Name: brain morphology of cannabis users with or without psychosis: a pilot mri study
Uploaded: 2020-08-18T13:30:00.000+00:00
Duration: 7 min 30 s
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10 pazienti CIP e 12 NPCU sono stati reclutati per questo studio. Tutti i pazienti sono stati reclutati presso l'interno psichiatrico del Policlinico Universitario di Milano, mentre i consumatori di cannabis sono stati arruolati nel bacino di utenza di Milano. Tutti i pazienti erano in trattamento farmacologico stabile. Sono stati inclusi i partecipanti mancini o destrimani. Tutti i partecipanti avevano un consumo abituale di cannabis e sono stati misurati il tipo di droga, la frequenza e la durata, nonché i parametri socio-demografici, clinici e psicosociali di dipendenza. Lo studio è stato approvato dal comitato etico locale.
1. Partecipanti
<ol><li>Utilizzare i seguenti criteri di inclusione: Per i pazienti: età 18-45 anni, diagnosi DSM-IV di disturbo psicotico indotto da cannabis, consumo pesante di cannabis al momento dello studio e nei 6 mesi precedenti. Per NPCU: età 18-45 anni, nessuna diagnosi DSM-IV, consumo pesante di cannabis al momento dello studio e nei 6 mesi precedenti.</li>
	<li>Utilizzare i seguenti criteri di esclusione: una diagnosi di ritardo mentale, qualsiasi malattia medica o neurologica grave attuale, una storia di trauma cranico con perdita di coscienza e qualsiasi altro Asse I, incluso l'abuso di alcol, o disturbi dell'Asse II e gravidanza. Verificare che i sintomi psicotici non precedano l'insorgenza del consumo di cannabis e non persistano per un periodo di tempo sostanziale dopo la cessazione dell'astinenza acuta o dell'intossicazione grave. Verificare che non vi sia alcuna cronologia di episodi ricorrenti non correlati alla sottoscrizione.</li>
	<li>Per ottenere il consenso informato leggere il modulo di consenso ai partecipanti. Fare in modo che sia il partecipante che lo sperimentatore firmino il modulo di consenso in duplice copia. Memorizzare il modulo di consenso per i record.</li>
	<li>Per valutare la diagnosi dei pazienti CIP, utilizzare il Colloquio Clinico Strutturato per la Diagnosi (SCID-I) del Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali, 4a edizione, revisione del testo (DSM-IV-TR)27.</li>
	<li>Per stabilire la frequenza e la durata della dipendenza, utilizzare il manuale per il colloquio clinico semistrutturato per bambini e adolescenti SCICA28.</li>
</ol>2. Valutazione clinica e psicosociale
NOTA: Diverse scale cliniche e psicosociali sono state somministrate a tutti i partecipanti.
<ol><li>Per valutare i sintomi psichiatrici, utilizzare la Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS)29, la Young Mania Rating Scale (YMRS)30, la Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS)31, la Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D)32 e la Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A)33.</li>
	<li>Per esplorare la presenza di traumi o infezioni durante o immediatamente dopo il parto, utilizzare la Murray-Lewis Obstetric Complications Scale (MLOCS)34.</li>
	<li>Per valutare le esperienze di abbandono o abuso, utilizzare il questionario sull'esperienza infantile di cura e abuso (CECA-Q)35.</li>
	<li>Per stimare lo stato socio-economico (SES), utilizzare la scala di status socio-economico di MacArthur36.</li>
	<li>Utilizzare la Neighbourhood Scale (NS)37 per valutare le caratteristiche specifiche del quartiere, in termini di soddisfazione del vicinato (NS-A), senso di sicurezza (NS-B), livello di degrado (NS-C), volontà da parte dei concittadini di intervenire in situazioni avverse (NS-D) e grado di accettazione delle sostanze (NS-E).</li>
	<li>Impiegare il Temperament and Character Inventory (TCI-125) per esplorare i tratti della personalità38,39.</li>
	<li>Per valutare la qualità della vita e il funzionamento globale utilizzare rispettivamente le scale Manchester Short Assessment of Quality of Life (MANSA)40 e Quality of Life Index (QL-index)41 e Global Assessment of Functioning (GAF)27. NOTA: Tutti i dati socio-demografici e clinici sono riassunti nella Tabella 1.</li>
</ol>3. Risonanza magnetica
<ol><li>Inserire il partecipante in posizione supina sul letto dello scanner MRI 3 Tesla.</li>
	<li>Posizionare una bobina a radiofrequenza (RF) sopra la testa del partecipante.</li>
	<li>Fornire tappi per le orecchie e cuffie per bloccare il rumore di fondo.</li>
	<li>Attaccare cuscinetti di schiuma per immobilizzare la testa.</li>
	<li>Istruire il soggetto a rimanere fermo.</li>
	<li>Eseguire la sessione di risonanza magnetica dalla workstation nella sala di controllo.<ol>
<li>Eseguire una scansione eco a gradiente a 3 piani per l'allineamento e la localizzazione ed eseguire una procedura di shim per generare un campo magnetico omogeneo e costante.</li>
		<li>Avviare un protocollo di imaging eco-planare per la risonanza magnetica. I parametri di acquisizione per l'acquisizione della scansione cerebrale tridimensionale ponderata T1 ad alta risoluzione sono già impostati nel programma di imaging e non devono essere modificati. I parametri sono: tempo di ripetizione [TR] = 9,8, tempo di eco [TE] = 4,6 ms, in piano voxel size= 0,9375 × 0,9375, matrice= 256 × 256, angolo di flip = 8°.</li>
	</ol>
</li>
	<li>Rimuovere il partecipante dalla sala scanner MR. Trasferire i dati MR su disco e chiudere la sessione. NOTA: Un totale di 185 fette sagittali contigue da 1 mm che si estendono superiormente dall'aspetto inferiore del cervelletto per comprendere la maggior parte del cervello sono state selezionate da una scansione localizzatore sagittale.</li>
</ol>4. Fasi di pre-elaborazione
NOTA: Un'analisi morfometrica basata su voxel deve essere eseguita utilizzando la mappatura parametrica statistica (SPM12) implementata in MATLAB.
