The authors would like to thank Ivan Hanigan for his support in extracting and interpreting the ultraviolet radiation satellite data. The work was supported by the NHMRC Career Development Award (Clinical) to HB [ID628856], NHMRC Project Grant [1032484], NHMRC Center for Research Excellence [Grant ID 1001216] and the MSBase Foundation. The MSBase Foundation is a not-for-profit organization that receives support from Merck Serono, Biogen Idec, Novartis Pharma, Bayer-Schering, Sanofi-Aventis and BioCSL. RL is supported by a NHMRC Career Development Award [ID 1004898].

NOTA: Ogni passo descritto corrisponde ad una sezione di codice Stata con lo stesso numero nel file di codice fornito. Nomi dei comandi Stata sono in corsivo nel seguente protocollo. 1. Preparare e Tracciare la Osservato Relapse Onset dati <ol><li> Aprire un file fare clic sul pulsante &quot;Nuovo Do file Editor&quot; e utilizzare il comando di generare per calcolare il numero di insorgenze ricaduta datate a ciascuno dei dodici mesi di calendario per ciascuno dei tre livelli geografici da modellare: posizione, emisfero e globale. Azione Comando facendo clic sul pulsante &quot;Esegui (fare)&quot; do-file dell&#39;azione nel fai-file. </li><li> Utilizzare il swilk o il comando sktest per testare la distribuzione sottostante dei conteggi di ricaduta per la normalità con un Shapiro-Wilk o modificati Test di Jarque-Bera per i dati di ricaduta posizione aggregati o disaggregare i dati a livello di ricaduta dei pazienti, rispettivamente. Selezionare codice e fare clic su &quot;Esegui (fare)&quot;. <br /&gt; NOTA: in presenza di una significativa skew, applicare una trasformazione logaritmica naturale e successivamente verificare la ricaduta variabile di conteggio log-trasformati per la normalità approssimativa riapplicando il Shapiro-Wilk o modificati Test di Jarque-Bera a seconda dei casi 38,39. </li><li> Utilizzare il comando di generare per creare un nuovo &quot;north_month&quot; variabile per meridionali mesi di calendario dell&#39;emisfero compensati da +6 a consentire tracciato di entrambi ricadute dell&#39;emisfero settentrionale e meridionale per stagione lungo lo stesso asse orizzontale. Selezionare codice e fare clic su &quot;Esegui (fare)&quot;. <ol><li> Grafico un grafico a dispersione di osservati insorgenze ricaduta mensili con frequenza ricaduta sulla y e calendario mese l&#39;asse x per ogni emisfero con il comando a due vie dispersione. Ripetere per ogni posizione. Osservare modello di alti e bassi a inizio recidiva nel corso dell&#39;anno civile visualizzando ogni appezzamento nel visualizzatore grafico l&#39;si apre automaticamente a schermo. </li></ol></li><li> Utilizzare il comando radar perdisegnare trame radar della distribuzione di frequenza di ricaduta per mese di calendario con ciascun asse radar catturare un solo mese ordinata in senso orario. Selezionare codice e fare clic su &quot;Esegui (fare)&quot;. <ol><li> Ripetere l&#39;operazione per tutti i siti. Osservare modello di alti e bassi a inizio recidiva nel corso dell&#39;anno civile visualizzando ogni appezzamento nel visualizzatore grafico l&#39;si apre automaticamente a schermo. </li></ol></li><li> Eseguire il comando Seast di applicare il test di un Edward della stagionalità attraverso i dati di ricaduta osservati. 40-42 Ripetere l&#39;operazione per tutti i livelli geografici. </li></ol> 2. Modello di costruzione e selezione <ol><li> Utilizzare il comando di generare per specificare le seno e coseno ciclo funzioni trigonometriche annuali da utilizzare nella regressione. Selezionare codice e fare clic su &quot;Esegui (fare)&quot;. </li><li> Utilizzare il comando regressione specificare la forma del modello base con conteggio ricaduta come variabile esito dipendente e le condizioni seno e coseno calcolatial punto 2.1, come le variabili esplicative primarie. <ol><li> Aggiungi specifiche posizione UVR 37 per il modello base come covariata regolazione supplementare e utilizzare l&#39;opzione peso aweight analitico al peso del modello per il numero di pazienti hanno contribuito da ogni posizione. Selezionare codice e fare clic su &quot;Esegui (fare)&quot;. NOTA: Registrare il coefficiente di modello della determinazione (R 2) e l&#39;errore residuo nella finestra dei risultati che si apre automaticamente a schermo. Radiazione ultravioletta: Giornaliero UVR ambiente media erythemally ponderata per ogni mese 1979-2004 incluso è stato acquistato dalla National Aeronautics and Space Administration Terra della sonda Total Ozone Mapping Spectrometer per tutti i singoli luoghi inclusi nell&#39;analisi 37. </li></ol></li><li> Conservare il modello previsto registro mensile (recidiva) utilizzando il comando prevedere. Convertire ricadute registro ritorna conteggi ricaduta interi da exponentiating il termine log (recidiva) utilizzando il Generil comando mangiato. Selezionare codice e fare clic su &quot;Esegui (fare)&quot;. Ripetere l&#39;operazione per tutti i siti. </li><li> Sovrapponete le stime di ricaduta mensili previsti a potenza da 2.3 sui dati di ricaduta mensili osservati con il comando a due vie dispersione. Selezionare codice e fare clic su &quot;Esegui (fare)&quot;. <ol><li> Ripetere l&#39;operazione per tutti i siti. Guarda ogni appezzamento nel visualizzatore grafico. </li></ol></li><li> Utilizzare il comando regressione per espandere il modello specificato al punto 2.2 con l&#39;aggiunta di una coppia seno / coseno armonico aggiuntivo. Selezionare codice e fare clic su &quot;Esegui (fare)&quot;. NOTA: Registrare l&#39;errore residuo e il coefficiente di determinazione. Salva e trasformare le stime dei modelli come da 2.3 e il modello grafico stime sui dati osservati come da 2.4. Ripetere l&#39;operazione per tutti i siti. </li><li> Utilizzare il comando regressione di espandere ulteriormente il modello specificato al punto 2.2 con l&#39;aggiunta di altri due armonici coppie seno / coseno. Selezionare codice e fare clic su &quot;Esegui (fare)&quot;. NOTA: Registrare i residui e il coefficiente dideterminazione. Confrontare questo modello direttamente con il modello base utilizzando un test del rapporto di verosimiglianza. Utilizzare il comando IC estat post-stima di generare Akaike e bayesiano informazione criteri. Salva e trasformare le stime dei modelli come da 2.3 e il modello grafico stime sui dati osservati come da 2.4. Ripetere l&#39;operazione per tutti i livelli geografici. </li></ol> 3. Stima Peak Relapse Probabilità <ol><li> Utilizzare la combinazione non lineare della funzione di stimatori (nlcom) per calcolare la stima puntuale e il 95% intervallo di confidenza per la fase-shift, utilizzando il modello col miglior adattamento identificati da punti 2.1 a 2.6. Selezionare codice e fare clic su &quot;Esegui (fare)&quot;. <ol><li> Convertire queste stime puntuali e gli intervalli di confidenza a numeri che rappresentano le date del calendario di frequenza di picco ricaduta (T max) e la frequenza delle ricadute depressione (T min), dove 1 = 1 ° gennaio e 365 = 31 dicembre e T max = sfasamento + (365/4) eT min = sfasamento + ((365/4) * 3). Ripetere l&#39;operazione per tutti i livelli geografici. Partita T max e min T per una data del calendario tramite il file di Excel look-up. </li></ol></li><li> Utilizzare il comando di generare per il calcolo di picco-valle differenza (T max meno T min) per ogni posizione, standardizzato per ogni 100 pazienti per sito. Utilizzare un rank-sum test Wilcoxon per confrontare differenza standardizzata da picco a trogolo per intervallo latitudine. Selezionare codice e fare clic su &quot;Esegui (fare)&quot;. </li></ol> 4. Modellazione radiazione ultravioletta dati <ol><li> Eseguire il comando uso per caricare i dati UVR. Calcola mediana UVR mensile per ogni posizione usando il comando egen. Selezionare codice e fare clic su &quot;Esegui (fare)&quot;. </li><li> Graficamente una dispersione di UVR mensile (asse y) dal mese di calendario (asse x) per ogni posizione usando la funzione twoway dispersione. Guarda ogni appezzamento nel visualizzatore grafico l&#39;si apre automaticamente a schermo. </li><li> rappresentantemangiare passo 1.2 per i dati UVR e utilizzare il comando regressione per specificare un modello di base di livello posizione trend annuale UVR dove UVR mensile è specificato come le variabili di risultato dipendenti e seno e coseno funzioni trigonometriche specificati nel passo 2.1 sono incorporati nel modello come le variabili esplicative. </li><li> Ripetere i passaggi da 2.4 a 2.6 per il modello UVR e limitato ai soli modelli specifiche della posizione. Si tratta di eseguire nuovamente il comando a due vie di dispersione di sovrapporre le stime previste su dati osservati e utilizzando il comando regressione per eseguire le alternative modello armonico espansi. </li><li> Utilizzando il modello col miglior adattamento di specifiche località UVR mensile identificato nei passaggi da 4.2 tramite 4.4 utilizzare il comando di generare per calcolare la stima puntuale sfasamento e associato al 95% intervallo di confidenza per UVR da nuovo applicando le formule doppio angolo specificato al punto 3.1 . Calcola T min (data di depressione UVR) per ogni posizione utilizzando the formula descritta al punto 3.1. Selezionare codice e fare clic su &quot;Esegui (fare)&quot;. </li></ol> 5. Modellazione UVR-valle-ricaduta picco Lag <ol><li> Aggiungere le date del modello stimato UVR depressione stagionale dal punto 4.5 e le date di picco di ricaduta dal punto 3.1 per ogni posizione utilizzando il comando merge. Utilizzare il comando di generare per calcolare il tempo trascorso in mesi tra la data UVR depressione e la successiva data di picco ricaduta. Selezionare codice e fare clic su &quot;Esegui (fare)&quot;. </li><li> Utilizzare il comando sktest per testare la variabile ritardo UVR-valle-ricaduta-picco per scostamenti significativi dalla normalità utilizzando un test di Shapiro-Wilk Selezionare il codice e fare clic su &quot;Esegui (fare)&quot;. </li><li> Aggiungere i dati a livello di posizione di latitudine al set di dati con il comando merge. Convertire relativa latitudine a latitudine assoluto usando la funzione abs (x). Selezionare codice e fare clic su &quot;Esegui (fare)&quot;. </li><li> Utilizzando il comando regressione, testare la linearità of il rapporto fra ritardo e la latitudine assoluta eseguendo sia regressioni lineari e quadratiche e confrontando residui. Selezionare codice e fare clic su &quot;Esegui (fare)&quot;. </li><li> Utilizzando regressione, specificare lineare significa modello di regressione con ritardo UVR-valle-ricaduta picco come variabile esito dipendente e la latitudine assoluta in unità di 10 gradi, come la variabile predittiva. Peso del modello per il numero di pazienti hanno contribuito da ogni posizione utilizzando le aweights opzione regrediscono. Selezionare codice e fare clic su &quot;Esegui (fare)&quot;. </li><li> Utilizzare il comando dispersione a due vie per tracciare latitudine assoluta y contro UVR-valle-ricaduta-lag in mesi sul asse x. Sovrapporre una linea di best fit usando l&#39;opzione grafico lfit. Visualizzate i pesi dei pazienti relativi di ogni posizione utilizzando l&#39;opzione pesi analitici aweight. Selezionare codice e fare clic su &quot;Esegui (fare)&quot;. </li></ol> 6. Sensibilità Analisi di livello Paziente Ricaduta Propensities <ol><li> Utilizzare il comando mepossion per specificare un misto di effetti regressione di Poisson dove conteggio mensile ricaduta è la variabile esito dipendente, seno e coseno funzioni trigonometriche specificati nel passo 2.1 sono ancora incorporati nel modello come variabili fisse, EDSS basale, l&#39;età a MS esordio e precedente esposizione a MS trattamento modificanti la malattia specifica sono inclusi come potenziali confondenti e identificatore unico del paziente viene specificato come un effetto casuale. Selezionare codice e fare clic su &quot;Esegui (fare)&quot;. </li><li> Ripetere i passaggi da 2.4 a 2.6 per identificare il miglior adattamento modello di Poisson. Si tratta di eseguire nuovamente il comando a due vie di dispersione di sovrapporre le stime previste su dati osservati e utilizzando il comando regressione per eseguire le alternative modello armonico espansi. </li><li> Utilizzare la combinazione non lineare della funzione di stimatori (nlcom) per calcolare la stima puntuale e il 95% intervallo di confidenza per la fase-shift e calcolare la datadella frequenza di recidive di picco. Confrontare i risultati con l&#39;analisi primaria. </li><li> Utilizzare il comando di generare per ricalcolare lag UVR-valle-ricaduta picco in mesi per ogni posizione, come descritto al punto 5.1, utilizzando i livelli paziente modello di Poisson stime di data picco ricaduta derivati ​​al punto 6.3. Selezionare codice e fare clic su &quot;Esegui (fare)&quot;. </li><li> Utilizzare il comando regressione di rimodellare latitudine assoluta come un fattore predittivo di ritardo come descritto al punto 5.5 e confronta i risultati con l&#39;analisi primaria. Selezionare codice e fare clic su &quot;Esegui (fare)&quot;. </li></ol>

