Questo lavoro è stato sostenuto dal Ray and Dagmar Dolby Family Fund attraverso il Dipartimento di Psichiatria dell'UCSF (KKS, ANK, NS, JF, VRR, KWS, EFC, ADK), da un premio del National Institutes of Health n. K23NS110962 (KWS), borsa di studio NARSAD Young Investigator della Brain & Behavior Research Foundation (KWS) e 1907 Trailblazer Award (KWS).

Stimolazione cerebrale profonda per il trattamento della depressione maggiore

<ol>
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ADK fornisce consulenza per Eisai, Evecxia Therapeutics, Ferring Pharmaceuticals, Galderma, Harmony Biosciences, Idorsia, Jazz Pharmaceuticals, Janssen Pharmaceuticals, Merck, Neurocrine Biosciences, Pernix Pharma, Sage Therapeutics, Takeda Pharmaceutical Company, Big Health, Millennium Pharmaceuticals, Otsuka Pharmaceutical e Neurawell Therapeutics. ADK riconosce il supporto di Janssen Pharmaceuticals, Jazz Pharmaceuticals, Axsome Therapeutics (n. AXS-05-301) e rivelano i biosensori. KWS fa parte del comitato consultivo di Nesos. UCSF e EFC hanno brevetti relativi alla stimolazione cerebrale per il trattamento dei disturbi neuropsichiatrici. Gli altri autori dichiarano di non avere interessi contrastanti.

La stimolazione cerebrale profonda è diventata una terapia consolidata per il morbo di Parkinson, il tremore essenziale, la distonia e l'epilessia ed è attivamente studiata in numerose altre condizioni neuropsichiatriche26,27,28,29. La stragrande maggioranza della DBS viene erogata in modalità ad anello aperto, in cui la stimolazione viene erogata continuamente. Per i sintomi di natura paros...

