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In questo articolo

  • Riepilogo
  • Abstract
  • Introduzione
  • Protocollo
  • Risultati
  • Discussione
  • Divulgazioni
  • Riconoscimenti
  • Materiali
  • Riferimenti
  • Ristampe e Autorizzazioni

Riepilogo

Questo sforzo investigativo ha cercato di chiarire il meccanismo di somministrazione di farmaci topici utilizzando un'integrazione sinergica di farmacologia di rete e set di dati omnibus di espressione genica (GEO). Questo articolo ha valutato la fattibilità, l'obiettivo e il meccanismo di ShiDuGao (SDG) nel trattamento dell'eczema ano.

Abstract

L'eczema dell'ano è una malattia infiammatoria cronica e ricorrente della pelle che colpisce l'area intorno all'ano. Sebbene le lesioni si verifichino principalmente nella pelle anale e perianale, possono estendersi anche al perineo o ai genitali. È stato scoperto che ShiDuGao (SDG) possiede significative proprietà riparative contro il prurito anale, il controllo dell'essudazione, la riduzione dell'umidità e la riparazione della pelle. Tuttavia, i bersagli genetici e i meccanismi farmacologici dell'SDG sull'eczema anale devono ancora essere chiariti e discussi in modo completo. Di conseguenza, questo studio ha utilizzato un approccio farmacologico di rete e ha utilizzato set di dati omnibus di espressione genica (GEO) per studiare i bersagli genici. Inoltre, è stata stabilita una rete di interazione proteina-proteina (PPI), che ha portato all'identificazione di 149 bersagli, di cui 59 sono stati considerati geni hub, all'interno della rete di interazione "farmaco-bersaglio-malattia".

La funzione genica dell'SDG nel trattamento dell'eczema perianale è stata valutata attraverso l'utilizzo dell'enciclopedia di Kyoto dei geni e dei genomi (KEGG) e dell'analisi dell'ontologia genica (GO). Successivamente, la funzione anti-eczema perianale e la potenziale via dell'SDG, come identificato nell'analisi farmacologica di rete, sono state convalidate utilizzando la metodologia di docking molecolare. I processi biologici associati ai geni e alle proteine mirati agli SDG nel trattamento dell'eczema dell'ano comprendono principalmente risposte mediate da citochine, risposte infiammatorie e risposte al lipopolisaccaride, tra gli altri. I risultati dell'arricchimento del percorso e delle analisi di annotazione funzionale suggeriscono che l'SDG svolge un ruolo cruciale nella prevenzione e nella gestione dell'eczema anale regolando le vie di infezione del virus della shigellosi e dell'herpes simplex 1. La farmacologia di rete e l'analisi del database GEO confermano la natura multi-target di SDG nel trattamento dell'eczema anale, in particolare modulando TNF, MAPK14 e CASP3, che sono bersagli hub cruciali nelle vie di segnalazione TNF e MAPK. Questi risultati forniscono una chiara direzione per ulteriori indagini sul meccanismo terapeutico di SDG per l'eczema anale, evidenziando al contempo il suo potenziale come approccio terapeutico efficace per questa condizione debilitante.

Introduzione

L'eczema anale è una condizione allergica della pelle che colpisce la regione perianale e la mucosa, manifestando varie manifestazioni cliniche1. I sintomi caratteristici includono eritema anale, papule, vesciche, erosione, essudati e formazione di croste. Questi sintomi insorgono principalmente a causa di graffi, ispessimenti e rugosità dell'area interessata2.

L'eczema anale, caratterizzato da una durata prolungata della malattia, attacchi ricorrenti e trattamenti impegnativi, può avere effetti negativi sulla salute fisica e mentale dei pazienti3. La patogenesi dell'eczema anale non è ancora chiara e la medicina moderna suggerisce che possa essere correlata a lesioni anali locali, dieta, ambiente, genetica e altri fattori4. Oltre a evitare il contatto con sostanze irritanti e potenziali allergeni, il trattamento dell'eczema anale si concentra principalmente su metodi come l'inibizione dell'infiammazione, l'antiallergia e l'alleviamento del prurito5.

