Models of Bone Metastasis

Bone metastases are a common occurrence in several malignancies, including breast, prostate, and lung. Once established in bone, tumors are responsible ...

Vanderbilt University

Tennessee Valley Healthcare System (VISN 9)

Presque 70 % des patients atteints de cancer du sein avec une maladie avanc&eacute;e &eacute;laborera des m&eacute;tastases osseuses. Une fois &eacute;tablie dans les os, les cellules tumorales produisent des facteurs qui causent des changements dans le remodelage des os normal, comme la prot&eacute;ine parathyroid hormone-related (PTHrP). Alors que l&#39;expression accrue de PTHrP est connue pour stimuler les ost&eacute;oclastes pour r&eacute;sorber l&#39;OS, les facteurs environnementaux pour exprimer la PTHrP dans les premiers stades du d&eacute;veloppement d&#39;une maladie osseuse m&eacute;tastatique des cellules tumorales sont inconnus. Dans cette &eacute;tude, nous avons montr&eacute; que les cellules tumorales connus &agrave; m&eacute;tastaser &agrave; l&#39;OS r&eacute;pondent aux substrats 2D avec rigidit&eacute; comparable &agrave; celle du microenvironnement osseux en augmentant l&#39;expression et la production de PTHrP. La r&eacute;ponse cellulaire est r&eacute;gul&eacute;e par la contractilit&eacute; actomyosine Rho d&eacute;pendante m&eacute;di&eacute;e par le TGF-&szlig; de signalisation. Inhibition de la kinase associ&eacute;e &agrave; Rho (ROCK) en utilisant des approches g&eacute;n&eacute;tiques et pharmacologiques ont diminu&eacute; de PTHrP expression. En outre, les cellules exprimant un dominant n&eacute;gatif forme du r&eacute;cepteur TGF-&szlig; n&#39;a pas r&eacute;pondu &agrave; la rigidit&eacute; du substrat, et inhibition de roche diminu&eacute; PTHrP expression induite par le TGF-&szlig; exog&egrave;ne. Ces observations sugg&egrave;rent un r&ocirc;le pour la rigidit&eacute; diff&eacute;rentielle de l&#39;OS min&eacute;ralis&eacute; microenvironnement dans les premiers stades de l&#39;ost&eacute;olyse induite par la tumeur, ce qui est particuli&egrave;rement important dans le cancer m&eacute;tastatique depuis plusieurs types de cancer (comme ceux du sein et du poumon) pr&eacute;f&eacute;rentiellement m&eacute;tastaser &agrave; l&#39;OS.

Rigidit&eacute; de la matrice induit l&#39;expression de g&egrave;ne ost&eacute;olytiques des cellules canc&eacute;reuses du sein m&eacute;tastatique.

&#x8FD1; 70%&#x7684;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x60A3;&#x8005;&#x665A;&#x671F;&#x75BE;&#x75C5;&#x5C06;&#x5236;&#x5B9A;&#x9AA8;&#x8F6C;&#x79FB;&#x3002;&#x4E00;&#x65E6;&#x5EFA;&#x7ACB;&#x4E86;&#x9AA8;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4F1A;&#x4EA7;&#x751F;&#x6B63;&#x5E38;&#x9AA8;&#x91CD;&#x5851;&#xFF0C;&#x5982;&#x7532;&#x72B6;&#x65C1;&#x817A;&#x6FC0;&#x7D20;&#x76F8;&#x5173;&#x86CB;&#x767D; (PTHrP) &#x5F15;&#x8D77;&#x53D8;&#x5316;&#x7684;&#x56E0;&#x7D20;&#x3002;&#x540C;&#x65F6;&#x52A0;&#x5F3A;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x7532;&#x72B6;&#x65C1;&#x817A;&#x5DF2;&#x77E5;&#x523A;&#x6FC0;&#x7834;&#x9AA8;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;resorb &#x9AA8;&#xFF0C;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x8FBE;&#x7532;&#x72B6;&#x65C1;&#x817A;&#x5728;&#x9AA8;&#x8F6C;&#x79FB;&#x764C;&#x75C5;&#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x65E9;&#x671F;&#x9636;&#x6BB5;&#x7684;&#x73AF;&#x5883;&#x56E0;&#x7D20;&#x662F;&#x672A;&#x77E5;&#x7684;&#x3002;&#x5728;&#x6B64;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x6240;&#x793A;&#x5DF2;&#x77E5;&#x79FB;&#x8F6C;&#x5230;&#x9AA8;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x901A;&#x8FC7;&#x589E;&#x52A0;&#x8868;&#x8FBE;&#x53CA;&#x7532;&#x72B6;&#x65C1;&#x817A;&#x751F;&#x4EA7;&#x54CD;&#x5E94; 2D &#x57FA;&#x8D28;&#x7684;&#x50F5;&#x5316;&#xFF0C;&#x9AA8;&#x5FAE;&#x73AF;&#x5883;&#x76F8;&#x5AB2;&#x7F8E;&#x3002;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x53CD;&#x5E94;&#x88AB;&#x53D7;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x7684; TGF-&beta; &#x7684; Rho &#x4F9D;&#x8D56;&#x8089;&#x6536;&#x7F29;&#x3002;&#x5173;&#x8054; Rho &#x6FC0;&#x9176; (&#x5CA9;) &#x4F7F;&#x7528;&#x836F;&#x7406;&#x548C;&#x9057;&#x4F20;&#x7684;&#x529E;&#x6CD5;&#x6291;&#x5236;&#x4E0B;&#x8DCC; PTHrP &#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x8FBE;&#x8D1F;&#x9762;&#x7684;&#x663E;&#x6027; TGF-&beta; &#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x7A97;&#x4F53;&#x6CA1;&#x6709;&#x56DE;&#x5E94;&#x57FA;&#x677F;&#x521A;&#x6027;&#x548C;&#x5CA9;&#x77F3;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x4E0B;&#x964D; PTHrP &#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684;&#x5916;&#x6E90; TGF-&beta; &#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x610F;&#x89C1;&#x8868;&#x660E;&#x4E86;&#x4F5C;&#x7528;&#x5DEE;&#x52A8;&#x521A;&#x5EA6;&#x7684;&#x77FF;&#x5316;&#x9AA8;&#x5FAE;&#x73AF;&#x5883;&#x5728;&#x65E9;&#x671F;&#x9636;&#x6BB5;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684;&#x9AA8;&#x6EB6;&#x89E3;&#xFF0C;&#x5C24;&#x5176;&#x662F;&#x5728;&#x8F6C;&#x79FB;&#x764C;&#x4EE5;&#x6765;&#x8BB8;&#x591A;&#x764C;&#x75C7; (&#x5982;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x548C;&#x80BA;&#x764C;) &#x4F18;&#x5148;&#x79FB;&#x8F6C;&#x5230;&#x9AA8;&#x9ABC;&#x3002;

&#x77E9;&#x9635;&#x521A;&#x5EA6;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x6EB6;&#x9AA8;&#x6027;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6027;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;

Nearly 70% of breast cancer patients with advanced disease will develop bone metastases. Once established in bone, tumor cells produce factors that cause changes in normal bone remodeling, such as parathyroid hormone-related protein (PTHrP). While enhanced expression of PTHrP is known to stimulate osteoclasts to resorb bone, the environmental factors driving tumor cells to express PTHrP in the early stages of development of metastatic bone disease are unknown. In this study, we have shown that tumor cells known to metastasize to bone respond to 2D substrates with rigidities comparable to that of the bone microenvironment by increasing expression and production of PTHrP. The cellular response is regulated by Rho-dependent actomyosin contractility mediated by TGF-ÃŸ signaling. Inhibition of Rho-associated kinase (ROCK) using both pharmacological and genetic approaches decreased PTHrP expression. Furthermore, cells expressing a dominant negative form of the TGF-ÃŸ receptor did not respond to substrate rigidity, and inhibition of ROCK decreased PTHrP expression induced by exogenous TGF-ÃŸ. These observations suggest a role for the differential rigidity of the mineralized bone microenvironment in early stages of tumor-induced osteolysis, which is especially important in metastatic cancer since many cancers (such as those of the breast and lung) preferentially metastasize to bone.