Il disturbo depressivo maggiore (MDD) è una malattia neuropsichiatrica caratterizzata da attività aberrante a livello di rete e connettività1. La malattia manifesta una varietà di sintomi che variano da individuo a individuo, fluttuano nel tempo e possono derivare da diversi circuiti neurali 2,3. Circa il 30% delle persone con MDD è refrattario ai trattamenti standard di cura4, evidenziando la necessità di nuovi approcci.
La stimolazione cerebrale profonda (DBS) è una forma di neuromodulazione in cui la corrente elettrica viene erogata in aree mirate del cervello con l'obiettivo di modularne l'attività. La DBS per il trattamento della MDD ha avuto molto successo in alcune applicazioni5,6, ma non è riuscita a replicarsi in studi più ampi 7,8. Tutti gli studi citati hanno utilizzato la stimolazione ad anello aperto9, in cui l'erogazione di una presunta stimolazione terapeutica era continua con parametri fissi. Al contrario, la stimolazione a circuito chiuso fornisce una stimolazione basata su un biomarcatore programmato o su un modello di attività neurale associato allo stato sintomatico10. Esistono due implementazioni principali della stimolazione a circuito chiuso: la stimolazione reattiva e la stimolazione adattiva11. La stimolazione reattiva fornisce raffiche di stimolazione con parametri costanti (ad esempio, frequenza, ampiezza, larghezza dell'impulso) quando vengono soddisfatti i criteri programmati. Con la stimolazione adattiva, i parametri di stimolazione cambiano dinamicamente in funzione del biomarcatore misurato, in base all'algoritmo, che può avere più punti fissi o una regolazione continua automatizzata. La stimolazione può essere continua o intermittente con stimolazione adattiva. La stimolazione adattiva ha dimostrato un'efficacia superiore alla stimolazione ad anello aperto nel controllo dei sintomi della malattia di Parkinson12. La neurostimolazione responsiva per l'epilessia 13 è approvata dalla Food and Drug Administration (FDA), mentre le prime indagini sulla stimolazione reattiva per MDD 14 e la stimolazione adattiva per la sindrome di Tourette15 e il tremore essenziale16 mostrano anche benefici terapeutici.
Per implementare la stimolazione a circuito chiuso, è necessario selezionare e tracciare un segnale fisiologico per informare quando la stimolazione deve essere erogata. Questo feedback è la differenza fondamentale tra la stimolazione ad anello aperto e a circuito chiuso e si realizza selezionando un biomarcatore. Questo protocollo fornisce una procedura per determinare un biomarcatore personalizzato in base alla costellazione di sintomi sperimentati da un determinato individuo. Le future meta-analisi tra i pazienti riveleranno se ci sono biomarcatori comuni tra gli individui o se la presentazione eterogenea dei sintomi della MDD e dei circuiti sottostanti richiede un approccio personalizzato17,18. L'utilizzo di dispositivi DBS in grado di rilevare l'attività neurale e di fornire stimolazione elettrica consente sia la scoperta di questo biomarcatore che la successiva implementazione della neuromodulazione a circuito chiuso. Questo approccio presuppone una stretta relazione temporale tra l'attività neurale e gli stati sintomatici specifici e potrebbe non essere applicabile a tutte le indicazioni o sintomi.
Mentre indicazioni come il morbo di Parkinson e il tremore essenziale hanno sintomi che possono essere misurati utilizzando sensori periferici (ad esempio, tremore, rigidità), i sintomi della MDD sono in genere riportati dal paziente o valutati da un medico utilizzando domande e osservazioni standardizzate. Nel contesto della raccolta di dati sufficienti per calcolare un biomarcatore personalizzato, le valutazioni cliniche non sono pratiche e quindi vengono utilizzate le segnalazioni dei pazienti sui sintomi attraverso scale di valutazione. Tali scale includono le scale analogiche visive della depressione (VAS-D), dell'ansia (VAS-A) e dell'energia (VAS-E)19 e la forma a sei domande della Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-6)20. Le registrazioni simultanee dell'attività neurale e il completamento di queste valutazioni dei sintomi self-report forniscono un set di dati accoppiato che può essere utilizzato per esaminare le relazioni tra le caratteristiche spettrali del segnale neurale correlate o predittive di stati ad alto sintomo.
Gli approcci computazionali, come la modellazione nello spazio degli stati, possono essere utilizzati per scoprire le relazioni tra gli stati dei sintomi e le caratteristiche neurali. I metodi della teoria dei grafi sono interessanti per caratterizzare uno spazio degli stati21 perché consentono la scoperta di stati su diverse scale temporali modellando in modo esplicito la prossimità temporale tra le misure22. Un modello di stato-spazio dei sintomi identifica i periodi di tempo in cui esiste un fenotipo comune dei sintomi del paziente e può individuare i sottostati dei sintomi in cui le valutazioni su dimensioni specifiche della depressione del paziente differiscono in base all'ambiente o al contesto. Un approccio a circuito chiuso si basa sul rilevamento degli stati dei sintomi in base all'attività cerebrale sottostante. La classificazione dell'apprendimento automatico è un passaggio finale che aiuta a identificare una combinazione di caratteristiche statistiche derivate dai segnali dell'attività cerebrale che distingue meglio due o più stati sintomatologici14. Questo approccio in due fasi spiega la variabilità dei sintomi di un paziente nel tempo e collega i modelli sistematici di variazione dei sintomi all'attività cerebrale.
Il presente protocollo utilizza il sistema di neurostimolazione reattiva NeuroPace (RNS)13,23. Le procedure per determinare i siti e i parametri di stimolazione ottimali esulano dall'ambito di questo protocollo. Tuttavia, le capacità di stimolazione di un determinato dispositivo sono importanti da considerare quando si progetta la neurostimolazione a circuito chiuso. Per il dispositivo utilizzato in questo protocollo, la stimolazione è controllata dalla corrente e viene erogata tra gli anodi e i catodi. Uno o più contatti dell'elettrodo o il Can (neurostimolatore impiantabile [INS]) possono essere selezionati come anodo o catodo. La frequenza di stimolazione (1-333,3 Hz), l'ampiezza (0-12 mA), l'ampiezza dell'impulso (40-1000 μs per fase) e la durata (10-5000 ms, per stim) sono tutti pre-programmati. I parametri precedenti possono essere impostati in modo indipendente per un massimo di cinque terapie di stimolazione; Queste terapie vengono somministrate in sequenza se i criteri di rilevamento continuano a essere soddisfatti. Non è possibile fornire più forme d'onda di stimolazione contemporaneamente (ad esempio, non è possibile fornire contemporaneamente due diverse frequenze di stimolazione). La forma d'onda di stimolazione è un'onda rettangolare bifasica simmetrica e non può essere modificata.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>Depth Lead</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>DL-330-3.5</td>
			<td>30 cm length, 3.5 mm contact spacing</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Depth Lead</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>DL-330-10</td>
			<td>30 cm length, 10 mm contact spacing</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Depth Lead</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>DL-344-3.5</td>
			<td>44 cm length, 3.5 mm contact spacing</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Depth Lead</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>DL-344-10</td>
			<td>44 cm length, 10 mm contact spacing</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Hat with velcro</td>
			<td>Self-assembled</td>
			<td>NA</td>
			<td>Optional</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Jupyter Notebook</td>
			<td>Project Jupyter</td>
			<td>NA</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Magnet</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>M-01</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Programmer</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>PGM-300</td>
			<td>Clinician tablet</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Python 3.10</td>
			<td>Python</td>
			<td>NA</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Remote Monitor</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>5000</td>
			<td>Patient laptop&#160;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Responsive Neurostimulation System (RNS)&#160;</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>RNS-320</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Wand</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>W-02</td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