<ol><li>Eseguire le seguenti fasi di pre-elaborazione, mostrate nel file di script di Script_pre-processing, prima di eseguire analisi di gruppo.<ol>
<li>Segmentazione: elaborare l'immagine strutturale per distinguere e separare i tessuti della sostanza bianca, i tessuti della materia grigia e il liquido cerebrospinale in immagini diverse. Questa separazione è ottenuta grazie alla combinazione di mappe di probabilità, elaborate a partire dalla conoscenza generale della distribuzione tissutale combinata con analisi di cluster modello che identificano distribuzioni voxel di tessuti specifici nell'immagine originale. Eseguire il file batch segment.mat.</li>
		<li>Strumenti DARTEL (Diffeomorphic Anatomical Registration Through Exponentiated Lie algebra): determinare le deformazioni non lineari per la registrazione delle immagini GM e della sostanza bianca di tutti i partecipanti. Eseguire il file batch create_template.mat.</li>
		<li>Normalizzazione: durante la fase di normalizzazione spaziale, adattare le immagini MRI a un modello standard anatomico. Questo perché ogni soggetto ha piccole differenze nella forma e nell'organizzazione del cervello come le dimensioni e le differenze morfologiche nelle strutture. Eseguire il file batch normalize_to_MNI.mat.</li>
		<li>Smoothing spaziale: dopo la correzione del movimento, eseguire un kernel gaussiano isotropo di 6 mm a larghezza intera a metà del kernel gaussiano massimo per aumentare il rapporto segnale-rumore e tenere conto delle sottili variazioni nelle strutture anatomiche. Eseguire il file batch normalize_to_MNI.mat.</li>
		<li>Estrarre il volume intracranico totale (ICV) utilizzando SPM12: può essere ottenuto sommando i valori di densità nelle immagini di classe GM, white matter e CSF e moltiplicando per i volumi voxel. NOTA: Una volta completata la pre-elaborazione, è possibile elaborare i dati. NOTA: fare riferimento al manuale SPM (https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/doc/spm12_manual.pdf) che fornisce una descrizione dettagliata delle fasi di pre-elaborazione utilizzate in questo studio e dei comandi SPM da utilizzare. Si prega di fare riferimento anche ai lotti di script e Matlab inclusi nei materiali supplementari con le esatte fasi di pre-elaborazione utilizzate per questo studio.</li>
	</ol>
</li>
</ol>5. Analisi statistiche
<ol><li>Eseguire test del chi quadrato (variabili categoriche) e due test t campione (variabili quantitative) per esplorare le differenze tra i due gruppi su scala demografica, clinica e psicosociale.</li>
	<li>Eseguire un'analisi unidirezionale della varianza (ANOVA), nel contesto di un progetto GLM (General Linear Model) per confrontare i volumi GM tra pazienti CIP e NPCU. Sesso ed età sono stati utilizzati come variabili di controllo in tutte le analisi. Eseguire il file batch ANOVA unizionale.</li>
	<li>Effettuare analisi di regressione dell'intero cervello, solo per il gruppo CIP, per esplorare se i punteggi in tutte le scale cliniche e psicosociali impiegate in questo studio fossero significativamente correlati ai cambiamenti dei volumi GM. Non usare alcuna maschera cerebrale ma considera tutti i voxel. Eseguire il file batch di analisi di regressione con la scala clinica di interesse.</li>
	<li>Convertire le coordinate stereotassche dei massimi di picco degli ammassi soprasoglia dall'array spaziale MNI (www.mni.mcgill.ca) a quello di Talairach e Tournoux42. NOTA: In tutte le analisi neuroanatomiche, le differenze volumetriche tra i soggetti sono state considerate mediante ridimensionamento proporzionale per il volume intracranico totale (ICV).<ol>
<li>Per l'ANOVA, impostare la soglia di significatività su p < 0,001 non corretto, con una dimensione minima del cluster di k = 30, mentre per le analisi di regressione multipla, un p < 0,05 picco Family-Wise Error (pFWE) corretto è stato considerato significativo ed è stata utilizzata una dimensione minima del cluster di k = 10. La prima soglia è stata considerata a causa della piccola dimensione del campione impiegata in questo studio e pertanto i risultati emersi da questa analisi devono essere considerati preliminari. Quest'ultima soglia è più rigorosa poiché il valore p viene corretto per confronti multipli. NOTA: fare riferimento al Manuale VBM8 per ulteriori dettagli sulle fasi di post-elaborazione (http://dbm.neuro.uni-jena.de/vbm8/VBM8-Manual.pdf). Si prega di fare riferimento anche ai lotti Matlab denominati "ANOVA unizionale" e "Analisi di regressione" inclusi nei materiali supplementari con il modello esatto utilizzato per questo studio. A causa della natura esplorativa di questo studio, un calcolo formale delle dimensioni del campione sarebbe stato di scarso valore e quindi non è stato eseguito.</li>