Matrix rigidity induces osteolytic gene expression of metastatic breast cancer cells.

Fast entwickeln 70 % der Patientinnen mit Brustkrebs mit fortgeschrittener Krankheit Knochenmetastasen. Sobald im Knochen, produzieren Tumorzellen Faktoren, die die &Auml;nderungen in das normale Knochen umgestaltet, wie Parathormon-related Protein (PTHrP). W&auml;hrend erh&ouml;hte Expression von PTHrP Osteoklasten um resorb Knochen stimulieren bekannt ist, sind die Umweltfaktoren fahren Tumorzellen PTHrP in den fr&uuml;hen Phasen der Entwicklung von metastasiertem Knochenerkrankung auszudr&uuml;cken unbekannt. In dieser Studie haben wir gezeigt, dass Tumorzellen, die bekannterma&szlig;en zu Knochen metastasieren auf 2D-Substraten mit Verkrustungen vergleichbar mit der der Knochen Mikromilieu reagieren, indem mehr Ausdruck und Produktion von PTHrP. Die zellul&auml;re Antwort ist Rho-abh&auml;ngigen Actomyosin Kontraktilit&auml;t von TGF-&szlig;-Signalisierung vermittelt geregelt. Hemmung der Rho-assoziierten Kinase (ROCK) mit sowohl genetische als auch pharmakologische Ans&auml;tze verringert PTHrP Ausdruck. Des weiteren Zellen auszudr&uuml;cken eine dominante negative Form der TGF-&szlig;-Rezeptor reagierte nicht auf Substrat Steifigkeit, und Hemmung der ROCK ab PTHrP Ausdruck induziert durch exogene TGF-&szlig;. Diese Beobachtungen legen nahe, eine Rolle f&uuml;r die differenzielle Steifigkeit der mineralisierten Knochen metastasieren Mikromilieu in fr&uuml;hen Stadien der Tumor-induzierte Osteolyse, was besonders wichtig bei metastasierendem seit vielen Krebsarten (z. B. von Brust- und Lungenkrebs) bevorzugt an Knochen.

Matrix Steifigkeit induziert osteolytischen Genexpression von metastasierendem Brustkrebs-Zellen.

Quasi il 70% dei pazienti affetti da cancro al seno con malattia avanzata si svilupper&agrave; metastasi ossee. Una volta stabilito in osso, le cellule tumorali producono fattori che causano cambiamenti nel rimodellamento osseo normale, come ad esempio l&#39;ormone paratiroideo-related protein (PTHrP). Mentre una maggiore espressione di PTHrP &egrave; noto per stimolare gli osteoclasti per riassorbir&agrave; osso, i fattori ambientali che guida le cellule tumorali per esprimere PTHrP nelle prime fasi di sviluppo della malattia ossea metastatica sono sconosciuti. In questo studio, abbiamo dimostrato che cellule tumorali conosciute per metastasi all&#39;osso rispondano a substrati 2D con rigidit&agrave; paragonabile a quella del microambiente osseo aumentando l&#39;espressione e la produzione di PTHrP. La risposta cellulare &egrave; regolata da contrattilit&agrave; actomiosina Rho-dipendente mediata dalla segnalazione di TGF-&szlig;. L&#39;inibizione della chinasi associata a Rho (ROCK) utilizzando approcci farmacologici e genetici diminuita espressione di PTHrP. Inoltre, le cellule che esprimono una dominante negativa forma del recettore TGF-&szlig; non ha risposto alla rigidit&agrave; del substrato, e inibizione della roccia diminuita espressione di PTHrP indotti dal TGF-&szlig; esogeno. Queste osservazioni suggeriscono un ruolo per la rigidit&agrave; dell&#39;osso mineralizzato differenziale microambiente nelle fasi iniziali di osteolisi indotta da tumore, che &egrave; particolarmente importante nel cancro metastatico da molti tumori (come quelli del seno e del polmone) preferenzialmente metastasi alle ossa.

Rigidit&agrave; di matrice induce espressione genica osteolitiche delle cellule di cancro al seno metastatico.

&#x307B;&#x307C; 70 &#xFF05; &#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x4E73;&#x764C;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x9AA8;&#x8EE2;&#x79FB;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x9AA8;&#x306E;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3068;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x526F;&#x7532;&#x72B6;&#x817A;&#x30DB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30F3;&#x95A2;&#x9023;&#x86CB;&#x767D; (PTHrP) &#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x6B63;&#x5E38;&#x306A;&#x9AA8;&#x3001;&#x6539;&#x9020;&#x306B;&#x5909;&#x5316;&#x3092;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x8981;&#x56E0;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;PTHrP &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x304C;&#x9AA8;&#x306B;&#x7834;&#x9AA8;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x523A;&#x6FC0;&#x3059;&#x308B;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304C;, PTHrP &#x8EE2;&#x79FB;&#x6027;&#x9AA8;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306E;&#x521D;&#x671F;&#x6BB5;&#x968E;&#x3067;&#x8868;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x904B;&#x8EE2;&#x74B0;&#x5883;&#x8981;&#x56E0;&#x304C;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;, &#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x9AA8;&#x306B;&#x8EE2;&#x79FB;&#x3059;&#x308B;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x786C;&#x76F4;&#x9AA8;&#x306E;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x74B0;&#x5883;&#x306B;&#x5339;&#x6575;&#x3059;&#x308B; 2D &#x57FA;&#x677F;&#x5F0F;&#x3068; PTHrP &#x306E;&#x751F;&#x7523;&#x3092;&#x5897;&#x3084;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306F;&#x3001;TGF-&beta; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x4EF2;&#x4ECB; Rho &#x4F9D;&#x5B58;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C8;&#x30DF;&#x30AA;&#x30B7;&#x30F3;&#x53CE;&#x7E2E;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x898F;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Rho &#x95A2;&#x9023;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x85AC;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066; &#xFF08;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#xFF09; &#x306E;&#x963B;&#x5BB3; PTHrP &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x304C;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x652F;&#x914D;&#x7684;&#x306A;&#x5426;&#x5B9A;&#x7684;&#x306A;&#x767A;&#x73FE;&#x7D30;&#x80DE;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0; TGF-&beta; &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x57FA;&#x677F;&#x306E;&#x525B;&#x6027;&#x3092;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3057;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3057;&#x3001;&#x5CA9;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x5916;&#x56E0;&#x6027; TGF-&beta; &#x8A98;&#x5C0E; PTHrP &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x304C;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x89B3;&#x5BDF;&#x306F;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3059;&#x308B;&#x9271;&#x5316;&#x9AA8;&#x306E;&#x5DEE;&#x52D5;&#x525B;&#x6027;&#x306E;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x74B0;&#x5883;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x304C;&#x3093; &#xFF08;&#x4E73;&#x304C;&#x3093;&#x3001;&#x80BA;&#x304C;&#x3093;&#x306E;&#x306A;&#x3069;&#xFF09; &#x4EE5;&#x6765;&#x512A;&#x5148;&#x7684;&#x8EE2;&#x79FB;&#x6027;&#x764C;&#x3067;&#x306F;&#x7279;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x8A98;&#x767A;&#x306E;&#x878D;&#x89E3;&#x306E;&#x521D;&#x671F;&#x6BB5;&#x968E;&#x3067;&#x8EE2;&#x79FB;&#x9AA8;&#x306B;&#x3002;