Tim Spelman ha ricevuto onorari per consulenze e finanziamenti per i viaggi da Biogen Idec Inc; Orla Grigio ha ricevuto il sostegno di viaggio ai Biogen Idec, Merck Serono e Novartis; compenso per il servizio di commissioni consultive scientifiche da Biogen Idec, Genzyme, Novartis e Merck Serono; Robyn Lucas non ha rivelato interessi concorrenti e Helmut Butzkueven ricevuto un indennizzo per il servizio su comitati scientifici consultivi e come consulente per Biogen Idec e Novartis; onorari degli altoparlanti da Biogen Idec Australia, Merck Serono in Australia, e Novartis in Australia; sostegno da Biogen Idec Australia e Merck Serono in Australia viaggiare; sostegno alla ricerca da CASS Foundation (Australia), Merck Serono Australia, Royal Melbourne Hospital Amici della Fondazione Neuroscienze, e l&#39;Università di Melbourne.

Il protocollo qui descritto in dettaglio una tecnica basata regressione sistematica, guidati da analisi trama visiva, di dati globali ricaduta insorgenza MS. Si prende come punto di partenza una relativamente semplice analisi descrittiva dei dati di ricaduta provenienti da 20 paesi in tutto entrambi gli emisferi, permettendo all&#39;utente di esplorare le teorie riguardanti la temporalità dei tempi insorgenza ricaduta nella SM e collaudo queste teorie formalmente attraverso l&#39;uso di modelli trigonometriche. Attrave...