	</ol>
</li>
</ol>

Nel presente studio, abbiamo osservato che solo la presenza di sintomi psicotici discriminava il rilevamento di alterazioni morfologiche cerebrali. In effetti, i consumatori cronici di cannabis con CIP hanno mostrato una diminuzione dei volumi di GM principalmente nella rete prefronto-temporo-limbica rispetto ai consumatori di cannabis non psicotici (NPCU). Inoltre, per quanto riguarda i questionari psicometrici, sono state evidenziate correlazioni tra il dominio BPRS-Activity e i volumi selettivi di GM. In particolare, abbiamo osservato una correlazione negativa tra tale scala BPRS e la corteccia temporale superiore sinistra e il cervelletto sinistro insieme a una correlazione positiva con il cuneo bilateralmente, il giro occipitale inferiore sinistro, il lobulo parietale inferiore destro e la corteccia prefrontale superiore destra. Tuttavia, dovremmo menzionare che la mancanza di un gruppo di controllo di soggetti sani senza dipendenza da cannabis ci ha impedito di esplorare se l'uso di cannabis ha causato alterazioni cerebrali o meno.
In generale, i risultati non sono sorprendenti poiché precedenti studi di risonanza magnetica hanno dimostrato che i disturbi psicotici, come la schizofrenia, condividevano anomalie GM simili, specialmente nelle regioni frontali e temporo-limbiche29,30. Tuttavia, non è ancora chiaro perché alcuni consumatori cronici di cannabis hanno sviluppato sintomi psicotici mentre altri sono rimasti sani. In effetti, nel campione, abbiamo rilevato solo piccole differenze cliniche tra i due gruppi e quindi le ampie anomalie GM osservate nel gruppo CIP potrebbero non essere associate al loro specifico profilo clinico. In particolare, 9 su 10 pazienti CIP hanno riportato un uso giornaliero di cannabis rispetto a 7 su 12 nel gruppo NPCU. Inoltre, non sono state riscontrate differenze in termini di età, sesso, età di insorgenza del consumo di cannabis e livello di istruzione tra i due gruppi. Tuttavia, dovremmo considerare che questa mancanza di differenze potrebbe essere dovuta alle piccole dimensioni del campione che limitano anche la possibilità di analizzare e interpretare statisticamente questi fattori. Un'ipotesi è che il processo psicotico stesso sia responsabile della diminuzione del volume del cervello, indipendentemente dall'uso di cannabis. In effetti, studi precedenti non hanno mostrato differenze gm tra pazienti psicotici con e senza consumo di cannabis, non trovando così prove chiare che l'uso di cannabis sia correlato ad alterazioni GM nei pazienti psicotici del primo episodio45. Tuttavia, l'uso di cannabis potrebbe aver contribuito ad alterazioni cerebrali e successivamente indotto psicosi solo in un sottogruppo di consumatori di cannabis sensibili.
La prima ipotesi è in linea con quegli studi che mostrano anomalie cerebrali nei disturbi psicotici. In particolare, i risultati hanno mostrato che i pazienti CIP rispetto a NPCU avevano ampie diminuzioni di volume GM in alcune aree cerebrali note per essere coinvolte nella regolazione emotiva, come cortecce frontotemporali, insula, ippocampo e giro fusiforme46. È interessante notare che le interruzioni in queste strutture, specialmente nelle regioni prefrontali, potrebbero spiegare l'instabilità dell'umore e una maggiore reattività emotiva negli adolescenti e nei giovani adulti, nonché i comportamenti impulsivi e la ricerca di sostanze33,34. In effetti, è stato costantemente riportato che la regolazione / elaborazione delle emozioni è associata al reclutamento di una serie di regioni cerebrali prefrontali coinvolte nel controllo cognitivo sulle strutture limbiche emotive. Ad esempio, maggiori difficoltà nella regolazione emotiva tra i fumatori di tabacco sono state associate a una connettività più debole tra giro frontale inferiore e amigdala rispetto ai nonfumatori 49. Pertanto, potrebbe essere plausibile che tra i pazienti CIP lo sviluppo di sintomi psicotici fosse associato a un equilibrio interferito tra queste strutture.