&#x525B;&#x6027;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x8EE2;&#x79FB;&#x6027;&#x4E73;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x6027;&#x764C;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xAC70;&#xC758; &#xACE0;&#xAE09; &#xC9C8;&#xD658;&#xACFC; &#xC720; &#xBC29; &#xC554; &#xD658;&#xC790;&#xC758; 70%&#xB294; &#xBF08; &#xC804;&#xC774; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xD560; &#xAC83;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBF08;&#xC5D0; &#xC124;&#xB9BD; &#xB418; &#xBA74; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC; &#xC815;&#xC0C1; &#xBF08; &#xB9AC; &#xBAA8;&#xB378;&#xB9C1;, &#xBD80; &#xAC11; &#xC0C1;&#xC120; &#xD638;&#xB974;&#xBAAC; &#xAD00;&#xB828; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (PTHrP) &#xB4F1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCC0;&#xD654;&#xB97C; &#xC77C;&#xC73C;&#xD0AC; &#xC694;&#xC18C;&#xB97C; &#xC0DD;&#xC131; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Pthrp&#xC758; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; &#xC2DD; osteoclasts resorb &#xBF08;&#xB97C; &#xC790;&#xADF9;&#xC73C;&#xB85C; &#xC54C;&#xB824;&#xC838;, &#xB3D9;&#xC548; &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xBF08; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC758; &#xCD08;&#xAE30; &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0;&#xC11C; Pthrp&#xB97C; &#xD45C;&#xD604; &#xD558;&#xB294; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xC6B4;&#xC804; &#xD658;&#xACBD; &#xC694;&#xC778;&#xC744; &#xC54C; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4; &#xBF08;&#xC5D0; &#xC804;&#xC774; &#xD558;&#xB294; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xD604;&#xACFC; Pthrp&#xC758; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xD558; &#xC5EC; &#xB2E8;&#xB2E8; &#xBF08; microenvironment&#xC758; &#xBE44;&#xAD50;&#xC640; 2D &#xAE30;&#xD310; &#xC751;&#xB2F5; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0AC;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD734;&#xB300; &#xC804;&#xD654; &#xC751;&#xB2F5; Rho &#xC885;&#xC18D; actomyosin &#xC218;&#xCD95; TGF-&szlig; &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC911;&#xC7AC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xADDC;&#xC81C; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB85C; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xD0A4; (&#xBC14;&#xC704;) &#xC57D;&#xB9AC; &#xBC0F; &#xC720;&#xC804;&#xC801; &#xBC29;&#xBC95;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC5B5;&#xC81C; &#xAC10;&#xC18C; PTHrP &#xC2DD;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC140; &#xC9C0;&#xBC30;&#xC801;&#xC778; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xD45C;&#xD604; &szlig; TGF &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; &#xD615;&#xD0DC;&#xB85C; &#xAE30;&#xD310; &#xAC15;&#xC131;&#xC5D0; &#xC751;&#xB2F5; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xBC14;&#xC704;&#xC758; &#xC5B5;&#xC81C; &#xAC10;&#xC18C; PTHrP &#xC2DD; exogenous TGF-&szlig;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xAD00;&#xCE21; &#xC81C;&#xC548; &#xC5ED;&#xD560; mineralized &#xBF08;&#xC758; &#xCC28;&#xB4F1; &#xAC15;&#xC131;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC6B0;&#xC120;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB9CE;&#xC740; &#xC554; (&#xC720;&#xBC29;&#xC554; &#xBC0F; &#xD3D0;&#xC554; &#xB4F1;) &#xC774;&#xD6C4; &#xD2B9;&#xD788; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xC554;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC740; &#xC885;&#xC591;&#xC744; &#xC774;&#xC6A9;&#xD55C; osteolysis&#xC758; &#xCD08;&#xAE30; &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0;&#xC11C; microenvironment&#xB294; &#xBF08;&#xC5D0; &#xC804;&#xC774;.

&#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; &#xAC15;&#xC131; &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xC720;&#xBC29;&#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; osteolytic &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; &#xD55C;&#xB2E4;.

Casi el 70% de los pacientes de c&aacute;ncer de mama con enfermedad avanzada desarrollar&aacute;n met&aacute;stasis &oacute;seas. Una vez establecido en hueso, las c&eacute;lulas tumorales producen factores que causan cambios en la remodelaci&oacute;n &oacute;sea normal, como la prote&iacute;na relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP). Aunque la expresi&oacute;n realzada de PTHrP se sabe que estimulan los osteoclastos para reabsorben hueso, los factores ambientales que conduce a las c&eacute;lulas del tumor para expresar PTHrP en las primeras etapas de desarrollo de la enfermedad metast&aacute;tica del hueso son a&uacute;n desconocidos. En este estudio, hemos demostrado que las c&eacute;lulas del tumor conocidas met&aacute;stasis al hueso responden a sustratos 2D con rigideces comparables a la del microambiente &oacute;seo mediante el aumento de la expresi&oacute;n y producci&oacute;n de PTHrP. La respuesta celular est&aacute; regulada por la contractilidad de actomyosin Rho-dependiente mediada por TGF-&szlig; se&ntilde;alizaci&oacute;n. Inhibici&oacute;n de la quinasa asociada a Rho (ROCK) utilizando enfoques tanto farmacol&oacute;gicos y gen&eacute;ticos hab&iacute;a disminuido PTHrP expresi&oacute;n. Adem&aacute;s, las c&eacute;lulas que expresan un dominante negativo consistir&aacute; en el receptor de TGF-&szlig; no respondieron a la rigidez del sustrato, e inhibici&oacute;n de roca disminuy&oacute; PTHrP expresi&oacute;n inducida por TGF-&szlig; ex&oacute;geno. Estas observaciones sugieren un papel para la rigidez diferencial del hueso mineralizado microambiente en etapas tempranas de la oste&oacute;lisis inducida por el tumor, que es especialmente importante en el c&aacute;ncer metast&aacute;tico desde muchos tipos de c&aacute;ncer (como los de mama y pulm&oacute;n) preferencial met&aacute;stasis al hueso.

Rigidez de la matriz induce la expresi&oacute;n de las c&eacute;lulas de c&aacute;ncer de mama metast&aacute;sico osteol&iacute;ticas genes.