L'SDG è stato ampiamente utilizzato per il trattamento dell'eczema anale e di altre condizioni anali. SDG regola l'essudazione della pelle anale, riduce l'umidità, ripara la pelle anale e affronta efficacemente il prurito 6,7,8. Inoltre, l'SDG ha il potenziale per regolare il microbiota periano, migliorando così l'eczema dell'ano 9,10.

La farmacologia di rete, un approccio bioinformatico innovativo e interdisciplinare e all'avanguardia nel regno dell'intelligenza artificiale e dei big data, fornisce un'esplorazione approfondita della medicina tradizionale cinese. Questa disciplina enfatizza l'esposizione sistemica delle regole di correlazione molecolare tra farmaci e malattie da una prospettiva di rete ecologica. È stato ampiamente adottato per vari aspetti, tra cui l'identificazione dei principi attivi chiave negli estratti di erbe, la decifrazione dei loro meccanismi d'azione globali, la formulazione di combinazioni di farmaci e lo studio della compatibilità con le prescrizioni. Le prescrizioni tradizionali cinesi presentano gli attributi di multi-componente e multi-target, a significare la loro sostanziale adattabilità al regno della farmacologia di rete. Spinti da questa metodologia, sono emerse nuove prospettive nell'esame dei complessi sistemi di medicina tradizionale cinese, fornendo un solido supporto tecnico per la razionalizzazione delle applicazioni cliniche e l'innovazione dei farmaci 11,12,13,14.

Questo studio ha lo scopo di esplorare il meccanismo di efficacia degli SDG nel trattamento dell'eczema anale. Questo sforzo investigativo ha cercato di chiarire il meccanismo di somministrazione topica dei farmaci utilizzando un'integrazione sinergica di farmacologia di rete e set di dati GEO. I risultati forniscono preziose informazioni sull'efficacia e sui meccanismi alla base dell'SDG nella gestione dell'eczema dell'ano, indicando il suo potenziale come approccio terapeutico efficace per questa condizione. Il diagramma dettagliato del flusso di lavoro dello studio è presentato nella Figura 1.

Protocollo

Questo studio non fa riferimento all'approvazione etica e al consenso a partecipare. I dati utilizzati in questo studio sono stati ottenuti da database genetici.

1. Predizione dei bersagli di malattia

  1. Accedi al database GeneCards (https://www.genecards.org) e al database online Mendelian inheritance in man (OMIM, https://www.omim.org), utilizzando "anus eczema" come termine di ricerca per i bersagli della malattia.
  2. Scarica i fogli di calcolo degli obiettivi della malattia. Eliminare i bersagli ripetuti per ottenere i bersagli dell'eczema dell'ano.

2. Selezione dei componenti attivi

  1. Cerca la parola chiave "indigo naturalis, cipresso dorato, gesso calcinato, calamina e Gallo cinese" nel database di farmacologia del sistema di Medicina Tradizionale Cinese (TCMSP; http://tcmspw.com/tcmsp.php) per ottenere l'elenco dei principi attivi candidati e degli obiettivi di SDG.
  2. Affidare il componente alla banca dati ADME svizzera (http://www.swissadme.ch/index.php), estraendo i dettagli di quelli che presentano un assorbimento IG "elevato", abbinato ad almeno due valori DL "Sì" come elementi attivi.
    NOTA: Normalmente, solo gli ingredienti con valori simili ai farmaci (DL) ≥0,18 nel database sono inclusi come principi attivi.

3. Costruzione della rete PPI e screening delle proteine core

  1. In Venny2.1( https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.html), inserisci gli obiettivi di SDG ed eczema dell'ano rispettivamente in LIST1 e LIST2. Viene generata istantaneamente una rappresentazione visiva dell'intersezione. Fare clic sull'area condivisa per visualizzare gli obiettivi comuni nella sezione Risultati .
  2. Accedere al database STRING (https://string-db.org/). Immettere le destinazioni nel campo Elenco nomi . Quindi seleziona Homo sapiens come organismo e procedi con Cerca > Continua.
  3. Quando i risultati sono disponibili, apri Impostazioni avanzate e seleziona Nascondi nodi disconnessi nella rete. In Punteggio minimo di interazione richiesto, impostare il livello di confidenza più alto (0,900) e quindi fare clic su Aggiorna.
  4. Clicca su Esportazioni per scaricare il testo della rete di interazione proteina-proteina (PPI) in formato .png e .tsv.