La forma più comune della sclerosi multipla (SM) recidivante-remittente è la sclerosi multipla (SMRR). RRMS è caratterizzata da alterazioni episodiche in funzione neurologica, seguiti da recupero parziale o totale. A livello globale, l&#39;incidenza e la prevalenza della SM aumenta con l&#39;aumentare della distanza dall&#39;equatore in entrambi gli emisferi. 1-3 Sia la frequenza di eventi di ricaduta che si verificano in particolare nella SMRR variano anche con la latitudine, e se vi è qualche variazione stagionale sottostante tale associazione, rimane poco chiaro. Per gli studi di data esplorare stagionalità nei tempi ricaduta si sono limitati a singoli centri clinici, limitando eventuali conseguenze per quanto riguarda le tendenze stagionali in tempi ricaduta a località geografiche solitarie e quindi non in grado di esplorare le più ampie influenze latitudine. 4-14 Questi studi sono stati ulteriormente limitati dal piccolo campione quote e dati di ricaduta sparsi. A 2000 meta-analisi di dieci studi di centri clinici in EurOPE, gli Stati Uniti e in Canada, dove ogni studio ha incluso un minimo di trenta casi di segnalazione la stagione-di-insorgenza di recidive, ha descritto una chiara tendenza di stagione nei tempi di insorgenza recidiva, con ricadute picco in primavera e con una depressione invernale 4 . Simili tendenze annuali ciclici esordio sono state osservate in seguito, anche se più piccoli, studi sia in Giappone il 15 e Spagna 16. Tuttavia, un analogo studio degli Stati Uniti non è riuscito a corroborare questo modello 17. Fino ad oggi, questi studi e le osservazioni sono stati limitati per l&#39;emisfero settentrionale. Il gruppo di studio MSBase recentemente analizzato un ampio insieme di dati globale di recidive della SM attraverso entrambi gli emisferi nord e sud per esplorare le tendenze stagionali nel periodo di insorgenza ricaduta, oltre alle influenze latitudinale sul rapporto tra probabilità di punta ricaduta e la radiazione ultravioletta stagionale (UVR) attraverso 18 . Al centro di questi metodi era l&#39;applicazione della regressione trigonometricaper visualizzare e valutare le tendenze in tempi di distribuzioni insorgenza e UVR ricaduta. L&#39;obiettivo generale di questo studio è stato quello di verificare l&#39;ipotesi che la variazione temporale i tempi di insorgenza ricaduta nella SM varia prevedibilmente con la stagione in entrambi gli emisferi nord e sud e questa stagionalità è stato influenzato da latitudine. Il razionale per l&#39;uso della modellazione trigonometrico per indagare queste domande è stata la sua flessibilità per la caratterizzazione di fenomeni a due o tre dimensioni che sono noti o sospetti per descrivere forme o modelli discreti, prevedibili e coerenti, come il ciclo annuale di alti e bassi comunemente osservati nei fenomeni biologici o epidemiologici in possesso di stagionalità. 19-22 Uno svantaggio di convenzionali serie temporali di analisi, tra cui l&#39;analisi di Fourier, è la presunzione che le serie temporali sono spesso caratterizzati da processi stocastici. 21,23,24, invece, che incorporano funzioni trigonometriche into un modello tipo di regressione ha il vantaggio di entrambi esplorazione facilitare di strutture regolari e sistematiche in dati periodici, mentre sfruttando la struttura modello di regressione di esplorare altre correlati o regolare per i fattori confondenti della stagionalità. Regressione trigonometrica è stato precedentemente utilizzato ampiamente nella letteratura epidemiologica medica per esplorare temporalità in temi diversi infettive rilevamento focolaio di malattia, il ruolo dei ritmi circadiani in tutto, dalla autonomica del sistema disfunzioni nervoso per pretermine distacco di placenta attraverso correlati stagionali di malformazioni congenite ed i tempi di presentazioni di pronto soccorso. 25-32 Tale modellizzazione richiede tipicamente campioni di dimensioni più grandi di più le analisi convenzionale serie temporali e, come tale questa è la prima volta che è stata applicata a un dataset globale della SM recidiva esordio. Regressione trigonometrica come descritto qui è uno strumento adatto per gli investigatori esplorare qualsiasi phenomena che è noto o sospettato di ciclismo sistematicamente nel tempo. Non solo è possibile, quali la modellazione aiuto caratterizzano e visualizzare questi modelli, permette ulteriormente l&#39;utente di esplorare potenziali conducenti e correlati di queste tendenze. Per quanto riguarda l&#39;esempio specifico della sclerosi multipla recidiva esordio presentato qui, l&#39;uso di dispersione e grafici dei residui di visualizzare e valutare come vicino un modello di formulario trigonometrica ipotizzato si inserisce il dato costituisce il passo fondamentale nel determinare: 1) se i dati osservati forniscono prove sufficienti a sostegno un&#39;ipotesi di stagionalità o di altre tendenze temporali nei tempi di insorgenza ricaduta; e 2) se la frequenza e la disposizione delle funzioni seno e coseno che definiscono un particolare modello trigonometrica è tale da permettere l&#39;uso di questo modello per la successiva inferenza e la previsione. Modello di regressione consente anche il controllo di importanti fattori confondenti di qualsiasi effetto stagionale o latitudinale osservato come il livello di pazientepropensioni per ricaduta, in particolare i fattori che di per sé sono variabili nel tempo, come la durata di esposizione pre-ricaduta di droga modificanti la malattia (DMD) trattamento. Isolare predittori e correlati della tempistica insorgenza ricaduta nella SM geografiche e temporali indipendenti ha il potenziale per guidare ricerca biologica sui meccanismi di eventi di ricaduta, che a sua volta può informare lo sviluppo di interventi terapeutici futuri volti a prevenire o ritardare esacerbazione della malattia. Il Registro MSBase Pazienti affetti da SM che forniscono dati di ricaduta di questa analisi sono stati acquistati dal Registro internazionale MSBase. Inaugurato nel 2004, il registro raccoglie longitudinalmente demografico, l&#39;attività della malattia, l&#39;esame clinico e le caratteristiche di indagine e le metriche da pazienti consenzienti frequentano clinica SM utilizzando un sistema e gestito a conduzione medico basato su Internet. 33 centri membri seguono un ProtoC comuneolo che definisce il set di dati minimo richiesto per essere caricato a intervalli regolari concordati al fine di garantire dati di outcome come eventi di ricaduta sono costantemente e prospetticamente compilati. La data di esordio ricaduta è incluso come variabile dataset minimo obbligatorio. Inoltre i dati clinici relativi associati a questi eventi di ricaduta è comunemente raccolti tra cui il trattamento con corticosteroidi e sistema funzionale colpiti. L&#39;utilizzo del sistema comune di immissione dati iMed garantisce inoltre un approccio unificato attraverso i centri per la raccolta dei dati e il reporting. Questo progetto tiene approvazione del Comitato Etico Human Research o di esenzione in ogni centro di contribuire. Il consenso informato secondo le leggi locali di tutti i pazienti inclusi nell&#39;analisi è obbligatoria. Criterio di inclusione Un totale di 9811 pazienti che contribuiscono 32,762 eventi di ricaduta sono stati inclusi nell&#39;analisi. Clinica MS centri con un minimo di 20 pazienti registrati acconsentito, uploaDED e monitorati nel Registro di sistema a partire dal 1 ° dicembre 2013 (data di compilazione dei dati) erano eleggibili per l&#39;inclusione nell&#39;analisi. Per garantire tutti gli eventi di ricaduta inclusi nell&#39;analisi sono stati osservati in prospettiva, solo ricaduta insorgenze datata successivamente alla prima valutazione registrata disabilità del paziente (utilizzando il Kurtzke Expanded Disability Punteggio Condizione (EDSS)) sono stati inclusi nell&#39;analisi. Tutti i pazienti che forniscono dati recidiva all&#39;analisi soddisfatto i criteri diagnostici formali per la SM. 34,35 Le misure di outcome Questo studio ha esaminato due outcome primari: 1) se vi fosse variazione temporale nella probabilità di insorgenza ricaduta a livello della posizione geografica, l&#39;emisfero e / o globalmente; e 2) se ci fosse una relazione tra latitudine e il ritardo, in questi mesi, tra i tempi della UVR depressione stagionale e il conseguente picco di ricaduta data probabilità. Il gruppo di studio hypothe MSBasedimensionati che i livelli di vitamina D assoluti sono più bassi nelle regioni più lontane dai stagionale popolazione livello di vitamina D nadir equatore e location-determinato, sono probabilmente raggiunto prima dopo il solstizio d&#39;inverno in tali luoghi distali, allora l&#39;effetto di bassi livelli di vitamina D su una maggiore MS probabilità ricaduta sarebbe simile descrivere tali schemi temporali e latitudine. Definizione e date Relapse Una ricaduta è stata definita come comparsa di nuovi sintomi o esacerbazione di sintomi esistenti persistenti per almeno 24 ore, in assenza di malattie concomitanti o febbre, e si verificano almeno 30 giorni dopo un attacco precedente. Questa definizione è già stato applicato in un&#39;analisi ricaduta fenotipo MSBase. 36 Il periodo di follow-up per ciascun paziente eleggibile attraverso il quale gli eventi di ricaduta potrebbero essere osservate è stato definito come il periodo che va dalla data di prima valutazione EDSS fino alla data del più recenteValutazione EDSS registrato nel Registro di sistema prima dei dati di estratto dei dati e la compilazione. Nei casi in cui il giorno esatto di insorgenza ricaduta era disponibile o in grado di essere determinato per un mese particolare, le cliniche utilizzati sia il 1 ° o il 15 ° giorno del mese come date predefinite. Dei 32,762 ricadute analizzati nella presente relazione, 7913 (24,2%) e 4594 (14,0%) sono stati registrati il 1 ° e il 15 ° giorno del mese, rispettivamente, significativamente superiore a quello delle proporzioni registrati su qualsiasi altro giorno del mese che andava dallo 0,8% fino al 5,6%. Per correggere questo, recidive registrate su entrambi il 1 ° 15 ° giorno del mese sono stati randomizzati per un giorno in un intervallo di 15 giorni lati di entrambe queste date predefinite. La validità interna di questo approccio è stata confermata tramite analisi di sensitività, che ha dimostrato che la stima modellato del picco data ricaduta sotto data predefinita randomizzazione non era significativamente differente da un model utilizzando l&#39;originale riportato date o esclusi date predefinite interamente.