&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7ECF;&#x5E38;&#x8F6C;&#x79FB;&#x5230;&#x9AA8;&#x9ABC;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECE;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x5FAE;&#x73AF;&#x5883;&#x63A5;&#x6536;&#x4FE1;&#x53F7;&#x3002;&#x4E00;&#x4E2A;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x56E0;&#x7D20;&#x662F; TGF-&beta;&#xFF0C;&#x54EA;&#x4E2A;&#x4E0A;&#x8C03;&#x8868;&#x8FBE; Hedgehog (Hh) &#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x5206;&#x5B50;&#xFF0C;Gli2&#xFF0C;&#x8FD9;&#x53CD;&#x8FC7;&#x6765;&#x53C8;&#x589E;&#x52A0;&#x5206;&#x6CCC;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x6EB6;&#x9AA8;&#x6027;&#x56E0;&#x7D20;&#x5982;&#x7532;&#x72B6;&#x65C1;&#x817A;&#x6FC0;&#x7D20;&#x76F8;&#x5173;&#x86CB;&#x767D; (PTHrP)&#x3002;&#x7532;&#x72B6;&#x65C1;&#x817A;&#x6291;&#x5236;&#x53EF;&#x4EE5;&#x9632;&#x6B62;&#x80BF;&#x7624;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x9AA8;&#x7834;&#x574F;&#xFF0C;&#x800C; Gli2 &#x5728;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x53EF;&#x4EE5;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x9AA8;&#x6EB6;&#x89E3;&#x3002;&#x5728;&#x6B64;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x4E86; Hh &#x6291;&#x5236;&#x9AA8;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6027;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x4E2D;&#x7684;&#x5C06;&#x4F1A;&#x51CF;&#x5C11;&#x7532;&#x72B6;&#x65C1;&#x817A;&#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x56E0;&#x6B64;&#x6EB6;&#x9AA8;&#x6027;&#x9AA8;&#x7834;&#x574F;&#x7684;&#x5047;&#x8BF4;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x5F53;&#x5C0F;&#x9F20;&#x540C;&#x79CD;&#x5F02;&#x4F53;&#x4E0E; MDA-MB-231 &#x4E73;&#x817A;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6CBB;&#x7597; Hh &#x53D7;&#x4F53;&#x62EE;&#x6297;&#x5242; cyclopamine&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x5BF9;&#x80BF;&#x7624;&#x8D1F;&#x62C5;&#x6216;&#x9AA8;&#x7834;&#x574F;&#x6CA1;&#x6709;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x5728;&#x4F53;&#x5916;&#x5206;&#x6790;&#x63ED;&#x793A;&#x6EB6;&#x9AA8;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684; Hh &#x53D7;&#x4F53;&#xFF0C;&#x7406;&#x987A;&#xFF0C;&#x6697;&#x793A; Hh &#x72EC;&#x7ACB;&#x8C03;&#x63A7;&#x673A;&#x5236;&#x7684; Gli2&#x3002;&#x963B;&#x6B62;&#x4E0E; Gli2-&#x963B;&#x904F;&#x7269;&#x57FA;&#x56E0;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6027;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC; Gli (Gli2-rep) &#x51CF;&#x5C11;&#x5185;&#x6E90;&#x6027;&#x548C; TGF-&beta; &#x523A;&#x6FC0;&#x7532;&#x72B6;&#x65C1;&#x817A;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5E76;&#x6CA1;&#x6709;&#x6539;&#x53D8;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;Gli2 Rep &#x8868;&#x793A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x63A5;&#x79CD;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5C55;&#x793A;&#x9AA8;&#x6EB6;&#x89E3;&#xFF0C;&#x6697;&#x793A; Gli2 &#x6291;&#x5236;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x963B;&#x6B62; TGF-&beta; &#x7E41;&#x6B96;&#x7684;&#x6EB6;&#x9AA8;&#x6027;&#x9AA8;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6B64; MDA-MB-231 &#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#x6076;&#x6027;&#x5FAA;&#x73AF;&#x7684;&#x8DCC;&#x5E45;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;TGF-&beta; &#x4FE1;&#x53F7;&#x3001; Gli2 &#x8868;&#x8FBE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x7F16;&#x7801;&#x7684;&#x7F3A;&#x5E2D;&#xFF0C;&#x800C;&#x5F3A;&#x5236;&#x6267;&#x884C;&#x7684;&#x8FC7;&#x8868;&#x8FBE; Gli2 &#x4F1A;&#x8FD8;&#x539F;&#x7532;&#x72B6;&#x65C1;&#x817A;&#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;&#x4E24;&#x8005;&#x5408;&#x8BA1;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; Gli2 &#x662F; TGF-&beta; &#x523A;&#x6FC0;&#x7532;&#x72B6;&#x65C1;&#x817A;&#x8868;&#x8FBE;&#x9700;&#x8981;&#x548C;&#x963B;&#x585E; Hh &#x72EC;&#x7ACB; Gli2 &#x6D3B;&#x52A8;&#x5C06;&#x6291;&#x5236;&#x80BF;&#x7624;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684;&#x9AA8;&#x7834;&#x574F;&#x3002;

TGF-&beta; &#x63D0;&#x5021; Gli2 &#x8BF1;&#x5BFC;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x7532;&#x72B6;&#x65C1;&#x817A;&#x6FC0;&#x7D20;&#x76F8;&#x5173;&#x86CB;&#x767D;&#x3001; &#x6EB6;&#x9AA8;&#x6027;&#x9AA8;&#x8F6C;&#x79FB;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x56E0;&#x7D20;&#x662F;&#x72EC;&#x7ACB;&#x4E8E;&#x89C4;&#x8303;&#x523A;&#x732C;&#x4FE1;&#x53F7;&#x3002;

Breast cancer frequently metastasizes to bone, in which tumor cells receive signals from the bone marrow microenvironment. One relevant factor is TGF-Î², which upregulates expression of the Hedgehog (Hh) signaling molecule, Gli2, which in turn increases secretion of important osteolytic factors such as parathyroid hormone-related protein (PTHrP). PTHrP inhibition can prevent tumor-induced bone destruction, whereas Gli2 overexpression in tumor cells can promote osteolysis. In this study, we tested the hypothesis that Hh inhibition in bone metastatic breast cancer would decrease PTHrP expression and therefore osteolytic bone destruction. However, when mice engrafted with human MDA-MB-231 breast cancer cells were treated with the Hh receptor antagonist cyclopamine, we observed no effect on tumor burden or bone destruction. In vitro analyses revealed that osteolytic tumor cells lack expression of the Hh receptor, Smoothened, suggesting an Hh-independent mechanism of Gli2 regulation. Blocking Gli signaling in metastatic breast cancer cells with a Gli2-repressor gene (Gli2-rep) reduced endogenous and TGF-Î²-stimulated PTHrP mRNA expression, but did not alter tumor cell proliferation. Furthermore, mice inoculated with Gli2-Rep-expressing cells exhibited a decrease in osteolysis, suggesting that Gli2 inhibition may block TGF-Î² propagation of a vicious osteolytic cycle in this MDA-MB-231 model of bone metastasis. Accordingly, in the absence of TGF-Î² signaling, Gli2 expression was downregulated in cells, whereas enforced overexpression of Gli2 restored PTHrP activity. Taken together, our findings suggest that Gli2 is required for TGF-Î² to stimulate PTHrP expression and that blocking Hh-independent Gli2 activity will inhibit tumor-induced bone destruction.

TGF-beta promotion of Gli2-induced expression of parathyroid hormone-related protein, an important osteolytic factor in bone metastasis, is independent of canonical Hedgehog signaling.

