Ogni fenotipo tumorale inizia come un singolo evento di mutazione in una delle sue cellule antenate. Durante i successivi cicli di divisione cellulare, le cellule figlie sviluppano ulteriori mutazioni per acquisire oncogenicità.

Ci sono oltre 570 geni che sono frequentemente mutati nel cancro e la maggior parte di essi sono mutazioni somatiche. Ciò significa che tali mutazioni non sono ereditate, ma sviluppate nelle cellule somatiche del corpo durante la vita di un organismo.

Tuttavia, una singola mutazione non è sufficiente per trasformare una cellula sana in una cellula cancerosa. Almeno cinque o sei alterazioni genetiche indipendenti e rare in successione per un periodo di tempo possono provocare malignità. Questo processo in più fasi di sviluppo del cancro è spiegato dalla teoria del multi-hit.

Consideriamo un gruppo di cellule somatiche sane. In rari casi, una delle cellule può acquisire una mutazione casuale in uno dei suoi geni regolatori del ciclo cellulare, il gene X, che le consente di dividersi leggermente più velocemente delle cellule vicine.

Supponiamo che la mutazione non venga riparata dagli enzimi di riparazione del DNA. In tal caso, la progenie di questa cellula porterà lo stesso gene mutato X. Nel corso del tempo, una di queste cellule clonali può acquisire un'altra mutazione casuale in un gene diverso, Y.

Questa nuova mutazione potrebbe consentire alle cellule figlie di accumulare mutazioni casuali a un ritmo più veloce rispetto alle loro vicine sane e ad altre cellule clonali.

Successivamente, una terza mutazione nel gene Z, un altro gene critico per il cancro, può consentire alle cellule di sfuggire alla differenziazione terminale e all'apoptosi. Tali tipi di cellule mutanti continuano a crescere per formare una massa di cellule anormali.

Inoltre, una mutazione casuale nei geni della via metabolica può consentire alle cellule di aumentare il metabolismo per alimentare una rapida crescita e la formazione di tumori.

Ad esempio, mutazioni nei geni critici per il cancro, come APC, c-Myc, K-Ras e p53, sono frequentemente osservate nei pazienti con carcinoma del colon.