closed-loop neurostimulation for biomarker-driven, personalized treatment of major depressive disorder

La stimolazione cerebrale profonda comporta la somministrazione di stimolazione elettrica a regioni cerebrali mirate per ottenere benefici terapeutici. Nel contesto del disturbo depressivo maggiore (MDD), la maggior parte degli studi fino ad oggi ha somministrato una stimolazione continua o ad anello aperto con risultati promettenti ma contrastanti. Un fattore che contribuisce a questi risultati contrastanti può derivare dal momento in cui viene applicata la stimolazione. La somministrazione di stimolazione specifica per gli stati ad alto sintomo in modo personalizzato e reattivo può essere più efficace nel ridurre i sintomi rispetto alla stimolazione continua e può evitare una diminuzione degli effetti terapeutici legati all'assuefazione. Inoltre, una minore durata totale della stimolazione al giorno è vantaggiosa per ridurre il consumo energetico del dispositivo. Questo protocollo descrive un flusso di lavoro sperimentale che utilizza un dispositivo di neurostimolazione cronicamente impiantato per ottenere una stimolazione a circuito chiuso per individui con MDD refrattaria al trattamento. Questo paradigma si basa sulla determinazione di un biomarcatore neurale specifico per il paziente correlato agli stati di alta sintomatologia e sulla programmazione dei rilevatori del dispositivo, in modo tale che la stimolazione venga attivata da questa lettura dello stato dei sintomi. Le procedure descritte includono come ottenere registrazioni neurali in concomitanza con i rapporti sui sintomi del paziente, come utilizzare questi dati in un approccio di modello stato-spazio per differenziare gli stati a basso e alto sintomo e le caratteristiche neurali corrispondenti e come programmare e sintonizzare successivamente il dispositivo per fornire una terapia di stimolazione a circuito chiuso.