<table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0" width="816">
	<tbody>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:216px;">Stata SE Version 13</td>
			<td style="width:136px;">StataCorp, College Station, Texas</td>
			<td style="width:119px;">Version 13</td>
			<td style="width:345px;">Statistical analysis software used for analysis</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:216px;">Microsoft Excel 2010</td>
			<td style="width:136px;">Microsoft</td>
			<td style="width:119px;">2010</td>
			<td>Spreadsheet program for calendar date look-up</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

a method of trigonometric modelling of seasonal variation demonstrated with multiple sclerosis relapse data

This report describes a novel Stata-based application of trigonometric regression modelling to 55 years of multiple sclerosis relapse data from 46 clinical centers across 20 countries located in both hemispheres. Central to the success of this method was the strategic use of plot analysis to guide and corroborate the statistical regression modelling. Initial plot analysis was necessary for establishing realistic hypotheses regarding the presence and structural form of seasonal and latitudinal influences on relapse probability and then testing the performance of the resultant models. Trigonometric regression was then necessary to quantify these relationships, adjust for important confounders and provide a measure of certainty as to how plausible these associations were. Synchronization of graphing techniques with regression modelling permitted a systematic refinement of models until best-fit convergence was achieved, enabling novel inferences to be made regarding the independent influence of both season and latitude in predicting relapse onset timing in MS. These methods have the potential for application across other complex disease and epidemiological phenomena suspected or known to vary systematically with season and/or geographic location.

L&#39;applicazione della regressione trigonometrico di 32,762 eventi di ricaduta provenienti da 46 centri clinici in 20 paesi è stata la base per la fornitura di un argomento statistico difendibile per l&#39;osservazione che i tempi di insorgenza ricaduta nella SM è ciclico e stagionale in entrambi gli emisferi e che la durata tra stagionali UVR depressione e la successiva ricaduta picco correlato con la latitudine. Fondamentale per questo è stato l&#39;affidamento su analisi complotto per guidare il processo necessa...

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A Method of Trigonometric Modelling of Seasonal Variation Demonstrated with Multiple Sclerosis Relapse Data

Combining plot analysis with trigonometric regression is a robust method for exploring complex, cyclical phenomena such as relapse onset timing in multiple sclerosis (MS). This method enabled unbiased characterisation of seasonal trends in relapse onset permitting novel inferences around the influence of seasonal variation, ultraviolet radiation (UVR) and latitude.

Un metodo di trigonometrica Modellazione di variazione stagionale dimostrata con sclerosi multipla recidiva dati

This report describes a novel Stata-based application of trigonometric regression modelling to  55 years of multiple sclerosis relapse data from 46 ...

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Research

JoVE Journal

Medicine

10.6K Views.  Royal Melbourne Hospital. Combining plot analysis with trigonometric regression is a robust method for exploring complex, cyclical phenomena such as relapse onset timing in multiple sclerosis (MS). This method enabled unbiased characterisation of seasonal trends in relapse onset permitting novel inferences around the influence of seasonal variation, ultraviolet radiation (UVR) and latitude. 

