologia sperimentale in vivo.

Caratterizzazione di ricombinanti murini fattore VIIa e fattore tissutale ricombinante murino: uno studio di compatibilit&agrave; di specie umano-murino.

&#x7D44;&#x7E54;&#x56E0;&#x5B50; (TF) &#x51DD;&#x56FA;, &#x708E;&#x75C7;, &#x8840;&#x7BA1;&#x65B0;&#x751F;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x518D;&#x751F;&#x3057;&#x3001;&#x5275;&#x50B7;&#x306B;&#x3082;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3068;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x6CBB;&#x7652;&#x3068;&#x8003;&#x3048;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5B9F;&#x9A13;&#x7684;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x306E; in vivo &#x3067;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x3001;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x56E0;&#x5B50; VII (FVII) &#x3068;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; TF&#x3001;TF(1-223) &#x306E;&#x5916;&#x90E8;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3092;&#x751F;&#x7523;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; FVII FVIIa &#x3059;&#x308B;&#x30D2;&#x30E5;&#x30FC;&#x30DE;&#x30F3; &#x30FB; &#x30D5;&#x30A1;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC; Xa &#x3068;&#x53CD;&#x5FDC;&#x3001;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6; &#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x304C;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3066; TF &#x62EE;&#x6297;&#x306B; FFR-FVIIa &#x5909;&#x63DB; FFR &#x30AF;&#x30ED;&#x30ED;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB; &#x30B1;&#x30C8;&#x30F3;&#x3068;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; FVIIa &#x306E;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306F;&#x3001;&#x56E0;&#x5B50; X &#x6D3B;&#x6027;&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x8840;&#x6813;&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3068;&#x4EBA;&#x9593;&#x30C8;&#x30ED;&#x30F3;&#x30DC;&#x30D7;&#x30E9;&#x30B9;&#x30C1;&#x30F3; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3068;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x8840;&#x6F3F;&#x4E2D;&#x3067;&#x7279;&#x5FB4;&#x3065;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x8A66;&#x91D1;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; FVIIa &#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306B;&#x76F8;&#x5F53;&#x3059;&#x308B;&#x30D2;&#x30C8; FVIIa &#x4EE5;&#x4E0A;&#x3092;&#x5C55;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E; FVIIa &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; tf &#x5354;&#x4F1A;&#x5354;&#x4F1A;&#x4EBA;&#x9593; TF &#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x5F31;&#x3044;&#x7D04; 3 &#x6841;&#x3042;&#x308B;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3055;&#x3089;&#x306A;&#x308B;&#x5206;&#x6790;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; FVIIa &#x9AD8;&#x89AA;&#x548C;&#x6027;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3068;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E; TF &#x3092;&#x7D50;&#x5408;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x9055;&#x3044;&#x306F;&#x3001;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F37;&#x8ABF;&#x3055;&#x308C;&#x305F;- &#x3068;&#x3001;in vivo &#x3067;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x51FA;&#x8840;&#x4EBA;&#x9593; FFR FVIIa&#x3002;1 Mg/kg &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x8179;&#x8154;&#x5185;&#x6295;&#x4E0E;&#x306F;&#x3072;&#x3068; FFR-FVIIa &#x306E; 25 &#x500D;&#x9AD8;&#x7528;&#x91CF;&#x3067;&#x51FA;&#x8840;&#x306B;&#x53CA;&#x307C;&#x3059;&#x5F71;&#x97FF;&#x306F;&#x8A8D;&#x3081;&#x3089;&#x308C;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057; FFR-FVIIa &#x306F;&#x6709;&#x610F;&#x306B;&#x5C3E;&#x51FA;&#x8840;&#x6642;&#x9593;&#x3092;&#x5EF6;&#x9577;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x8CA7;&#x3057;&#x3044;&#x7A2E;&#x4E92;&#x63DB;&#x6027;&#x4EBA;&#x9593; FVII &#x3068;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; TF &#x9593;&#x306E;&#x6982;&#x5FF5;&#x3092;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3057;&#x3066;&#x5B9F;&#x9A13;&#x7684; in vivo &#x85AC;&#x7406;&#x5B66;&#x3067; TF &#x306E;&#x81EA;&#x5BB6; FVIIa &#x5F79;&#x5272;&#x306B;&#x95A2;&#x3059;&#x308B;&#x7814;&#x7A76;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x8981;&#x4EF6;&#x3092;&#x5F37;&#x8ABF;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x56E0;&#x5B50;&#x6D3B;&#x6027;&#x578B;&#x7B2C; Vii &#x3068;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x7D44;&#x7E54;&#x56E0;&#x5B50;&#x306E;&#x30AD;&#x30E3;&#x30E9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30EA;&#x30BC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;: &#x4EBA;&#x9593;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x7A2E;&#x4E92;&#x63DB;&#x6027;&#x7814;&#x7A76;&#x3002;