Major depressive disorder (MDD) is a neuropsychiatric disease characterized by network-level aberrant activity and connectivity1. The disease manifests a variety of symptoms that vary across individuals, fluctuate over time, and may stem from different neural circuits2,3. Approximately 30% of individuals with MDD are refractory to standard-of-care treatments4, highlighting a need for new approaches.
Deep brain stimulation (DBS) is a form of neuromodulation in which electrical current is delivered to targeted areas of the brain with the goal of modulating the activity. DBS for the treatment of MDD has been very successful in some applications5,6, but has also failed to replicate in larger studies7,8. All of the cited studies employed open-loop stimulation9, in which the delivery of putative therapeutic stimulation was continuous with fixed parameters. In contrast, closed-loop stimulation delivers stimulation based on a programmed biomarker or neural activity pattern associated with the symptom state10. There are two main implementations of closed-loop stimulation: responsive stimulation and adaptive stimulation11. Responsive stimulation delivers bursts of stimulation with constant parameters (e.g., frequency, amplitude, pulse width) when the programmed criteria are met. With adaptive stimulation, stimulation parameters dynamically change as a function of the measured biomarker, according to the algorithm, which may have multiple fix points or automated continuous adjustment. Stimulation can be continuous or intermittent with adaptive stimulation. Adaptive stimulation has shown superior efficacy to open-loop stimulation in controlling symptoms of Parkinson&#39;s disease12. Responsive neurostimulation for epilepsy13 is Food and Drug Administration (FDA)-approved, while early investigations of responsive stimulation for MDD14 and adaptive stimulation for Tourette syndrome15 and essential tremor16 also show therapeutic benefit.
To implement closed-loop stimulation, a physiological signal must be selected and tracked to inform when stimulation should be delivered. This feedback is the key difference between open-loop and closed-loop stimulation and is realized by selecting a biomarker. This protocol provides a procedure for determining a personalized biomarker according to the constellation of symptoms experienced by a given individual. Future meta-analyses across patients will reveal if there are common biomarkers across individuals or if the heterogeneous presentation of MDD symptoms and the underlying circuitry necessitates a personalized approach17,18. Using DBS devices capable of both sensing neural activity and delivering electrical stimulation allows for both the discovery of this biomarker and the subsequent implementation of closed-loop neuromodulation. This approach presupposes a close temporal relationship between neural activity and specific symptom states and may not be applicable for all indications or symptoms.
While indications such as Parkinson&#39;s disease and essential tremor have symptoms that can be measured using peripheral sensors (e.g., tremor, rigidity), symptoms of MDD are typically reported by the patient or assessed by a clinician using standardized questions and observation. In the context of amassing sufficient data to calculate a personalized biomarker, clinician assessments are not practical, and thus patient reports of symptoms through rating scales are used. Such scales include visual analog scales of depression (VAS-D), anxiety (VAS-A), and energy (VAS-E)19, and the six-question form of the Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-6)20. Concurrent recordings of neural activity and completion of these self-report symptom ratings provide a paired dataset that can be used to look at relationships between spectral features of the neural signal related to or predictive of high-symptom states.
Computational approaches, such as state-space modeling, can be used to uncover relationships between symptom states and neural features. Graph theoretic methods are attractive for characterizing a state-space21 because they enable the discovery of states over different timescales by explicitly modeling the temporal proximity between measurements22. A symptom state-space model identifies periods of time in which there is a common phenotype of the patient&#39;s symptoms and may pinpoint symptom sub-states in which the ratings on specific dimensions of the patient&#39;s depression differ based on the environment or context. A closed-loop approach relies on the detection of symptom states based on underlying brain activity. Machine learning classification is a final step that helps identify a combination of statistical features derived from brain activity signals that best distinguishes two or more symptom states14. This two-stage approach explains the variability in a patient&#39;s symptoms over time and links systematic patterns of symptom variation to brain activity.
The present protocol utilizes the NeuroPace Responsive Neurostimulation System (RNS)13,23. Procedures to determine the optimal stimulation site(s) and parameters are outside the scope of this protocol. However, the stimulation capabilities of a given device are important to consider when designing closed-loop neurostimulation. For the device used in this protocol, stimulation is current-controlled and delivered between the anode(s) and cathode(s). One or more electrode contacts or the Can (implantable neurostimulator [INS]) can be selected as the anode(s) or cathode(s). Stimulation frequency (1-333.3 Hz), amplitude (0-12 mA), pulse width (40-1000 &#181;s per phase), and duration (10-5000 ms, per stim) are all pre-programmed. The prior parameters can be set independently for up to five stimulation therapies; these therapies are delivered sequentially if the detection criteria continue to be met. It is not possible to deliver multiple stimulation waveforms simultaneously (e.g., one cannot deliver two different frequencies of stimulation concurrently). The stimulation waveform is a symmetric biphasic rectangular wave and cannot be changed.