Le cancer du sein m&eacute;tastase fr&eacute;quemment dans OS, dans lequel les cellules tumorales recevoir les signaux du microenvironnement de la moelle osseuse. Un facteur pertinent est TGF-&beta;, expression r&eacute;gule &agrave; la hausse de la Hedgehog (Hh) signalisation mol&eacute;cule, Gli2, qui &agrave; son tour, augmente la s&eacute;cr&eacute;tion des facteurs ost&eacute;olytiques importants tels que parathyroid hormone-related protein (PTHrP). PTHrP inhibition peut emp&ecirc;cher une destruction osseuse induite par la tumeur, tandis que Gli2 surexpression dans les cellules tumorales peut promouvoir l&#39;ost&eacute;olyse. Dans cette &eacute;tude, nous avons test&eacute; l&#39;hypoth&egrave;se que l&#39;inhibition de Hh dans le cancer du sein m&eacute;tastatique osseuse diminuerait PTHrP expression et la destruction osseuse donc ost&eacute;olytiques. Toutefois, lorsque la souris greff&eacute;e avec cellules MDA-MB-231 canc&eacute;reuses humaines ont &eacute;t&eacute; trait&eacute;s avec la cyclopamine d&#39;antagoniste de r&eacute;cepteur Hh, nous avons n&#39;observ&eacute; aucun effet sur la destruction de fardeau ou OS de tumeur. Dans des analyses in vitro ont r&eacute;v&eacute;l&eacute; que les cellules tumorales ost&eacute;olytiques n&#39;ont pas l&#39;expression du r&eacute;cepteur de l&#39;Hh, liss&eacute;es, ce qui sugg&egrave;re un m&eacute;canisme ind&eacute;pendant du Hh Gli2 dur&egrave;glement. Blocage Gli la signalisation dans les cellules du cancer du sein m&eacute;tastatique avec un g&egrave;ne r&eacute;presseur-Gli2 (Gli2-rep) r&eacute;duit l&#39;expression des ARNm de PTHrP endog&egrave;ne et stimul&eacute;e par le TGF-&beta;, mais n&#39;alt&egrave;re pas la prolif&eacute;ration des cellules tumorales. En outre, souris inocul&eacute;es avec des cellules exprimant Gli2-Rep ont montr&eacute; une diminution de l&#39;ost&eacute;olyse, sugg&eacute;rant que Gli2 inhibition peut bloquer la propagation du TGF-&beta; d&#39;un cercle vicieux dans ce mod&egrave;le de MDA-MB-231 de m&eacute;tastases osseuses ost&eacute;olytiques. En cons&eacute;quence, en l&#39;absence de TGF-&beta;, signalisation, Gli2 expression &eacute;tait diminu&eacute;e dans les cellules, tandis que forc&eacute;e de la surexpression de Gli2 restaure PTHrP activit&eacute;. Ensemble, nos r&eacute;sultats sugg&egrave;rent qu&#39;il faut pour le TGF-&beta; stimuler l&#39;expression de PTHrP Gli2 et que bloquant l&#39;activit&eacute; ind&eacute;pendante Hh Gli2 va inhiber la destruction osseuse induite par la tumeur.

Promotion de TGF-b&ecirc;ta de Gli2 induite par l&#39;expression de la prot&eacute;ine de parathyroid hormone-related, facteur important ost&eacute;olytiques dans les m&eacute;tastases osseuses, est ind&eacute;pendante de la signalisation de h&eacute;risson canonique.

Brustkrebs metastasiert h&auml;ufig in Knochen, in denen Tumorzellen aus dem Knochenmark Mikromilieu Signale empfangen. Ein relevanter Faktor ist TGF-&beta;, welche Upregulates Ausdruck der Igel (Hh) signalisieren Molek&uuml;l, Gli2, die wiederum erh&ouml;ht Sekretion von osteolytischen Risikofaktoren wie Parathormon-related Protein (PTHrP). PTHrP Hemmung kann Knochen Tumor-induzierte Zerst&ouml;rung verhindern, w&auml;hrend Gli2 eine &Uuml;berexpression in Tumorzellen Osteolyse f&ouml;rdern kann. In dieser Studie testeten wir die Hypothese, dass Hh-Hemmung bei metastasierendem Brustkrebs Knochen PTHrP Ausdruck und daher osteolytischen Knochen Zerst&ouml;rung verringern w&uuml;rde. Jedoch beim Abbau der M&auml;use mit menschliche Brustkrebszellen von MDA-MB-231 mit der Hh-Rezeptor-Antagonist Cyclopamine behandelt wurden, beobachteten wir keine Auswirkung auf die Tumor-Belastung oder Knochen-Zerst&ouml;rung. In Vitro-Analysen ergeben, dass osteolytischen Tumorzellen Ausdruck des Hh-Rezeptors, fehlt gegl&auml;ttet, vorschlagen einen Hh-unabh&auml;ngigen Mechanismus der Gli2-Verordnung. Blockieren, Gli signalisieren in metastasierendem Brustkrebs-Zellen mit einem Gli2-Hemmer-gen (Gli2-Rep) endogene und TGF-&beta;-stimuliert PTHrP mRNA Ausdruck reduziert, aber Tumor-Zell-Proliferationen nicht &auml;ndern. Dar&uuml;ber hinaus stellte M&auml;use mit Gli2-Rep-Ausdruck Zellen beimpft einen R&uuml;ckgang der Osteolyse, darauf hindeutet, dass die Gli2 Hemmung TGF-&beta;-Ausbreitung von osteolytischen Teufelskreis in diesem MDA-MB-231-Modell von Knochen Metastasen blockieren kann. Dementsprechend restauriert in Ermangelung von TGF-&beta;-Signalisierung, Gli2 Ausdruck Downregulated in Zellen war, w&auml;hrend eine &Uuml;berexpression von erzwungen Gli2 PTHrP-Aktivit&auml;t. Zusammengenommen empfehlen unsere Ergebnisse, dass Gli2 f&uuml;r TGF-&beta;, PTHrP Ausdruck anzuregen ben&ouml;tigt und Hh-unabh&auml;ngige Gli2 Aktivit&auml;t blockiert Knochen Tumor-induzierte Zerst&ouml;rung hemmen wird.

TGF-Beta-F&ouml;rderung der Gli2 induziert Ausdruck von Parathormon-bezogene Protein, ein wichtiger osteolytischen Faktor bei Knochen-Metastasen, ist unabh&auml;ngig von der kanonischen Igel-Signalisierung.

Cancro della mammella metastatizza frequentemente all&#39;osso, in cui le cellule tumorali ricevono segnali dal microambiente del midollo osseo. Un fattore rilevante &egrave; il TGF-&beta;, che sopraregola le expression of the Hedgehog (Hh) segnalazione molecola, Gli2, che a sua volta aumenta la secrezione di fattori importanti osteolitiche come ormone paratiroideo-related protein (PTHrP). PTHrP inibizione pu&ograve; impedire la distruzione ossea indotta dal tumore, mentre Gli2 sovraespressione in cellule tumorali pu&ograve; promuovere l&#39;osteolisi. In questo studio, abbiamo testato l&#39;ipotesi che l&#39;inibizione di Hh nel cancro della mammella metastatico osseo diminuirebbe PTHrP espressione e distruzione ossee osteolitiche quindi. Tuttavia, quando i topi trapiantati con le cellule umane di cancro di seno MDA-MB-231 sono state trattate con l&#39;Hh del recettore antagonista cyclopamine, abbiamo non osservato alcun effetto sulla distruzione di onere o osso tumorale. In vitro analisi ha rivelati che le cellule tumorali osteolitiche mancano di espressione del recettore Hh, lisciato, suggerendo un meccanismo indipendente dal Hh Gli2 regolamento. Bloccando Gli segnalazione in cellule tumorali di carcinoma mammario metastatico con un gene repressore Gli2 (Gli2-rep) ridotta espressione del mRNA di PTHrP endogeno e TGF-&beta;-stimolata, ma non ha modificato la proliferazione delle cellule tumorali. Inoltre, topi inoculati con cellule che esprimono Rep Gli2 esposto una diminuzione di osteolisi, suggerendo che l&#39;inibizione Gli2 pu&ograve; bloccare la propagazione di TGF-&beta; di un circolo vizioso in questo modello di MDA-MB-231 di metastasi ossee osteolitiche. Di conseguenza, in assenza di TGF-&beta;, segnalazione, Gli2 espressione era downregolata nelle cellule, mentre applicate la sovraespressione di Gli2 restaurato PTHrP attivit&agrave;. Presi insieme, i nostri risultati suggeriscono che Gli2 &egrave; necessaria per stimolare la PTHrP espressione del TGF-&beta; e che il blocco Gli2 Hh-indipendente attivit&agrave; inibiscono la distruzione ossea indotta dal tumore.

Promozione di TGF-beta di espressione Gli2-indotta di ormone paratiroideo-related protein, un importante fattore osteolitiche in metastasi ossee, &egrave; indipendente dalla canonica Hedgehog signaling.