Inoltre, abbiamo osservato che il gruppo di pazienti CIP ha mostrato interruzioni nella corteccia prefrontale dorsolaterale (DLPFC), una regione chiave coinvolta nelle principali funzioni cognitive, tra cui la memoria di lavoro, le funzioni esecutive50 e la regolazione emotiva51. In effetti, questa scoperta non è sorprendente poiché il DLPFC lavora insieme a regioni di monitoraggio del rischio, come l'insula (una struttura chiave della rete di salienza recentemente trovata coinvolta nella dipendenza52),che è stata anche trovata alterata nel gruppo di pazienti CIP e la corteccia cingolata anteriore, suggerendo in definitiva che le menomazioni nel distinguere le scelte rischiose da quelle sicure possono derivare da un'interruzione tra DLPFC e tali regioni di monitoraggio del rischio53.
Inoltre, i pazienti con CIP hanno mostrato una diminuzione del volume gm nella corteccia temporale superiore. È interessante notare che questo risultato è in linea con le evidenze riportate da un precedente studio di neuroimaging multimodale54, che ha impiegato un campione più ampio di pazienti CIP (N = 16), la maggior parte dei quali si sovrappone al campione impiegato in questo studio che ha trovato un'ampia alterazione GM nelle cortecce temporali nei pazienti CIP. Nel complesso tale evidenza conferma ulteriormente il ruolo chiave della corteccia temporale superiore nella psicosi, poiché il coinvolgimento di questa struttura è stato costantemente riportato in abilità spesso trovate interrotte nei pazienti psicotici, tra cui l'elaborazione del linguaggio e la teoria delle abilitàmentali 39,40. Inoltre, i risultati sono allineati con le prove precedenti che riportano l'associazione tra riduzioni di volume di questa regione e allucinazioni uditive o disturbi del pensiero41,42, nonché con un precedente studio di risonanza magnetica che suggerisce l'interruzione di quest'area in individui dipendenti da sostanze rispetto ai controlli sani59.
Infine, dai risultati è emersa una significativa diminuzione del volume gm dell'ippocampo nei pazienti con CIP. Tale risultato è in linea con le precedenti evidenze che mostrano cambiamenti strutturali e funzionali in questa struttura nelle psicosi precoci e nello stato mentale a rischio / psicosi del primo episodio, rispetto ai controlli sani60,61,62,63. La normale funzione ippocampale è richiesta per una serie di funzioni mentali tra cui la memoria e il comportamento emotivo48,49 ed è stato proposto che il volume ridotto in questa struttura possa rappresentare un marker di un esito clinico negativo nei pazienti con una psicosi del primo episodio66. Tuttavia, in contrasto con i risultati, i deficit dell'ippocampo sono stati segnalati anche nei consumatori di cannabis giovani e adulti, che sono stati trovati con cortecce più sottili e volumi ridotti in questa regione67,68,69,70. Pertanto, un quadro chiaro sul ruolo dell'ippocampo nell'abuso di sostanze non è ancora stato raggiunto. Tuttavia, i risultati puntano verso l'ipotesi che il sistema cortico-limbico sia compromesso nel gruppo di pazienti CIP, come suggerito anche da un precedente studio di risonanza magnetica54 e potrebbe spiegare i deficit di elaborazione emotiva, che è stato proposto come un precursore critico del futuro sviluppo psicotico55,56, spesso osservato in questi pazienti.
Pertanto, sembra ragionevole ipotizzare che la psicosi indotta dalla cannabis sia associata ad alterazioni cerebrali in regioni all'interno della rete prefronto-temporo-limbica, che può quindi rappresentare un substrato comune per lo sviluppo neurologico di molteplici forme di psicosi. È interessante notare che studi longitudinali hanno proposto che alcune interruzioni cerebrali, tra cui volumi della corteccia orbitofrontale più piccoli73, aumento dell'attivazione delle regioni di associazione visiva fronto-parietale e diminuzione, nonché deficit cognitivi, come funzioni esecutive più povere74, possono essere presenti anche prima dell'inizio della dipendenza da cannabis. Pertanto, potrebbe essere che questi individui con alterazioni cerebrali sottostanti hanno maggiori probabilità di sviluppare sintomi psicotici dopo l'inizio dell'uso di cannabis. Inoltre, ci sono prove che riportano che il possesso di alleli di rischio nei geni AKT1 e DRD2, che sono coinvolti nella segnalazione della dopamina, è associato ad un aumentato rischio di sviluppare psicosi dopo l'uso di cannabis3. Pertanto, l'individuazione di diminuzioni morfologiche nei pazienti CIP potrebbe riflettere una maggiore suscettibilità genetica all'effetto neurotossico dell'uso cronico di cannabis in questo gruppo di soggetti.