Video: A Method of Trigonometric Modelling of Seasonal Variation Demonstrated with Multiple Sclerosis Relapse Data

A Protocol for Comprehensive Assessment of Bulbar Dysfunction in Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)

Improved methods for assessing bulbar impairment are necessary for expediting diagnosis of bulbar dysfunction in ALS, for predicting disease progression across speech subsystems, and for addressing the critical need for sensitive outcome measures for ongoing experimental treatment trials. To address this need, we are obtaining longitudinal profiles of bulbar impairment in 100 individuals based on a comprehensive instrumentation-based assessment that yield objective measures. Using instrumental approaches to quantify speech-related behaviors is very important in a field that has primarily relied on subjective, auditory-perceptual forms of speech assessment1. Our assessment protocol measures performance across all of the speech subsystems, which include respiratory, phonatory (laryngeal), resonatory (velopharyngeal), and articulatory. The articulatory subsystem is divided into the facial components (jaw and lip), and the tongue. Prior research has suggested that each speech subsystem responds differently to neurological diseases such as ALS. The current protocol is designed to test the performance of each speech subsystem as independently from other subsystems as possible. The speech subsystems are evaluated in the context of more global changes to speech performance. These speech system level variables include speaking rate and intelligibility of speech.
The protocol requires specialized instrumentation, and commercial and custom software. The respiratory, phonatory, and resonatory subsystems are evaluated using pressure-flow (aerodynamic) and acoustic methods. The articulatory subsystem is assessed using 3D motion tracking techniques. The objective measures that are used to quantify bulbar impairment have been well established in the speech literature and show sensitivity to changes in bulbar function with disease progression. The result of the assessment is a comprehensive, across-subsystem performance profile for each participant. The profile, when compared to the same measures obtained from healthy controls, is used for diagnostic purposes. Currently, we are testing the sensitivity and specificity of these measures for diagnosis of ALS and for predicting the rate of disease progression. In the long term, the more refined endophenotype of bulbar ALS derived from this work is expected to strengthen future efforts to identify the genetic loci of ALS and improve diagnostic and treatment specificity of the disease as a whole. The objective assessment that is demonstrated in this video may be used to assess a broad range of speech motor impairments, including those related to stroke, traumatic brain injury, multiple sclerosis, and Parkinson disease.

A Protocol for Comprehensive Assessment of Bulbar Dysfunction in Amyotrophic Lateral Sclerosis ALS

Objective assessments of the physiological mechanisms that support speech are needed to monitor disease onset and progression in persons with ALS and to quantify treatment effects in clinical trials. In this video, we present a comprehensive, instrumentation-based protocol for quantifying speech motor performance in clinical populations.

Un protocollo per la valutazione completa della disfunzione bulbare nella Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA)

Improved methods for assessing bulbar impairment are necessary for expediting diagnosis of bulbar dysfunction in ALS, for predicting disease progression ...

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Clinical Testing and Spinal Cord Removal in a Mouse Model for Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disorder resulting in progressive degeneration of motoneurons. Peak of onset is around 60 years for the sporadic disease and around 50 years for the familial disease. Due to its progressive course, 50% of the patients die within 30 months of symptom onset. In order to evaluate novel treatment options for this disease, genetic mouse models of ALS have been generated based on human familial mutations in the SOD gene, such as the SOD1 (G93A) mutation. Most important aspects that have to be evaluated in the model are overall survival, clinical course and motor function. Here, we demonstrate the clinical evaluation, show the conduction of two behavioural motor tests and provide quantitative scoring systems for all parameters. Because an in depth analysis of the ALS mouse model usually requires an immunohistochemical examination of the spinal cord, we demonstrate its preparation in detail applying the dorsal laminectomy method. Exemplary histological findings are demonstrated. The comprehensive application of the depicted examination methods in studies on the mouse model of ALS will enable the researcher to reliably test future therapeutic options which can provide a basis for later human clinical trials.

Clinical Testing and Spinal Cord Removal in a Mouse Model for Amyotrophic Lateral Sclerosis ALS

A mouse model for amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is examined clinically and behaviorally. As a prerequisite for an accompanying immunohistological analysis the preparation of the spinal cord is depicted in detail.

Test clinici e la rimozione del midollo spinale in un modello murino di sclerosi laterale amiotrofica (SLA)

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disorder resulting in progressive degeneration of motoneurons. Peak of onset is around 60 ...

Utility of Dissociated Intrinsic Hand Muscle Atrophy in the Diagnosis of Amyotrophic Lateral Sclerosis

The split hand phenomenon refers to predominant wasting of thenar muscles and is an early and specific feature of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). A novel split hand index (SI) was developed to quantify the split hand phenomenon, and its diagnostic utility was assessed in ALS patients. The split hand index was derived by dividing the product of the compound muscle action potential (CMAP) amplitude recorded over the abductor pollicis brevis and first dorsal interosseous muscles by the CMAP amplitude recorded over the abductor digiti minimi muscle. In order to assess the diagnostic utility of the split hand index, ALS patients were prospectively assessed and their results were compared to neuromuscular disorder patients. The split hand index was significantly reduced in ALS when compared to neuromuscular disorder patients (P&#60;0.0001). Limb-onset ALS patients exhibited the greatest reduction in the split&#160;hand index, and a value of 5.2 or less reliably differentiated ALS from other neuromuscular disorders. Consequently, the split&#160;hand index appears to be a novel diagnostic biomarker for ALS, perhaps facilitating an earlier diagnosis.

Dissociated atrophy of intrinsic hand muscles, termed the split hand, appears to be a specific feature of amyotrophic lateral sclerosis (ALS).&#160;Consequently, a novel neurodiagnostic test, termed the split hand&#160;index, was developed to quantify the clinical phenomenon of the split hand, which differentiated ALS from mimic disorders.

Utilità di dissociata intrinseca mano Atrofia muscolare nella diagnosi di Sclerosi Laterale Amiotrofica

The split hand phenomenon refers to predominant wasting of thenar muscles and is an early and specific feature of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). A ...