&#x4E73;&#x764C;&#x306F;&#x983B;&#x7E41;&#x306B;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x74B0;&#x5883;&#x304B;&#x3089;&#x4FE1;&#x53F7;&#x3092;&#x53D7;&#x4FE1;&#x3001;&#x9AA8;&#x306B;&#x8EE2;&#x79FB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;1 &#x3064;&#x306E;&#x95A2;&#x9023;&#x8981;&#x56E0; TGF-&beta; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x5206;&#x5B50;&#x3001;Gli2&#x3001;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x5F0F;&#x30FB; &#x30B6; &#x30FB; &#x30D8;&#x30C3;&#x30B8;&#x30DB;&#x30C3;&#x30B0; (Hh) &#x306F;&#x3001;&#x9806;&#x756A;&#x306B;&#x526F;&#x7532;&#x72B6;&#x817A;&#x30DB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30F3;&#x95A2;&#x9023;&#x86CB;&#x767D; (PTHrP) &#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x764C;&#x8981;&#x56E0;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x5206;&#x6CCC;&#x3067;&#x3059;&#x3002;Gli2 &#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x878D;&#x89E3;&#x4FC3;&#x9032;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057; PTHrP &#x963B;&#x5BB3;&#x816B;&#x760D;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x9AA8;&#x7834;&#x58CA;&#x3092;&#x9632;&#x3050;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;Hh &#x963B;&#x5BB3;&#x9AA8;&#x8EE2;&#x79FB;&#x6027;&#x4E73;&#x764C;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; PTHrP &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x764C;&#x9AA8;&#x7834;&#x58CA;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3092;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304C;&#x3057;&#x307F;&#x8FBC;&#x3093;&#x3067;&#x3068;&#x304D;&#x4EBA;&#x9593; MDA MB 231 &#x4E73;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F; Hh &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x62EE;&#x6297;&#x85AC; cyclopamine &#x3068;&#x6271;&#x308F;&#x308C;&#x305F;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x8CA0;&#x62C5;&#x3084;&#x9AA8;&#x306E;&#x7834;&#x58CA;&#x306B;&#x53CA;&#x307C;&#x3059;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x89B3;&#x5BDF;&#x306A;&#x3057;&#x3002;In vitro &#x89E3;&#x6790;&#x3067;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x764C;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x304C; Hh &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x6B20;&#x3044;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x6ED1;&#x3089;&#x304B;&#x3001;Gli2 &#x8ABF;&#x7BC0;&#x306F; Hh &#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x6A5F;&#x69CB;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Gli Gli2 &#x30EA;&#x30D7;&#x30EC;&#x30C3;&#x30B5;&#x30FC;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x8EE2;&#x79FB;&#x6027;&#x4E73;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF; (Gli2 rep) &#x5185;&#x56E0;&#x6027;&#x304A;&#x3088;&#x3073; TGF &beta; &#x523A;&#x6FC0;&#x306E; PTHrP mRNA &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x304C;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x306F;&#x5909;&#x308F;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;Gli2 Rep &#x3092;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x63A5;&#x7A2E;&#x3057;&#x305F;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; Gli2 &#x963B;&#x5BB3; TGF-&beta; &#x4F1D;&#x64AD;&#x3053;&#x306E; MDA MB 231 &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x9AA8;&#x8EE2;&#x79FB;&#x764C;&#x306E;&#x60AA;&#x5FAA;&#x74B0;&#x3092;&#x59A8;&#x3052;&#x308B;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x3068;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x878D;&#x89E3;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3092;&#x5C55;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;TGF-&beta; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x3001;Gli2 &#x5F0F; downregulated &#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x304C;&#x306A;&#x3044;&#x5834;&#x5408;&#x306F;&#x3001;&#x5F37;&#x5236;&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057; Gli2 PTHrP &#x6D3B;&#x52D5;&#x5FA9;&#x5143;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x53D6;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3001;&#x79C1;&#x9054;&#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;Gli2 &#x304C; TGF-&beta; &#x306E; PTHrP &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x523A;&#x6FC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;Hh &#x72EC;&#x7ACB; Gli2 &#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D3;&#x30C6;&#x30A3; &#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x816B;&#x760D;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x9AA8;&#x7834;&#x58CA;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x304A;&#x52E7;&#x3081;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x526F;&#x7532;&#x72B6;&#x817A;&#x30DB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30F3;&#x95A2;&#x9023;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;, &#x9AA8;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x764C;&#x8981;&#x56E0;&#x306E; Gli2 &#x8A98;&#x5C0E;&#x767A;&#x73FE;&#x306E; TGF &#x30D9;&#x30FC;&#x30BF; &#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306F;&#x6B63;&#x898F;&#x306E;&#x30D8;&#x30C3;&#x30B8;&#x30DB;&#x30C3;&#x30B0; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#xC720;&#xBC29;&#xC554; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC; &#xACE8; &#xC218; microenvironment&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; &#xC218;&#xC2E0; &#xD558;&#xB294; &#xBF08;&#xB97C; &#xC790;&#xC8FC; metastasizes. &#xAD00;&#xB828; &#xC694;&#xC18C; &#xC911; &#xD558;&#xB098;&#xB294; &#xBD80; &#xAC11; &#xC0C1;&#xC120; &#xD638;&#xB974;&#xBAAC; &#xAD00;&#xB828; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (PTHrP) &#xB4F1; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; osteolytic &#xC694;&#xC778;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xBD84; &#xBE44; &#xCC28;&#xB840; TGF-&beta;, &#xACE0;&#xC2B4;&#xB3C4;&#xCE58; (Hh)&#xC758; &#xBD84;&#xC790;, Gli2, &#xC2E0;&#xD638;&#xB294; upregulates &#xC2DD;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. PTHrP &#xC800;&#xD574; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; Gli2 overexpression osteolysis&#xB97C; &#xD64D;&#xBCF4;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xBC18;&#xBA74; &#xC885;&#xC591; &#xC720;&#xBC1C; &#xBF08; &#xD30C;&#xAD34;&#xB97C; &#xBC29;&#xC9C0;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBF08; &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xC720;&#xBC29;&#xC554;&#xC5D0;&#xC11C; Hh &#xC800;&#xD574; PTHrP &#xD45C;&#xD604;&#xACFC; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; osteolytic &#xBF08; &#xD30C;&#xAD34;&#xB97C; &#xAC10;&#xC18C; &#xAC83;&#xC774; &#xAC00;&#xC124; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC950;&#xC640; engrafted Hh &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xAE38; &#xD56D; &#xC81C; cyclopamine&#xB85C; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; MDA-MB-231 &#xC720;&#xBC29;&#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD588;&#xB2E4;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xAD00;&#xCC30; &#xC885;&#xC591; &#xBD80;&#xB2F4;&#xC774; &#xB098; &#xBF08;&#xC758; &#xD30C;&#xAD34;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC8FC;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678; &#xBD84;&#xC11D; &#xACF5;&#xAC1C;&#xC5D0; &#xD750;&#xB824;&#xC838; osteolytic &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC; &#xC2DD; Hh &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; &#xBD80;&#xC871;, Gli2 &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xC158;&#xC758; Hh &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC81C;&#xC548;. Gli Gli2 &#xC9C4;&#xC555; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC640; &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xC720;&#xBC29;&#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; &#xCC28;&#xB2E8; (Gli2 rep) &#xC0DD; &#xBC0F; TGF-&beta; &#xC790;&#xADF9; PTHrP mRNA &#xC2DD; &#xAC10;&#xC18C; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xC2DD;&#xC744; &#xBCC0;&#xACBD; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC140; Gli2 &#xB2F4;&#xB2F9;&#xC790; &#xD45C;&#xD604;&#xC73C;&#xB85C; &#xC8FC;&#xC0AC; &#xD558;&#xB294; &#xC0DD;&#xC950; &#xC804;&#xC2DC; osteolysis, Gli2 &#xC800;&#xD574; &#xBF08; &#xC804;&#xC774;&#xC758;&#xC774; MDA-MB-231 &#xBAA8;&#xB378; osteolytic &#xC545;&#xC21C;&#xD658;&#xC758; TGF-&beta; &#xC804;&#xD30C;&#xB97C; &#xCC28;&#xB2E8;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC81C;&#xC548;&#xC5D0; &#xAC10;&#xC18C;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; TGF-&beta; &#xC2E0;&#xD638;, Gli2 &#xC2DD; &#xC140;&#xC5D0; downregulated&#xB294; &#xBD80;&#xC7AC;&#xC758; overexpression&#xB97C; &#xC801;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xBC18;&#xBA74; Gli2 &#xBCF5;&#xC6D0; PTHrP &#xD65C;&#xB3D9;. &#xD568;&#xAED8; &#xCC0D;&#xC740; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xBC1C;&#xACAC; &#xAC74;&#xC758; Gli2 PTHrP &#xC2DD; &#xC790;&#xADF9; TGF-&beta;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC694; &#xD558; &#xACE0; Hh &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; Gli2 &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xB9C9;&#xB294; &#xC885;&#xC591; &#xC720;&#xBC1C; &#xBF08; &#xD30C;&#xAD34; &#xC5B5;&#xC81C; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xBD80; &#xAC11; &#xC0C1;&#xC120; &#xD638;&#xB974;&#xBAAC; &#xAD00;&#xB828; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;, &#xBF08; &#xC804;&#xC774;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; osteolytic &#xC694;&#xC18C;&#xAC00; Gli2 &#xC720;&#xB3C4; &#xC2DD;&#xC758; &#xD64D;&#xBCF4; TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; &#xC815;&#xC2DD; &#xACE0;&#xC2B4;&#xB3C4;&#xCE58; &#xC2E0;&#xD638; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