4. Costruzione di una rete farmaco-componente-malattia-bersaglio

  1. Aprire Cytoscape 3.9.1 e importare il file .tsv menzionato nel passaggio 3.4. Fare clic sulla barra di stile nel pannello di controllo per ottimizzare il colore, il carattere e il lato dei nodi di rete.
  2. Per l'analisi della topologia di rete, utilizzare la funzione Analizza rete . Per ottenere i geni hub, utilizzare CytoHubba nel software Cytoscape. Stabilire la rete farmaco-componente-malattia-bersaglio.

5. Analisi dell'arricchimento GO e KEGG

  1. Accedere al sito web di Metascape (https://metascape.org/). Selezionare un file o incollare un elenco di geni nella finestra di dialogo e fare clic sul pulsante Invia . Quindi selezionare H. sapiens sia in Input come specie che in Analisi come specie; successivamente, abilita la funzione Analisi personalizzata .
  2. Nell'opzione di arricchimento, selezionare GO Molecular Functions, GO Biological Processes, GO Cellular Components e il database KEGG Pathway. Selezionare Scegli cluster GO selettivi, quindi fare clic sul pulsante Analisi di arricchimento . Al termine della barra di avanzamento, avviare un clic sulla pagina del report di analisi per recuperare i risultati dell'arricchimento.

6. Analisi del set di dati del chip genetico GEO

  1. Cerca e analizza il set di dati del chip genetico GEO (GDS3806) utilizzando lo strumento GEO2R (https://ncbi.nlm.nih.gov/geo/geo2r/) per studiare l'espressione di geni centrali in diversi gruppi di dati (gruppo di controllo-dermatite non atopica; gruppo sperimentale-dermatite atopica).
  2. Accedere al sito Web del database GEO (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/). Immettere la parola chiave o l'accesso GEO e fare clic sul pulsante Cerca . Seleziona il miglior risultato di corrispondenza. Trova la serie di riferimento (GSE26952).
  3. Accedere al sito Web dello strumento GEO2R (https://ncbi.nlm.nih.gov/geo/geo2r/), immettere la serie di riferimento nella casella Accesso GEO e fare clic sul pulsante Imposta . Selezionare Dermatite atopica come gruppo sperimentale, selezionare Controllo non atopico come gruppo di controllo e fare clic sul pulsante Analizza . Al termine del calcolo, verrà visualizzato il risultato.