Infine, nel gruppo CIP, i risultati hanno anche mostrato una correlazione negativa tra un sottodominio del BPRS, l'attività BPRS e volumi GM selettivi all'interno della corteccia temporale superiore sinistra e del cervelletto sinistro. Inoltre, questa sottoscala era correlata positivamente con il cuneo bilateralmente, il giro occipitale inferiore sinistro, il lobulo parietale inferiore destro e la corteccia prefrontale superiore destra. In generale, sebbene le correlazioni tra sintomatologia clinica e strutture GM siano state ampiamente riportate, specialmente nella schizofrenia75,i risultati sono ancora eterogenei, con un quadro misto di inverso76,positivo 77 o no78 correlazioni tra volumi gm selettivi e scale cliniche. In particolare, la correlazione negativa osservata tra l'attività BPRS e la corteccia temporale superiore sembra essere in linea con le precedenti prove di risonanza magnetica che mostravano correlazioni inverse tra questa struttura e la gravità positiva deisintomi 76, suggerendo in definitiva ulteriormente il ruolo chiave di questa struttura nella produzione di sintomi psicotici. Allo stesso modo, la correlazione positiva trovata tra l'attività BPRS e la corteccia prefrontale superiore sembra concordare con altri studi di risonanza magnetica che riportano una correlazione simile tra sintomi negativi e volumi GM con la corteccia prefrontale79.
Nel complesso, i risultati del presente studio forniscono prove preliminari sulla presenza di un'associazione significativa tra alterazione cerebrale e gravità della psicopatologia.
Lo studio attuale soffre di alcune limitazioni. In primo luogo, tutti i pazienti psicotici stavano assumendo trattamenti farmacologici che avrebbero potuto influenzare i risultati. In secondo luogo, la mancanza di un gruppo di controllo formato da soggetti sani non esposti alla cannabis non consente un ulteriore confronto con i due gruppi di consumatori di cannabis (psicotici e non). Inoltre, sebbene i due gruppi fossero molto simili in termini di numero di soggetti (10 pazienti CIP vs 12 NPCU), la piccola dimensione del campione limita la significatività dei risultati raggiunti e quindi deve essere considerata preliminare. Ulteriori limitazioni sono strettamente connesse alla natura della popolazione indagata. In effetti, alcuni pazienti con CIP (6/10) e una percentuale piuttosto piccola di NPCU (3/12) avevano una storia di consumo di altre sostanze (cioè cocaina, LSD ed eroina / metadone). Inoltre, non abbiamo esaminato gli alleli genetici legati alla dipendenza, che avrebbero potuto aiutare a discriminare i due gruppi. Tuttavia, il consumo di cannabis, sebbene valutato in termini di frequenza, volume e durata con uno strumento specifico20,non era uniforme tra i due gruppi. Infine, in questo studio non abbiamo esplorato l'attivazione cerebrale e non abbiamo valutato lo stato neurocognitivo del campione. Pertanto, la mancanza di queste informazioni potrebbe aver influenzato i risultati poiché studi precedenti hanno dimostrato la presenza di disfunzioni cerebrali selettive in pazienti con schizofrenia con abuso di sostanze nella corteccia prefrontale mediale, nella corteccia orbitofrontale e nell'amigdala, nonché un migliore profilo neurocognitivo premorboso con un maggiore declino a lungo termine rispetto agli stessi pazienti senza abuso di sostanze80. Pertanto, sono necessari ulteriori studi di risonanza magnetica funzionale che esplorano l'attività cerebrale insieme a valutazioni neuropsicologiche su campioni più grandi e con abitudini di consumo omogenee per confermare i nostri risultati.
Secondo i nostri risultati, la psicosi indotta dalla cannabis può essere caratterizzata da diminuzioni del volume gm nelle strutture cerebrali selettive. Pertanto, in considerazione del ruolo cruciale e completo del sistema endocannabinoide nel cervello, della crescente prevalenza del consumo di cannabis, del suo uso cronico durante il neurosviluppo, nonché della concentrazione di THC progressivamente più elevata nel mercato attuale, sembra obbligatorio chiarire quali aspetti dell'esposizione alla cannabis (ad esempio, età all'inizio, quantità, frequenza e durata) determinano il rischio maggiore per la progressione verso disturbi psicotici. Tuttavia, se le riduzioni delle regioni prefronto-temporo-limbiche rappresentino un substrato del processo psicotico stesso o una conseguenza diretta dell'esposizione alla cannabis tra soggetti sensibili rimane una questione complessa. In questo contesto, i metodi impiegati nello studio potrebbero essere utili per caratterizzare meglio le caratteristiche neurobiologiche e cliniche della psicosi indotta dalla cannabis. Infine, gli studi longitudinali di neuroimaging che prendono in considerazione anche potenziali fattori confondenti, come la dose di cannabis, la potenza, il rapporto THC / cannabidiolo, la frequenza d'uso, l'età di esordio, la storia familiare di psicosi e i polimorfismi genetici possono fornire un potenziale terreno per identificare biomarcatori putativi che possono in definitiva aiutare i medici a rilevare quei consumatori di cannabis che hanno maggiori probabilità di sviluppare psicosi.