Autore in primo piano: Beneficio terapeutico della stimolazione cerebrale profonda a circuito chiuso nel trattamento della depressione 

Neurostimolazione a circuito chiuso per il trattamento personalizzato e basato su biomarcatori del disturbo depressivo maggiore

We are assessing the therapeutic benefit of closed-loop personalized deep brain stimulation for the treatment of major depressive disorder. This protocol outlines how to identify a personalized neural biomarker that is correlated with symptom severity, and then program an implanted neurostimulator to administer stimulation using that biomarker. Prior applications of deep brain stimulation for depression used continuous stimulation, which was always on, regardless of symptom status.This protocol describes using closed-loop stimulation in which we only deliver stimulation during high symptom states. Continued work to identify biomarkers for control of closed-loop stimulation will facilitate an approach where we can target the unique time courses of different symptoms.

I dati raccolti e presentati qui provengono da un singolo paziente con derivazioni a quattro canali impiantate nella corteccia orbitofrontale destra (OFC) e nel cingolato subgenuale destro (SGC) (Figura 1). Per l'OFC è stato utilizzato un elettrocatetere con passo da centro a centro di 10 mm per mirare sia all'aspetto mediale che a quello laterale, mentre per l'SGC è stato utilizzato un elettrocatetere con passo di 3,5 mm al fine di avere una copertura più concentrata nello spazio. Quattr...

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La stimolazione cerebrale profonda innescata da un biomarcatore neurale specifico del paziente di uno stato ad alto sintomo può controllare meglio i sintomi del disturbo depressivo maggiore rispetto alla stimolazione continua a circuito aperto. Questo protocollo fornisce un flusso di lavoro per l'identificazione di un biomarcatore neurale specifico per il paziente e il controllo dell'erogazione della stimolazione terapeutica in base al biomarcatore identificato.

Deep brain stimulation involves the administration of electrical stimulation to targeted brain regions for therapeutic benefit. In the context of major ...

Stiamo valutando il beneficio terapeutico della stimolazione cerebrale profonda personalizzata a circuito chiuso per il trattamento del disturbo depressivo maggiore. Questo protocollo delinea come identificare un biomarcatore neurale personalizzato correlato alla gravità dei sintomi e quindi programmare un neurostimolatore impiantato per somministrare la stimolazione utilizzando quel biomarcatore. Le precedenti applicazioni di stimolazione cerebrale profonda per la depressione utilizzavano una stimolazione continua, che era sempre attiva, indipendentemente dallo stato dei sintomi.Questo protocollo descrive l'utilizzo della stimolazione a circuito chiuso in cui forniamo la stimolazione solo durante gli stati di sintomi elevati. Il lavoro continuo per identificare i biomarcatori per il controllo della stimolazione a circuito chiuso faciliterà un approccio in cui possiamo mirare ai decorsi temporali unici di diversi sintomi.

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Research

JoVE Journal

Neuroscience

Closed-Loop Neurostimulation for Biomarker-Driven, Personalized Treatment of Major Depressive Disorder

1.7K Views.  University of California, San Francisco. Stiamo valutando il beneficio terapeutico della stimolazione cerebrale profonda personalizzata a circuito chiuso per il trattamento del disturbo depressivo maggiore. Questo protocollo delinea come identificare un biomarcatore neurale personalizzato correlato alla gravità dei sintomi e quindi programmare un neurostimolatore impiantato per somministrare la stimolazione utilizzando quel biomarcatore. Le precedenti applicazioni di stimolazione cerebrale profonda per la depressione utilizzavano u...