7. Attracco molecolare

  1. Apri il database TCMSP e scarica la struttura 3D degli ingredienti selezionati. Utilizzare la casella di ricerca Nome chimico e cercare i nomi degli ingredienti selezionati per scaricare i file di struttura 3D corrispondenti in formato mol2.
  2. Aprire il database delle proteine RCSB (http://www.pdb.org/) e scaricare le strutture cristalline dei bersagli chiave. Nella casella di ricerca, cercare i nomi delle destinazioni e scaricare i file di struttura cristallina corrispondenti in formato pdb.
  3. Importa gli ingredienti e i file della struttura di destinazione nel software di analisi. Elimina le molecole d'acqua facendo clic su Modifica > Elimina acqua. Aggiungi idrogeni facendo clic su Modifica > Idrogeni > Aggiungi. Impostare gli ingredienti come ligando, selezionare bersagli interi come recettori ed eseguire il docking cieco.
  4. Determinare l'intervallo di docking molecolare.
    1. Selezionare il recettore e il ligando in sequenza. Fare clic su Griglia > Riquadro griglia per regolare il riquadro griglia in modo da includere l'intero modello. Fare clic su File > Chiudi salvando corrente per salvare lo stato della casella della griglia. Salva i file in formato gpf.
    2. Fare clic su Esegui > Esegui Autogrid4 > Nome file parametro > Sfoglia, selezionare il file gpf, quindi fare clic sul pulsante Avvia .
  5. Utilizzare AutoDock 4 per eseguire l'aggancio molecolare.
    1. Fare clic su Docking > Macromolecule > Set Rigid Filename per selezionare il recettore. Fare clic su Docking > Ligando > Apri/Scegli per selezionare il ligando.
    2. Fare clic su Docking > Search Parameters per impostare gli algoritmi operativi e Docking > Docking Parameters per impostare i parametri di docking. Selezionare il file dpf, quindi fare clic sul pulsante Avvia. Salvare i file in formato dpf.
    3. Cliccare su Analizza > Docking > Apri, selezionare il file dlg, cliccare su Analizza > Macromolecola per aprire il recettore, cliccare su Analizza > Conformazioni > Gioco, Classificato per Energia per analizzare i risultati. Fare clic su Imposta riproduci > Scrivi complesso per salvare i risultati in formato pdbqt.
  6. Importare i file di ancoraggio nel software PyMOL per creare un'ulteriore visualizzazione.
    1. Selezionare il legante e fare clic su Azione > Trova > contatti polari > ad altri atomi nell'oggetto per visualizzare i legami idrogeno tra i ligandi e l'ambiente esterno. Fare clic su c per cambiare colore.
    2. Fare clic su Azione > Estrai oggetto. Fare clic su Mostra bastoncini > per visualizzare la struttura a bastoncino del recettore. Identificare i residui collegati ai leganti e mostrare la struttura del bastoncino.
    3. Fare clic su Nascondi bastoncini > per nascondere la struttura a bastoncino del recettore. Fare clic su Wizard > Measurement e fare clic su due atomi in sequenza. Fare clic su Etichetta > residuo per visualizzare l'etichetta dei residui. Regolare il colore di sfondo e la trasparenza, se necessario. Fare clic su File > Esporta immagine per salvare l'immagine.

Risultati

Geni correlati all'eczema dell'ano, geni bersaglio SDG e bersagli comuni
Un totale di 958 potenziali candidati geni sono stati sottoposti a screening in Genecards e 634 nei database OMIM, mentre i duplicati sono stati esclusi. Per ottenere una comprensione completa dei geni correlati all'eczema anale, i risultati di più database sono stati amalgamati, producendo un totale di 958 geni distinti. Di conseguenza, è stata meticolosamente formulata una rete di interazione proteina-proteina (PPI) specifica...

Discussione

La dermatite atopica è una forma specifica di eczema che condivide i meccanismi sottostanti con l'eczema. I geni hub che si ritiene siano correlati a questa condizione sono TNF, MAPK14 e CASP3. Gli effetti terapeutici dell'SDG sull'eczema anale sono principalmente attribuiti alla sua azione sulle vie di segnalazione TNF e MAPK attraverso questi tre geni hub17.

L'SDG comprende cinque farmaci distinti: indaco naturalis, cipresso dorato, gesso calcinato, calamina e galla ...

Divulgazioni

Gli autori non hanno nulla da rivelare.

Riconoscimenti

Nessuno.

Materiali

NameCompanyCatalog NumberComments
AutoDockToolsAutoDockhttps://autodocksuite.scripps.edu/adt/
Cytoscape 3.9.1 Cytoscapehttps://cytoscape.org/
GeneCards database GeneCardshttps://www.genecards.org
GEO databaseNational Center for Biotechnology Informationhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/
GEO2R tool National Center for Biotechnology Informationhttps://ncbi.nlm.nih.gov/geo/geo2r/
MetascapeMetascapehttps://metascape.org/
Online Mendelian inheritance in man databaseOMIMhttps://www.omim.org
RCSB protein database RCSB Protein Data Bank (RCSB PDB)http://www.pdb.org/
STRING database STRINGhttps://string-db.org/
Swiss ADME database Swiss Institute of Bioinformaticshttp://www.swissadme.ch/index.php
Traditional Chinese Medicine system's pharmacology database (TCMSP)Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platformhttp://tcmspw.com/tcmsp.php
Venny2.1BioinfoGPhttps://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.html

Riferimenti

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