El c&aacute;ncer de mama con frecuencia metastatiza al hueso, en el que las c&eacute;lulas tumorales reciban se&ntilde;ales del microambiente de la m&eacute;dula &oacute;sea. Un factor relevante es TGF-&beta;, que estimula la expresi&oacute;n del Hedgehog (Hh) se&ntilde;alizaci&oacute;n mol&eacute;cula, Gli2, que a su vez aumenta la secreci&oacute;n de factores importantes osteol&iacute;ticas como prote&iacute;na relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP). Inhibici&oacute;n de PTHrP puede prevenir la destrucci&oacute;n del hueso inducida por el tumor, mientras que la sobreexpresi&oacute;n de Gli2 en las c&eacute;lulas tumorales puede promover oste&oacute;lisis. En este estudio, probamos la hip&oacute;tesis que la inhibici&oacute;n Hh en c&aacute;ncer de mama metast&aacute;sico del hueso disminuir&iacute;a PTHrP expresi&oacute;n y destrucci&oacute;n &oacute;sea osteol&iacute;tica por lo tanto. Sin embargo, cuando los ratones engrafted con c&eacute;lulas humanas de c&aacute;ncer de pecho MDA-MB-231 fueron tratadas con el Ciclopamina de antagonista del receptor de Hh, no se observ&oacute; ning&uacute;n efecto sobre la destrucci&oacute;n del hueso o la carga del tumor. En vitro an&aacute;lisis revelaron que las c&eacute;lulas tumorales osteol&iacute;ticas carecen de expresi&oacute;n de los receptores de Hh, alisado, sugiriendo un mecanismo independiente del Hh de regulaci&oacute;n de Gli2. Bloqueo Gli se&ntilde;alizaci&oacute;n en c&eacute;lulas de c&aacute;ncer de mama metast&aacute;sico con un gen de la Gli2-represor (Gli2-rep) redujo la expresi&oacute;n de ARNm de PTHrP end&oacute;geno y TGF-&beta;-estimulado, pero no alter&oacute; la proliferaci&oacute;n celular tumoral. Adem&aacute;s, ratones inoculados con c&eacute;lulas Gli2-Rep-expresi&oacute;n exhibieron una disminuci&oacute;n de osteolisis, sugiriendo que Gli2 inhibici&oacute;n puede bloquear la propagaci&oacute;n de TGF-&beta; de un c&iacute;rculo vicioso osteol&iacute;tico en este modelo de MDA-MB-231 de la met&aacute;stasis del hueso. Por consiguiente, en ausencia de TGF-&beta;, se&ntilde;alizaci&oacute;n, Gli2 expresi&oacute;n fue regulada en las c&eacute;lulas, mientras que aplica la sobreexpresi&oacute;n de Gli2 restaurado PTHrP actividad. Tomados en conjunto, nuestros resultados sugieren que la Gli2 se requiere para TGF-&beta; estimular la expresi&oacute;n de PTHrP y que bloqueando Hh-independiente Gli2 actividad inhibir&aacute; la destrucci&oacute;n &oacute;sea inducida por el tumor.

Promoci&oacute;n de TGF-beta de expresi&oacute;n inducida por el Gli2 de la prote&iacute;na relacionada con la hormona paratiroidea, factor importante osteol&iacute;tica en met&aacute;stasis en hueso, es independiente de la se&ntilde;alizaci&oacute;n de Hedgehog can&oacute;nica.

&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7ECF;&#x5E38;&#x79FB;&#x8F6C;&#x5230;&#x9AA8;&#xFF0C;&#x90A3;&#x91CC;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x5411;&#x4E0A;-&#x5176;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x8C03;&#x8282;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50; GLI2 &#x548C;&#x4E0B;&#x6E38;&#x6EB6;&#x9AA8;&#x6027;&#x56E0;&#x5B50;&#x7532;&#x72B6;&#x65C1;&#x817A;&#x6FC0;&#x7D20;&#x76F8;&#x5173;&#x86CB;&#x767D; (PTHrP)&#x3002;&#x9E1F;&#x82F7;&#x6838;&#x82F7;&#x9178; 6-thioguanine &#xFF08;6-TG&#xFF09; &#x6291;&#x5236;&#x7532;&#x72B6;&#x65C1;&#x817A;&#x8868;&#x8FBE;&#x5E76;&#x963B;&#x6B62;&#x5C0F;&#x9F20;&#x63A5;&#x79CD;&#x4E0E;&#x9AA8;&#x8F6C;&#x79FB;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE; &#xFF1B; &#x6EB6;&#x9AA8;&#x6027;&#x9AA8;&#x7834;&#x574F;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D; 6 TG &#x6291;&#x5236;&#x7532;&#x72B6;&#x65C1;&#x817A;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x4ECD;&#x4E0D;&#x6E05;&#x695A;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5047;&#x8BBE; 6 TG &#x6291;&#x5236;&#x7532;&#x72B6;&#x65C1;&#x817A;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x901A;&#x8FC7; GLI2 &#x4FE1;&#x53F7;&#x3002;

6 Thioguanine &#x6291;&#x5236;&#x7532;&#x72B6;&#x65C1;&#x817A;&#x6FC0;&#x7D20;&#x76F8;&#x5173;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x88AB;&#x4ECB;&#x5BFC; GLI2&#x3002;

Breast cancer cells frequently metastasize to bone, where they up-regulate their expression of the transcription factor GLI2 and the downstream osteolytic factor parathyroid hormone-related protein (PTHrP). The guanosine nucleotide 6-thioguanine (6-TG) inhibits PTHrP expression and blocks osteolytic bone destruction in mice inoculated with bone metastatic cells; however, the mechanism by which 6-TG inhibits PTHrP remains unclear. We hypothesized that 6-TG inhibition of PTHrP is mediated through GLI2 signaling.