&#xC870;&#xC9C1; &#xC694;&#xC18C; (TF) &#xC751;&#xACE0;, &#xC5FC;&#xC99D;, &#xD608;&#xAD00; &#xC2E0;&#xC0DD;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD558; &#xACE0; &#xC0C1;&#xCC98;&#xB3C4; &#xC885;&#xC591; &#xC131;&#xC7A5; &#xBC0F; &#xC804;&#xC774; &#xCE58;&#xC720; &#xC5EC;&#xACA8;&#xC9C4;&#xB2E4;. &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC801;&#xC778; murine &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; in vivo &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB97C; &#xCD09;&#xC9C4; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD558;&#xC5EC; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; murine &#xC694;&#xC18C; 7 &#xC138; (FVII)&#xC640; murine TF, TF(1-223)&#xC758; ectodomain &#xC0DD;&#xC0B0;. Murine FVII&#xB294; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; Fviia&#xB97C; &#xBC18;&#xC751;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xC778;&#xAC04; &#xC778;&#xC790; Xa&#xC640; FFR-chloromethyl &#xCF00; &#xD1A4;&#xC744;&#xC758; &#xD65C;&#xC131; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; &#xCC28;&#xB2E8; TF &#xC801;, FFR-Fviia&#xB85C; &#xBCC0;&#xD658;. Murine Fviia&#xC758; &#xD65C;&#xB3D9; &#xC694;&#xC18C; X &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBD84;&#xC11D; &#xC2E4;&#xD5D8; &#xBFD0;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; &#xC751;&#xACE0; &#xBD84;&#xC11D; &#xC2E4;&#xD5D8; murine &#xC778;&#xAC04;&#xACFC; thromboplastin murine &#xC778;&#xAC04;&#xACFC; &#xD50C;&#xB77C;&#xC988;&#xB9C8;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC640; &#xD2B9;&#xC9D5; &#xC774;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xBD84;&#xC11D; &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC5D0;&#xC11C; murine Fviia&#xC5D0; &#xD574;&#xB2F9; &#xD558;&#xAC70;&#xB098; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; FVIIa &#xBCF4;&#xB2E4; &#xB192;&#xC740; &#xD2B9;&#xC815; &#xD65C;&#xB3D9; &#xC804;&#xC2DC;. &#xCD94;&#xAC00; &#xBD84;&#xC11D; murine TF &#xC778;&#xAC04;&#xC758; FVIIa &#xD611;&#xD68C;&#xB294; &#xC57D; 3 &#xBC30;&#xB098; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; TF &#xD611;&#xD68C; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xC57D;&#xD55C; &#xBC18;&#xBA74; murine FVIIa murine&#xC640; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; TF&#xC5D0; &#xB192;&#xC740; &#xC120;&#xD638;&#xB3C4;&#xC640; &#xACB0;&#xC18D;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC8FC;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xCC28;&#xC774; &#xB354; murine&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC758;&#xD574; &#xAC15;&#xC870; &#xD588;&#xB2E4;-&#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; in vivo &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCD9C;&#xD608;&#xC5D0; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; FFR-FVIIa. 1Mg/kg murine intra-peritoneal &#xAD00;&#xB9AC; &#xCD9C;&#xD608;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC8FC;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; FFR Fviia&#xC758; 25 &#xBC30; &#xB192;&#xC740; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9;&#xC73C;&#xB85C; &#xAD00;&#xCC30; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4; &#xBC18;&#xBA74; FFR-Fviia&#xB294; &#xD06C;&#xAC8C; &#xAF2C;&#xB9AC; &#xCD9C;&#xD608; &#xC2DC;&#xAC04; &#xC5F0;&#xC7A5;. &#xD568;&#xAED8;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; FVII&#xC640; murine TF&#xC640; &#xAC00;&#xB09C;&#xD55C; &#xC885; &#xD638;&#xD658;&#xC131;&#xC758; &#xAC1C;&#xB150;&#xC744; &#xD655;&#xC778; &#xD558; &#xACE0; in vivo &#xC2E4;&#xD5D8; &#xC57D;&#xB9AC;&#xD559;&#xC5D0; TF&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD5CC; Fviia&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC694;&#xAD6C;&#xB97C; &#xAC15;&#xC870; &#xD558;&#xACE0;&#xC788;&#xB2E4;.