The Multiple Sclerosis Performance Test (MSPT): An iPad-Based Disability Assessment Tool

Precise measurement of neurological and neuropsychological impairment and disability in multiple sclerosis is challenging. We report a new test, the Multiple Sclerosis Performance Test (MSPT), which represents a new approach to quantifying MS related disability. The MSPT takes advantage of advances in computer technology, information technology, biomechanics, and clinical measurement science. The resulting MSPT represents a computer-based platform for precise, valid measurement of MS severity. Based on, but extending the Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC), the MSPT provides precise, quantitative data on walking speed, balance, manual dexterity, visual function, and cognitive processing speed. The MSPT was tested by 51 MS patients and 49 healthy controls (HC). MSPT scores were highly reproducible, correlated strongly with technician-administered test scores, discriminated MS from HC and severe from mild MS, and correlated with patient reported outcomes. Measures of reliability, sensitivity, and clinical meaning for MSPT scores were favorable compared with technician-based testing. The MSPT is a potentially transformative approach for collecting MS disability outcome data for patient care and research. Because the testing is computer-based, test performance can be analyzed in traditional or novel ways and data can be directly entered into research or clinical databases. The MSPT could be widely disseminated to clinicians in practice settings who are not connected to clinical trial performance sites or who are practicing in rural settings, drastically improving access to clinical trials for clinicians and patients. The MSPT could be adapted to out of clinic settings, like the patient&#8217;s home, thereby providing more meaningful real world data. The MSPT represents a new paradigm for neuroperformance testing. This method could have the same transformative effect on clinical care and research in MS as standardized computer-adapted testing has had in the education field, with clear potential to accelerate progress in clinical care and research.

The Multiple Sclerosis Performance Test MSPT: An iPad-Based Disability Assessment Tool

Precise measurement of neurological and neuropsychological impairment and disability in multiple sclerosis is challenging. We report methodologic details on a new test, the Multiple Sclerosis Performance Test (MSPT). This new approach to the objective of quantification of MS related disability provides a computer-based platform for precise, valid measurement of MS severity.

La sclerosi multipla Performance Test (MSPT): uno strumento di valutazione della disabilità iPad-Based

Precise measurement of neurological and neuropsychological impairment and disability in multiple sclerosis is challenging. We report a new test, the ...

Adapted Resistance Training Improves Strength in Eight Weeks in Individuals with Multiple Sclerosis

Hip weakness is a common symptom affecting walking ability in people with multiple sclerosis (MS). It is known that resistance strength training (RST) can improve strength in individuals with MS, however; it remains unclear the duration of RST that is needed to make strength gains and how to adapt hip strengthening exercises for individuals of varying strength using only resistance bands. This paper describes the methodology to set up and implement an adapted resistance strength training program, using resistance bands, for individuals with MS. Directions for pre- and post-strength tests to evaluate efficacy of the strength-training program are included. Safety features and detailed instructions outline the weekly program content and progression. Current evidence is presented showing that significant strength gains can be made within 8 weeks of starting a RST program. Evidence is also presented showing that resistance strength training can be successfully adapted for individuals with MS of varying strength with little equipment.

Hip weakness is a common symptom affecting walking ability in people with multiple sclerosis. Isolated muscle strengthening is a useful method to target specific weaknesses. This protocol describes a progressive resistance-training program using exercise bands to increase hip muscle strength.

Resistenza Adattato formazione migliora la forza in otto settimane in individui con sclerosi multipla

Hip weakness is a common symptom affecting walking ability in people with multiple sclerosis (MS). It is known that resistance strength training (RST) can ...

A Protocol for the Use of Remotely-Supervised Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) in Multiple Sclerosis (MS)

Transcranial direct current stimulation (tDCS) is a noninvasive brain stimulation technique that uses low amplitude direct currents to alter cortical excitability. With well-established safety and tolerability, tDCS has been found to have the potential to ameliorate symptoms such as depression and pain in a range of conditions as well as to enhance outcomes of cognitive and physical training. However, effects are cumulative, requiring treatments that can span weeks or months and frequent, repeated visits to the clinic. The cost in terms of time and travel is often prohibitive for many participants, and ultimately limits real-world access. 
Following guidelines for remote tDCS application, we propose a protocol that would allow remote (in-home) participation that uses specially-designed devices for supervised use with materials modified for patient use, and real-time monitoring through a telemedicine video conferencing platform. We have developed structured training procedures and clear, detailed instructional materials to allow for self- or proxy-administration while supervised remotely in real-time. The protocol is designed to have a series of checkpoints, addressing attendance and tolerability of the session, to be met in order to continue to the next step. The feasibility of this protocol was then piloted for clinical use in an open label study of remotely-supervised tDCS in multiple sclerosis (MS). This protocol can be widely used for clinical study of tDCS.

A Protocol for the Use of Remotely-Supervised Transcranial Direct Current Stimulation tDCS in Multiple Sclerosis MS

The goal of this pilot study is to describe a protocol for the remotely-supervised delivery of transcranial direct current stimulation (tDCS) so that the procedure maintains standards of in-clinic practice, including safety, reproducibility, and tolerability. The feasibility of this protocol was tested in participants with multiple sclerosis (MS).

Un protocollo per l&#39;uso di remoto-sorvegliato transcranica diretta stimolazione corrente (tDCS) a sclerosi multipla (SM)

Transcranial direct current stimulation (tDCS) is a noninvasive brain stimulation technique that uses low amplitude direct currents to alter cortical ...

Bioluminescence and Near-infrared Imaging of Optic Neuritis and Brain Inflammation in the EAE Model of Multiple Sclerosis in Mice

Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) in SJL/J mice is a model for relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS). Clinical EAE scores describing motor function deficits are basic readouts of the immune-mediated inflammation of the spinal cord. However, scores and body weight do not allow for an in vivo assessment of brain inflammation and optic neuritis. The latter is an early and frequent manifestation in about 2/3 of MS patients. Here, we show methods for bioluminescence and near-infrared live imaging to assess EAE evoked optic neuritis, brain inflammation, and blood-brain barrier (BBB) disruption in living mice using an in vivo imaging system. A bioluminescent substrate activated by oxidases primarily showed optic neuritis. The signal was specific and allowed the visualization of medication effects and disease time courses, which paralleled the clinical scores. Pegylated fluorescent nanoparticles that remained within the vasculature for extended periods of time were used to assess the BBB integrity. Near-infrared imaging revealed a BBB leak at the peak of the disease. The signal was the strongest around the eyes. A near-infrared substrate for matrix metalloproteinases was used to assess EAE-evoked inflammation. Auto-fluorescence interfered with the signal, requiring spectral unmixing for quantification. Overall, bioluminescence imaging was a reliable method to assess EAE-associated optic neuritis and medication effects and was superior to the near-infrared techniques in terms of signal specificity, robustness, ease of quantification, and cost.