6-Thioguanine inhibition of parathyroid hormone-related protein expression is mediated by GLI2.

Cellules canc&eacute;reuses mammaires fr&eacute;quemment m&eacute;tastaser &agrave; l&#39;OS, o&ugrave; elles haut-r&egrave;glent leur expression du facteur de transcription GLI2 et la prot&eacute;ine de parathyroid hormone-related facteur ost&eacute;olytiques en aval (PTHrP). La guanosine nucl&eacute;otides 6-thioguanine (6-TG) inhibe l&#39;expression PTHrP et bloque une destruction osseuse ost&eacute;olytiques chez les souris inocul&eacute;es avec des cellules m&eacute;tastatiques osseuses ; Toutefois, le m&eacute;canisme par lequel 6-TG inhibe la PTHrP reste peu clair. Nous avons &eacute;mis l&#39;hypoth&egrave;se que l&#39;inhibition 6-TG de PTHrP est v&eacute;hicul&eacute;e par le biais de GLI2 signalisation.

6-Thioguanine inhibition de l&#39;expression de la prot&eacute;ine li&eacute;e &agrave; l&#39;hormone parathyro&iuml;dienne est m&eacute;di&eacute;e par GLI2.

Brustkrebszellen metastasieren h&auml;ufig in Knochen, wo sie bis-ihren Ausdruck des Transkriptionsfaktors GLI2 und das nachgeschaltete osteolytischen Faktor im Zusammenhang mit Parathormon Protein (PTHrP) Regeln. Guanosin Nukleotid 6-Thioguanin (6-TG) hemmt PTHrP Ausdruck und osteolytischen Knochen Zerst&ouml;rung bei M&auml;usen mit metastasierendem Knochenzellen beimpft blockiert; der Mechanismus, mit dem 6-TG PTHrP hemmt, bleibt jedoch unklar. Wir die Hypothese, dass 6-TG-Hemmung der PTHrP vermittelt, ist durch GLI2 zu signalisieren.

6-Thioguanin Hemmung der Parathormon-bezogene Proteinexpression ist durch GLI2 vermittelt.

Le cellule di cancro al seno frequentemente metastatizzano alle ossa, dove up-regolano loro espressione del fattore di trascrizione GLI2 e l&#39;ormone paratiroideo-related protein fattore osteolitiche a valle (PTHrP). Il nucleotide guanosina 6-tioguanina (6-TG) inibisce la espressione di PTHrP e blocca la distruzione ossee osteolitiche nei topi inoculati con cellule metastatiche ossee; Tuttavia, il meccanismo mediante il quale 6-TG inibisce PTHrP rimane poco chiaro. Abbiamo ipotizzato che l&#39;inibizione della 6-TG di PTHrP &egrave; mediata attraverso GLI2 segnalazione.

6-Tioguanina inibizione dell&#39;espressione della proteina ormone paratiroideo-correlati &egrave; mediata da GLI2.

&#x4E73;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x983B;&#x7E41;&#x306B;&#x3069;&#x3053;&#x3067;&#x5F7C;&#x3089;&#x3092;&#x5F7C;&#x3089;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50; GLI2 &#x3068;&#x4E0B;&#x6D41;&#x306E;&#x764C;&#x8981;&#x56E0;&#x526F;&#x7532;&#x72B6;&#x817A;&#x30DB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30F3;&#x95A2;&#x9023;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA; (PTHrP) &#x306E;&#x8ABF;&#x6574;&#x306E;&#x9AA8;&#x306B;&#x8EE2;&#x79FB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30B0;&#x30A2;&#x30CE;&#x30B7;&#x30F3; &#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30AA;&#x30C1;&#x30C9; - &#x30C1;&#x30AA;&#x30B0;&#x30A2;&#x30CB;&#x30F3; &#xFF08;6-TG&#xFF09; PTHrP &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3057;&#x3066;&#x9AA8;&#x8EE2;&#x79FB;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x63A5;&#x7A2E;&#x3057;&#x305F;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x764C;&#x9AA8;&#x7834;&#x58CA;&#x3092;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066; PTHrP 6 TG &#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306F;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F; PTHrP &#x306E; 6 TG &#x6291;&#x5236;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x4EEE;&#x8AAC; GLI2 &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x3002;

&#x526F;&#x7532;&#x72B6;&#x817A;&#x30DB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30F3;&#x95A2;&#x9023;&#x86CB;&#x767D;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x3092;-&#x30C1;&#x30AA;&#x30B0;&#x30A2;&#x30CB;&#x30F3; GLI2 &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5A92;&#x4ECB;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC720;&#xBC29;&#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xB294; &#xBF08;, &#xC5B4;&#xB514; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC740; &#xCD5C;&#xB300;-&#xC870;&#xC808; &#xC804;&#xC0AC; &#xC778;&#xC790; GLI2 &#xBC0F; &#xB2E4;&#xC6B4;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC; osteolytic &#xC778;&#xC790; &#xBD80; &#xAC11; &#xC0C1;&#xC120; &#xD638;&#xB974;&#xBAAC; &#xAD00;&#xB828; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (PTHrP)&#xC758; &#xD45C;&#xD604;&#xC5D0; &#xC790;&#xC8FC; &#xC5C8;&#xB2E4;&#xACE0;. Guanosine &#xB274;&#xD074;&#xB808;&#xC624;&#xD2F0;&#xB4DC; 6-thioguanine (6-TG) PTHrP &#xC2DD;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558; &#xACE0; &#xBF08; &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xC138;&#xD3EC;; &#xC8FC;&#xC0AC; &#xD55C; &#xC950;&#xC5D0; osteolytic &#xBF08; &#xD30C;&#xAD34;&#xB97C; &#xCC28;&#xB2E8; &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, 6 TG Pthrp&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558;&#xB294; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xBD88;&#xBD84;&#xBA85; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; 6-TG &#xC5B5;&#xC81C; Pthrp&#xC758; &#xC911;&#xC7AC; hypothesized GLI2 &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574;.

&#xBD80; &#xAC11; &#xC0C1;&#xC120; &#xD638;&#xB974;&#xBAAC; &#xAD00;&#xB828; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBC1C;&#xD604;&#xC758; &#xC800;&#xD574; 6 Thioguanine gli2&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC911;&#xC7AC;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Las c&eacute;lulas de c&aacute;ncer de mama con frecuencia metastatizan al hueso, donde arriba-regulan la expresi&oacute;n del factor de transcripci&oacute;n GLI2 y la prote&iacute;na factor osteol&iacute;ticas aguas abajo de relacionadas con la hormona paratiroidea (PTHrP). El nucle&oacute;tido guanosina 6-tioguanina (6-TG) inhibe la expresi&oacute;n de PTHrP y bloquea la destrucci&oacute;n &oacute;sea osteol&iacute;tica en ratones inoculados con c&eacute;lulas metast&aacute;sicas del hueso; sin embargo, el mecanismo por el cual 6-TG inhibe PTHrP sigue siendo confuso. Presumimos que la inhibici&oacute;n 6-TG de PTHrP es mediada a trav&eacute;s de la se&ntilde;alizaci&oacute;n GLI2.

Alyssa R. Merkel

Vanderbilt Center for Bone Biology,
Department of Medicine,
Division of Clinical Pharmacology,
Department of Medicine, Division of Clinical Pharmacology

Vanderbilt University

Models of Bone Metastasis

Alyssa R. Merkel

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Vanderbilt University

Models of Bone Metastasis

Vanderbilt Center for Bone Biology,
Department of Medicine,
Division of Clinical Pharmacology,
Department of Medicine, Division of Clinical Pharmacology