Secondo l'Osservatorio europeo delle droghe e delle tossicodipendenze, si stima che circa 96 milioni (o il 29%) di adulti (di età compresa tra 15 e 64 anni) nell'Unione europea abbiano provato droghe illecite, in particolare cannabis, durante la loro vita. Considerando la parte più giovane e vulnerabile della popolazione generale, si stima che il 16% dei giovani adulti (di età compresa tra 15 e 34 anni) abbia usato cannabis nell'ultimo anno, con un rapporto maschio-femmina di circa 2: 11. È importante sottolineare che l'uso di cannabis sembra portare allo sviluppo di sintomi psichiatrici in soggetti sani, come alterazioni dell'umore, aumento dell'ansia, pensieri di corsa, percezioni distorte, difficoltà a pensare e risolvere i problemi, problemi in corso con l'apprendimento e la memoria, tempo di reazione lento e perdita di controllo2. Tali segni e sintomi, tuttavia, sono normalmente transitori e non delineano una condizione psichiatrica di per sé o la necessità di un trattamento. Tuttavia, la cannabis, attraverso il suo principale costituente psicoattivo, chiamato tetraidrocannabinolo (THC), può anche indurre sintomi psicotici positivi tra cui sospettosità, deliri paranoici, disturbi dei processi di pensiero e alterazioni percettive3, nonché sintomi negativi simili a quelli osservati nella schizofrenia, come affetto smussato, apatia, avolizione, mancanza di spontaneità, mancanza di interesse, passività e deficit cognitivi (ad esempio, memoria, funzione esecutiva, capacità astratta, processo decisionale e attenzione)3. Pertanto, al momento attuale, ci sono prove che il consumo di cannabis può sia indurre sintomi psichiatrici transitori in soggetti altrimenti sani sia smascherare un quadro psicotico florido in pazienti con un precedente rischio psicotico3. Tuttavia, se questa relazione sia causale, o puramente correlazionale, è ancora controversa e dibattuto4. Infatti, nonostante gli studi epidemiologici suggeriscano una relazione tra il consumo pesante di cannabis e il rischio di psicosi5, l'aumento mondiale dell'incidenza del consumo di cannabis non è accompagnato da un'incidenza aumentata di psicosi4. Questo paradosso potrebbe essere spiegato dalla presenza di specifiche differenze confondenti tra i tossicodipendenti, con l'inizio precoce dell'uso, l'assunzione quotidiana di cannabis ad alta potenza e il consumo di cannabinoidi sintetici che comportano il maggior rischio psicotico3. Inoltre, alcuni fattori genetici, come la presenza di specifici polimorfismi catecolo-O-metiltransferasi (COMT), possono anche conferire una maggiore vulnerabilità a sviluppare sintomi psicotici dopo l'esposizione alla cannabis in una piccola percentuale di utenti6.
A questo proposito, studi di neuroimaging umano hanno tentato di indagare i potenziali meccanismi neurali attraverso i quali la cannabis può portare a sintomi psicotici7, poiché studi preclinici hanno precedentemente dimostrato che il THC è attivo all'interno di aree cerebrali ricche di recettori cannabinoidi di tipo 1 (CB1R), tra cui ippocampo, amigdala, striato e corteccia prefrontale (PFC)8. In effetti, la somministrazione sperimentale di THC a consumatori sani di cannabis ha dimostrato di attenuare l'attivazione ventrostriatale durante un compito di apprendimento e contemporaneamente indurre sintomi psicotici9 e un'alterata attivazione prefrontale-striatale durante l'elaborazione della salienza attenzionale10. Per quanto riguarda gli studi di risonanza magnetica strutturale (MRI), alcuni autori hanno rilevato significative riduzioni del volume della materia grigia (GM) nella corteccia prefrontale11,12,13,nell'ippocampo14,15,nell'amigdala16 e nel putamen17 nei consumatori regolari di cannabis rispetto ai non utilizzatori, mentre altri non hanno riportato differenze cerebrali significative tra questi due gruppi18,19,20,21 o hanno riportato un aumento dei volumi GM all'interno del temporale mediale, dell'amigdala, dell'ippocampo, del cingolato posteriore e del cervelletto tra gli adolescenti con basso consumo di cannabis22.
