38.19 : Targeted Cancer Therapies

Le terapie antitumorali tradizionali, come la chemioterapia e la radioterapia, non sono altamente selettive nel colpire le cellule tumorali e, quindi, hanno vari effetti collaterali anche sulle cellule normali del corpo.

Al contrario, le terapie antitumorali mirate utilizzano farmaci progettati per colpire specifiche strutture molecolari che sono presenti solo nelle cellule tumorali e sono assenti nelle cellule normali.

Ad esempio, le cellule sane hanno due geni separati, BCR e ABL1. Nella leucemia mieloide cronica, la traslocazione cromosomica fonde una parte del gene BCR con il gene ABL1, portando alla sintesi della proteina di fusione BCR/ABL1.

Questa proteina di fusione anomala guida la proliferazione cellulare incontrollata e provoca un numero eccessivo di globuli bianchi nel flusso sanguigno.

L'imatinib mesilato è un inibitore della chinasi a piccola molecola che può colpire specificamente la proteina di fusione BCR/ABL1, impedendone l'attività e le vie di segnalazione a valle che controllano la proliferazione cellulare.

Il farmaco inibisce anche la proteina ABL1 nelle cellule sane, ma ulteriori tirosin-chinasi ridondanti in tali cellule coprono la perdita di funzione della proteina ABL.

L'imatinib mesilato è un esempio di terapia molecolare mirata di successo contro il cancro con un tasso di risposta fino al 90%.

La terapia mirata viene utilizzata anche in alcuni casi di carcinoma mammario e ovarico che hanno geni oncosoppressori inattivi, BRCA1 e BRCA2.

Le cellule tumorali con proteine BRCA1 e BRCA2 inattive si basano sulla poli (ADP-ribosio) polimerasi o sull'enzima PARP per la riparazione e la sopravvivenza del DNA.

Ciò significa che i farmaci in grado di inibire selettivamente l'attività dell'enzima PARP possono bloccare in modo permanente la riparazione del DNA nelle cellule tumorali carenti di BRCA1 e BRCA2. Al contrario, le cellule sane rimangono inalterate a causa della via di riparazione del DNA BRCA1 e BRCA2 attiva.

Gli anticorpi monoclonali diretti contro le proteine specifiche del tumore possono essere utilizzati anche per la terapia mirata. Ad esempio, l'anticorpo trastuzumab viene utilizzato per inibire l'attività della sovraespressione del recettore del fattore di crescita epidermico umano due o HER2, una proteina tirosin-chinasica recettore in alcuni pazienti con carcinoma mammario.

Tuttavia, poiché le cellule normali esprimono anche la proteina HER2, la terapia mirata con HER2 può anche influenzare le cellule normali e causare effetti collaterali.