We show a technique for in vivo live bioluminescence and near-infrared imaging of optic neuritis and encephalitis in the experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) model for multiple sclerosis in SJL/J mice.

Bioluminescenza e vicino infrarosso Imaging di neurite ottica e cervello infiammazione nel modello EAE della sclerosi multipla nei topi

Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) in SJL/J mice is a model for relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS). Clinical EAE scores describing ...

Precision Implementation of Minimal Erythema Dose (MED) Testing to Assess Individual Variation in Human Inflammatory Response

Minimal erythema dose (MED) testing is frequently used in clinical settings for determining the smallest amount of ultraviolet (UV) irradiation necessary to produce erythema (inflammatory reddening) on the surface of the skin. In this context, the MED is regarded as a key factor in determining starting doses for UV phototherapy for common skin conditions such as psoriasis and eczema. In research settings, MED testing also has potential to be a powerful tool for assessing within- and between-persons variation in inflammatory responses. However, MED testing has not been widely adopted for use in research settings, likely owing to a lack of published guidelines, which is a barrier to obtaining reproducible results from this assay. Also, protocols and equipment for establishing MED vary widely, making it difficult to compare results across laboratories. Here, we describe a precise and reproducible method to induce and measure superficial erythema using newly designed protocols and methods that can easily be adapted to other equipment and laboratory environments. The method described here includes detail on procedures that will allow extrapolation of a standardized dosage schedule to other equipment so that this protocol can be adapted to any UV radiation source.

Precision Implementation of Minimal Erythema Dose MED Testing to Assess Individual Variation in Human Inflammatory Response

Minimal erythema dose (MED) testing is used to establish dosage schedules for ultraviolet radiation phototherapy. It can assess individual variation in inflammatory response but lacks methodology for achieving reproducible results. Here, we present a precision implementation of MED and demonstrate its ability to capture individual variation in inflammatory response.

Implementazione di precisione dei test di dose minima di erithema (MED) per valutare la variazione individuale nella risposta infiammatoria umana

Minimal erythema dose (MED) testing is frequently used in clinical settings for determining the smallest amount of ultraviolet (UV) irradiation necessary ...

A Pre-clinical Rat Model for the Study of Ischemia-reperfusion Injury in Reconstructive Microsurgery

Ischemia-reperfusion injury is the main cause of flap failure in reconstructive microsurgery. The rat is the preferred preclinical animal model in many areas of biomedical research due to its cost-effectiveness and its translation to humans. This protocol describes a method to create a preclinical free skin flap model in rats with ischemia-reperfusion injury. The described 3 cm x 6 cm rat free skin flap model is easily obtained after the placement of several vascular ligatures and the section of the vascular pedicle. Then, 8 h after the ischemic insult and completion of the microsurgical anastomosis, the free skin flap develops the tissue damage. These ischemia-reperfusion injury-related damages can be studied in this model, making it a suitable model for evaluating therapeutic agents to address this pathophysiological process. Furthermore, two main monitoring techniques are described in the protocol for the assessment of this animal model: transit-time ultrasound technology and laser speckle contrast analysis.

Here, we describe a pre-clinical animal model for studying the pathophysiology of ischemia-reperfusion injury in reconstructive microsurgery. This free skin flap model based on the superficial caudal epigastric vessels in the rat may also allow for the evaluation of different therapies and compounds to counteract ischemia-reperfusion injury-related damage.

Un modello di ratto preclinico per lo studio delle lesioni ischemia-reperfusione in microchirurgia ricostruttiva

Ischemia-reperfusion injury is the main cause of flap failure in reconstructive microsurgery. The rat is the preferred preclinical animal model in many ...

Imaging Features of Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease

Early diagnosis of systemic sclerosis-related interstitial lung disease (SSc-ILD) is important to enable treatment to be administered with minimal delay. However, diagnosing SSc-ILD is challenging because key symptoms are non-specific. High-resolution computed tomography (HRCT) of the chest is recognized as a sensitive imaging method for diagnosing and assessing SSc-ILD. Exposure of patients to ionizing radiation may be considered as a limitation, although methodological steps may be taken to moderate this. We present practical recommendations for performing HRCT scans and interpreting the results. Key features of SSc-ILD on HRCT include a non-specific interstitial pneumonia (NSIP) pattern with peripheral ground-glass opacities and extensive traction bronchiectasis. Despite similarities between SSc-ILD and idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), HRCT can be used to differentiate between these conditions: in SSc-ILD compared with IPF, there is a greater proportion of ground-glass opacity and fibrosis is less coarse. A dilated, air-filled esophagus with diameter &#62;10 mm, suggestive of esophageal dysmotility is commonly seen in SSc-ILD. Pulmonary artery size greater than the adjacent ascending aorta suggests coexistent pulmonary hypertension. Nodules must be monitored due to the increased risk of lung cancer. A large extent of disease on HRCT (&#8805;20%) or a high fibrosis score suggests an increased risk of mortality. HRCT is central to diagnosing SSc-ILD, and serial assessments can be helpful in monitoring disease progression or treatment response.

Here, we present practical recommendations for performing thoracic high-resolution computed tomography for diagnosing and assessing systemic sclerosis-related interstitial lung disease.

Caratteristiche di imaging della malattia polmonare interstiziale associata alla sclerosi sistemica

Early diagnosis of systemic sclerosis-related interstitial lung disease (SSc-ILD) is important to enable treatment to be administered with minimal delay. ...