Inoltre, pochi studi hanno esplorato se ci sono differenze cerebrali specifiche tra i consumatori di cannabis con sintomi psicotici e i consumatori di cannabis senza alcuna condizione psichiatrica. Uno studio di risonanza magnetica funzionale ha confrontato soggetti sani che hanno manifestato e non hanno manifestato sintomi psicotici dopo il consumo di THC e ha riportato un aumento dell'attività durante un compito go / no-go nel giro temporale medio destro e una diminuzione dell'attività sia nel giro paraippocampale che in quello fusiforme, che è stato anche associato a maggiori errori di inibizione solo nel gruppo psicotico23. Al contrario, Epstein e Kumra hanno scoperto che sia gli adolescenti psicotici che non psicotici con disturbo da uso di cannabis condividevano alterazioni cerebrali simili; in particolare, hanno rilevato un assottigliamento corticale attenuato nel giro frontale superiore sinistro, nella pars triangularis destra, nella pars opercularis sinistra, nel giro sopramarginale sinistro e destro, nelle cortecce parietali inferiori sinistra e destra e nel giro temporale superiore sinistro in entrambi i gruppi24. In uno studio precedente, gli stessi autori hanno confrontato adolescenti con schizofrenia ad esordio precoce (EOS) con (EOS +) e senza (EOS-) disturbo da uso di cannabis (CUD), adolescenti con solo CUD e controlli sani25 . È interessante notare che hanno rilevato volumi di materia grigia più piccoli nella regione parietale superiore sinistra in entrambi i gruppi EOS e CUD rispetto ai controlli sani. Tuttavia, non hanno trovato alterazioni volumetriche additive negli adolescenti con EOS+ rispetto ad altri gruppi. Infine, uno studio più recente e più ampio ha trovato un significativo effetto totale dal consumo di cannabis nel corso della vita alle esperienze di vita psicotica in un campione di adolescenti. È interessante notare che gli autori hanno trovato un'associazione tra esperienze di vita psicotica e ridotta espansione all'interno dell'uncus dell'ippocampo / parahippocampo destro26.
Pertanto, questi studi, sebbene non tutti concordanti, suggeriscono che la psicosi indotta dalla cannabis può essere caratterizzata da deficit neurobiologici, simili a quelli rilevati nei disturbi psicotici puri. Tuttavia, non è ancora chiaro se le alterazioni cerebrali determinate dalla dipendenza da cannabis ed evidenziate da indagini di neuroimaging porteranno a un fenotipo clinicamente significativo o a un'epidemia psicotica ad un certo punto della vita di un abusatore. A questo proposito, l'indagine della morfologia del cervello tra i consumatori psicotici di cannabis rispetto ai consumatori di cannabis senza alcun sintomo psichiatrico potrebbe essere di fondamentale importanza al fine di comprendere le basi neurobiologiche della psicosi indotta dalla cannabis. Tuttavia, per quanto ne sarà a conoscenza, finora nessuno studio ha confrontato soggetti psicotici indotti dalla cannabis con consumatori sani di cannabis in termini di morfologia strutturale del cervello e parametri clinici, come psicopatologia, frequenza e durata della dipendenza, qualità della vita, tratti della personalità, complicazione del parto e abuso infantile. In questo contesto, lo scopo di questo studio è quello di indagare le differenze morfologiche del cervello tra i consumatori cronici di cannabis con psicosi indotta da sostanze (CIP) e i consumatori di cannabis non psicotici (NPCU) e di correlare i deficit cerebrali con variabili socio-demografiche, cliniche e psicosociali selettive. Abbiamo ipotizzato che i pazienti CIP mostreranno riduzioni significative dei volumi GM rispetto a NPCU e possibili correlazioni tra volumi GM e scale socio-demografiche, cliniche e psicosociali.

<table><tbody><tr><td>Not applicable</td><td>Not applicable</td><td>Not applicable</td><td>Not applicable</td></tr></tbody></table>

brain morphology of cannabis users with or without psychosis: a pilot mri study

La cannabis è la droga illecita più comunemente usata in tutto il mondo e il suo consumo può sia indurre sintomi psichiatrici in soggetti altrimenti sani sia smascherare un quadro psicotico florido in pazienti con un precedente rischio psicotico. Studi precedenti suggeriscono che l'esposizione cronica e a lungo termine alla cannabis può esercitare effetti negativi significativi nelle aree cerebrali arricchite con recettori cannabinoidi. Tuttavia, non è chiaro se le alterazioni cerebrali determinate dalla dipendenza da cannabis porteranno a un fenotipo clinicamente significativo o a un focolaio psicotico ad un certo punto della vita di un abusatore. Lo scopo di questo studio era quello di studiare le differenze morfologiche del cervello tra i consumatori cronici di cannabis con psicosi indotta da cannabis (CIP) e i consumatori di cannabis non psicotici (NPCU) senza alcuna condizione psichiatrica e correlare i deficit cerebrali con variabili socio-demografiche, cliniche e psicosociali selettive.
