Questo protocollo utilizza l'irradiazione a microonde e un catalizzatore palladio per attaccare un frammento eteroaryl direttamente sul carbonio alfa di un chetone. Il principale vantaggio di questa tecnica è la rapida costruzione di un composto eteroaryl per lo screening della chimica medicinale, per lo sviluppo di catalizzatori e per la scoperta di reazioni organiche tandem. L'implicazione a lungo termine della nostra ricerca è la sintesi di un efficace inibitore dell'aromatasi da utilizzare come potenziale trattamento per il cancro al seno positivo al recettore ormonale.
Gli errori molto probabilmente provengono da fuoriuscite durante l'utilizzo della scatola dei guanti, quindi il nostro consiglio è di prenderti il tuo tempo, poiché la reazione non richiede un ritmo veloce per avere successo. Trasporta i reagenti e le forniture necessari nella scatola dei guanti. All'interno della scatola del guanto arroccato, pesare 115 milligrammi di tert-butossido di sodio direttamente nel flaconcino di reazione a microonde da quattro millilitri.
Utilizzare una pipetta di vetro per aggiungere un millilitro di toluene degassato nel flaconcino di reazione a microonde. Pesare nove milligrammi di XPhos Palladacycle Generation 4 Catalyst e aggiungerlo al flaconcino a microonde. Immergere la spatola nella soluzione nel flaconcino e ruotare per garantire il completo trasferimento del catalizzatore.
Quindi, utilizzare una siringa microlitro adatta per aggiungere 64,4 microlitri di acetofenone nel flaconcino a microonde. Pesare 103 milligrammi di 3-iodopiridina e aggiungerlo nel flaconcino a microonde. Quindi, aggiungere un altro millilitro di toluene degassato in modo che la miscela di reazione totale sia di circa tre millilitri.
Allineare attentamente la guarnizione e il cappuccio e metterli sul flaconcino di reazione a microonde. Vite stretta. Prendi le sostanze chimiche, le forniture e la spazzatura dalla scatola dei guanti.
Prendere il flaconcino di reazione assemblato al reattore a microonde e posizionarlo sulla piastra di carburo di silicio sul rotore. Per flaconcini a reazione multipla, distanziarli uniformemente attraverso le quattro piastre in carburo di silicio sul rotore. Impostare il limite di temperatura del sensore a infrarossi su 113 gradi Celsius, corrispondente alla temperatura di reazione effettiva a 130 gradi Celsius.
Programma la potenza e il tempo a microonde per ogni passaggio in base al manoscritto. Eseguire la reazione sotto l'irradiazione a microonde. Registrare il tempo e la temperatura di reazione effettivi.
Dopo che la fiala di reazione a microonde si raffredda a temperatura ambiente, trasferire la miscela di reazione in un imbuto separatorio e risciacquare con una quantità minima di acetato di etile nell'imbuto. Aggiungere due millilitri di cloruro di ammonio saturo e dieci millilitri di acetato di etile all'imbuto separatore e agitare per mescolare. Posizionare l'imbuto separatore su un rack per accontentarsi di cinque minuti.
Aprire la valvola per drenare lo strato acquoso, quindi separare lo strato organico superiore e salvarlo in un becher pulito e asciutto. Ripetere l'estrazione aggiungendo altri due volte dieci millilitri di acetato di etile e combinare gli strati organici. Dopo l'essiccazione e l'evaporazione rotativa, registrare la forma, il colore e la massa del prodotto grezzo.
Verificare il prodotto finale utilizzando la cromatografia flash automatizzata. In primo luogo, sciogliere il prodotto grezzo in uno o due millilitri di acetone in un pallone a fondo rotondo, seguito dall'aggiunta di 1,5 grammi di gel di silice per fare un liquame. Eseguire l'evaporazione rotativa per circa cinque minuti, rimuovendo l'acetone con molta attenzione, in modo che il prodotto sia caricato sul gel di silice.
Trasferire il gel di silice risultante su una cartuccia di caricamento della cromatografia flash vuota. Assemblare la cartuccia di carico, la colonna preconfezionata, il rack della provetta e le linee di solvente per il sistema MPLC automatizzato. Impostare il gradiente del solvente e altri parametri per il sistema MPLC ed eseguire la cromatografia flash.
Unire le frazioni MPLC desiderate in un pallone a fondo rotondo ed evaporare il solvente su un apparecchio di evaporazione rotante per raccogliere il prodotto puro. Asciugare il prodotto purificato sotto vuoto elevato per almeno un'ora per rimuovere il solvente residuo. Quindi, pesare da cinque a 10 milligrammi del prodotto purificato finale.
Sciogliere 0,75 millilitri di cloroformio deuterato o altro solvente deuterato appropriato. E prendete uno spettro NMR protonico. Utilizzando questo efficiente protocollo assistito da microonde, è stata eseguita l'eteroarilazione diretta alfa-carbonio dei chetoni.
Ad esempio, il composto 1A è stato sintetizzato e isolato come composto giallo pallido. I suoi spettri di NMR protone e carbonio-13 sono mostrati qui. La presenza di un segnale singlet a due protoni a delta 4,26 ppm nello spettro protonico ha confermato il successo dell'accoppiamento carbonio-carbonio tra il chetone e l'alogenuro eteroaryl.
La purificazione a base di acetato di etile e sistema di solventi esani ha permesso molto bene l'isolamento dei composti con un azoto. Quando questo metodo è stato utilizzato per composti con due o più atomi di azoto, il sistema di solventi al metanolo e al cloruro di metilene dovrebbe essere utilizzato per ottenere un'eluizione più rapida. La cosa più importante da ricordare è garantire il trasferimento accurato e completo di tutti i reagenti, in particolare del catalizzatore.
Questa tecnica consente ai ricercatori di eseguire sintesi parallele per la scoperta di reagenti farmaceutici e di sviluppare un approccio domino per la sintesi naturale del prodotto.