Video: Autore in primo piano: Beneficio terapeutico della stimolazione cerebrale profonda a circuito chiuso nel trattamento della depressione 

Deep brain stimulation involves the administration of electrical stimulation to targeted brain regions for therapeutic benefit. In the context of major depressive disorder (MDD), most studies to date have administered continuous or open-loop stimulation with promising but mixed results. One factor contributing to these mixed results may stem from when the stimulation is applied. Stimulation administration specific to high-symptom states in a personalized and responsive manner may be more effective at reducing symptoms compared to continuous stimulation and may avoid diminished therapeutic effects related to habituation. Additionally, a lower total duration of stimulation per day is advantageous for reducing device energy consumption. This protocol describes an experimental workflow using a chronically implanted neurostimulation device to achieve closed-loop stimulation for individuals with treatment-refractory MDD. This paradigm hinges on determining a patient-specific neural biomarker that is related to states of high symptoms and programming the device detectors, such that stimulation is triggered by this read-out of symptom state. The described procedures include how to obtain neural recordings concurrent with patient symptom reports, how to use these data in a state-space model approach to differentiate low- and high-symptom states and corresponding neural features, and how to subsequently program and tune the device to deliver closed-loop stimulation therapy.

Deep brain stimulation triggered by a patient-specific neural biomarker of a high-symptom state may better control symptoms of major depressive disorder compared to continuous, open-loop stimulation. This protocol provides a workflow for identifying a patient-specific neural biomarker and controlling the delivery of therapeutic stimulation based on the identified biomarker.

Ricerca

Neuroscienze

Neurostimulation System Setup and Symptom Collection for Patient At-Home Recordings

To begin, ensure the patient has fully recovered from surgery following the implantation of the device with cortical in depth leads. Connect the telemetry wand to the programmer and instruct the patient to hold it over the implantable neurostimulator to attach it to a tethering hat. Using the programmer, log onto the patient data management system, navigate to the correct patient, select Programming, and then choose the Change ECOG Capture option.Proceed to set the capture window to a maximum of 240 seconds for the four configured channels using the dropdown selection. Using the dropdown selections, set the reserve space for magnet reservations to two and the value to zero for any other trigger types. Select the Review and Program button to synchronize the newly programmed settings with the patient's implantable neurostimulator.Verify any changes in the table and select the Confirm Programming button. To prepare for the Patient Symptom Report Survey, use a web-based survey tool such as REDCap, including sliders for VAS D, VAS A, VAS E, and selection responses for each question of the HAM-D 6. Ensure to log the time of survey start and completion.Provide the patient with the unique URL generated by REDCap for assessing the symptom surveys through either email or text message.

Configurazione del sistema di neurostimolazione e raccolta dei sintomi per le registrazioni domiciliari dei pazienti

Procedure for Concurrent At-Home Symptom Reports and Neural Recordings

Instruct the patient to set up the equipment, including the remote monitor and wand, magnet, and device for completing the survey. Turn on the remote monitor and, using the wand, interrogate the device. Then download the electrocorticography recordings since the last interrogation to the remote monitor.Swipe the magnet over the implantable neurostimulator to trigger a magnet recording. Start a timer and use the previously generated, unique REDCap URL to complete the symptom survey. After four minutes have elapsed or the patient completes the survey, whichever is longer, the patient will swipe the magnet over the implantable neurostimulator again to trigger another recording After at least 80 seconds, use the wand to interrogate the device again and transfer the data from the two magnet swipes to the remote monitor At least once a day, connect the remote monitor to the internet using ethernet and select Transfer Data and Synchronize on the remote monitor to send the collected data to the cloud.

Procedura per la segnalazione simultanea dei sintomi a casa e le registrazioni neurali

Programming Device Detector Settings for Closed-Loop Neurostimulation

Begin by logging onto the patient Data Management System, using the programmer. Next, select the correct Patient, Programming, and Change Detection. Based on the selected personalized biomarker, select the correct channel for detecting the activity.For activity detection, select Rhythmic Activity, which connotes a band pass detector. Click More Controls in Advanced Settings. Select the desired minimum and maximum frequency.Ensure to turn on the band pass and turn off the line length in Area Settings. Additionally, set the inversion logic to Not Inverted. Program the detector by setting the minimum amplitude to 0.8%and the minimum duration to 0.64 seconds.After selecting all the detector settings, click the Done button to close all programming windows. Place the wand over the patient's implantable neurostimulator, and select Review All Changes in Program RNS. The biomarker discovery of symptoms was performed based on the neurospectral power between the low depression and the high depression states.It was found that the best choice for a frequency-specific biomarker in this example is 13 to 30 hertz of OFC, three to four.