&#xC7AC;&#xC870;&#xD569; murine &#xC778;&#xC790; VIIa &#xBC0F; &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; murine &#xC870;&#xC9C1; &#xC694;&#xC778;&#xC758; &#xD2B9;&#xC131; &#xBD84;&#xC11D;: &#xC778;&#xAC04;&#xC758; murine &#xC885; &#xD638;&#xD658;&#xC131; &#xC5F0;&#xAD6C;.

Factor tisular (TF) se cree que juegan un papel importante en la coagulaci&oacute;n, inflamaci&oacute;n, angiog&eacute;nesis y curativo, as&iacute; como en el crecimiento tumoral y la met&aacute;stasis de la herida. Para facilitar los estudios in vivo en modelos murinos experimentales, hemos producido recombinante murino factor VII (FVII) y ectodominio de murino TF, TF(1-223). FVII murino activ&oacute; a factor VIIa con el factor humano Xa y reacci&oacute;n FFR-clorometil cetona convertida en un sitio activo-bloqueado antagonista TF, FFR-FVIIa. La actividad del factor VIIa murino se caracteriz&oacute; en ensayos de activaci&oacute;n de factor X, as&iacute; como en los ensayos del co&aacute;gulo con tromboplastina murino y humano en el plasma humano y murino. En estos ensayos FVIIa murino exhibi&oacute; una actividad espec&iacute;fica equivalente o superior al humano FVIIa. El an&aacute;lisis adicional demostr&oacute; que FVIIa murino se une con alta afinidad a humano y murino TF, mientras que la Asociaci&oacute;n de FVIIa humano a murino TF es cerca de tres &oacute;rdenes de magnitud m&aacute;s d&eacute;biles que la Asociaci&oacute;n humana TF. Esta diferencia se destac&oacute; por el efecto de murino- y humano FFR-FVIIa en sangrado en un modelo de rat&oacute;n in vivo. La administraci&oacute;n intraperitoneal de 1 mg/kg murino FFR-FVIIa prolongado significativamente el tiempo de sangrado de la cola, mientras que no se observ&oacute; ning&uacute;n efecto en la hemorragia con una dosis mayor de 25-veces de la FFR-FVIIa humana. Juntos, estos datos confirma la noci&oacute;n de compatibilidad de especies pobres entre FVII humano y murino TF y hace hincapi&eacute; en la necesidad de FVIIa aut&oacute;logo en estudios sobre el papel de la TF en Farmacolog&iacute;a experimental in vivo.

Caracterizaci&oacute;n del factor murino recombinante VIIa y factor tisular recombinante de murino: un estudio de compatibilidad de especies de humanos-murino.

It has earlier been demonstrated that capsaicin-induced desensitization improves insulin sensitivity in normal rats. However, whether increased capsaicin-sensitive nerve activity precedes the onset of insulin resistance in diet-induced obesity--and therefore might be involved in the pathophysiology--is not known. Further, it is of relevance to investigate whether capsaicin desensitization improves glycaemic control even in obese individuals and we therefore chose the obese Zucker rats to test this.

Plasma calcitonin gene-related peptide is increased prior to obesity, and sensory nerve desensitization by capsaicin improves oral glucose tolerance in obese Zucker rats.

Current management of hemophilia B entails multiple weekly infusions of factor IX (FIX) to prevent bleeding episodes. In an attempt to make a longer acting recombinant FIX (rFIX), we have explored a new releasable protraction concept using the native N-glycans in the activation peptide as sites for attachment of polyethylene glycol (PEG). Release of the activation peptide by physiologic activators converted glycoPEGylated rFIX (N9-GP) to native rFIXa and proceeded with normal kinetics for FXIa, while the K(m) for activation by FVIIa-tissue factor (TF) was increased by 2-fold. Consistent with minimal perturbation of rFIX by the attached PEG, N9-GP retained 73%-100% specific activity in plasma and whole-blood-based assays and showed efficacy comparable with rFIX in stopping acute bleeds in hemophilia B mice. In animal models N9-GP exhibited up to 2-fold increased in vivo recovery and a markedly prolonged half-life in mini-pig (76 hours) and hemophilia B dog (113 hours) compared with rFIX (16 hours). The extended circulation time of N9-GP was reflected in prolonged correction of coagulation parameters in hemophilia B dog and duration of effect in hemophilia B mice. Collectively, these results suggest that N9-GP has the potential to offer efficacious prophylactic and acute treatment of hemophilia B patients at a reduced dosing frequency.

Torben Elm

Global Drug Discovery

Novo Nordisk A/S

Tail Vein Transection Bleeding Model in Fully Anesthetized Hemophilia A Mice