Sono state acquisite scansioni di risonanza magnetica (MRI) 3T di 10 pazienti CIP e 12 NPCU. Sono stati misurati il tipo di farmaco, la frequenza e la durata, nonché i parametri socio-demografici, clinici e psicosociali della dipendenza. I pazienti con CIP hanno avuto ampie diminuzioni della materia grigia (GM) nel giro frontale superiore destro, nel precentrale destro, nel giro temporale superiore destro, nell'insula bilateralmente, nel precuneo destro, nel giro occipitale mediale destro, nel giro fusiforme destro e nell'ippocampo sinistro rispetto ai consumatori cronici di cannabis senza psicosi. Infine, nei pazienti CIP, i risultati hanno mostrato una correlazione negativa tra un dominio della Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), BPRS-Activity e volumi selettivi di GM. Nel complesso, i risultati suggeriscono che la psicosi indotta dalla cannabis è caratterizzata da riduzioni cerebrali selettive che non sono presenti nella NPCU. Pertanto, gli studi di neuroimaging possono fornire un potenziale terreno per identificare i presunti biomarcatori associati al rischio di sviluppare psicosi nei consumatori di cannabis.

Risultati socio-demografici, clinici e psicosociali Non ci sono state differenze in termini di sesso (χ2 = 0,6, p = 0,4), età (t = -0,21; p = 0,83), età di insorgenza della dipendenza (t = -0,79; p = 0,44) e livello di istruzione (t = 1,21; p = 0,24) tra pazienti CIP e NPCU. Tuttavia, alcune differenze tra i due gruppi sono state osservate in una dimensione temperamentale (Harm Avoidance, t = 3,71; p = 0,001) e una dimensione di un carattere (Auto-trascendenza, t = 2,94; p = 0,008) del TCI in cui i pazienti CIP hanno mostrato punteggi più alti rispetto a NPCU. Infine, NPCU ha anche mostrato punteggi più alti rispetto ai pazienti CIP in una sottodimensione della Scala di Vicinato (NS-E) (t=-3,55; p=0,002), nel totale SES (t=-2,13; p=0,046), nell'Indice di Qualità della Vita (t=-8,1; p=0,0001), nel GAF (t=-4,71; p=0,0001) e in una dimensione caratteriale del TCI (Auto-Dirigenza, t=-3,97; p=0,001).
In particolare, per il CIP, la frequenza della dipendenza da cannabis era giornaliera per 9 soggetti (90%) e più volte alla settimana per 1 soggetto (10%). Invece, la frequenza della dipendenza da cannabis nel gruppo NPCU era giornaliera per 7 soggetti (60%), più volte alla settimana per 4 soggetti (30%) e più volte al mese per 1 soggetto (10%). L'età media di insorgenza della dipendenza era di 18 anni per i pazienti con CIP e di 16 anni per il gruppo NPCU. Sebbene tutti i partecipanti stessero assumendo cannabis, alcuni pazienti CIP (N = 6) e NPCU (N = 3) hanno anche riferito di un precedente uso di altre droghe, tra cui cocaina, LSD ed eroina / metadone, ma con una frequenza inferiore rispetto alla cannabis. La frequenza del consumo di cannabis non differiva tra i due gruppi (χ2= 1,69, p = 0,42). Inoltre, non è stata osservata alcuna differenza statistica nel tipo e nella frequenza del consumo di cocaina, eroina/metadone e LSD tra i due gruppi (cocaina: χ2= 0,06, p = 0,79 eχ 2= 4,1, p = 0,39; eroina /metadone:χ 2 =1,2, p = 0,26 eχ 2= 1,2, p = 0,26; LSD: χ2= 0,01, p = 0,89 e χ2= 2,0, p = 0,36). Sebbene siamo consapevoli che la presenza di policonsumo nel campione potrebbe aver influenzato negativamente la generalizzabilità dei risultati, è importante sottolineare che l'uso di altre droghe era molto limitato rispetto all'uso di cannabis. Infatti, a differenza dell'uso di cannabis, il consumo di altre droghe era a vita e non si verificava durante il periodo dello studio. Tuttavia, i nostri risultati dovrebbero essere presi con cautela e devono essere replicati in un campione più omogeneo.
Risultati VBM L'analisi VBM ha mostrato che i pazienti con CIP presentavano ampie diminuzioni di GM rispetto alla NPCU nel giro frontale superiore destro ((area di Brodmann [BA] 10), nel precentrale destro (BA 4), nel giro temporale superiore destro (BA 22), nell'insula bilateralmente (BA13), nel precuneo destro (BA7), nel giro occipitale mediale destro (BA 19), nel giro fusiforme destro (BA 37) e nell'ippocampo sinistro (p < 0,001 non corretto; Tabella 2 e Figura 1). Non sono state osservate differenze gm in NPCU rispetto ai pazienti CIP.
Correlazioni tra regioni GM e scale cliniche Nei pazienti CIP, i risultati hanno mostrato una correlazione negativa tra un dominio del BPRS, BPRS-Activity e volumi GM selettivi all'interno della corteccia temporale superiore sinistra (BA 38, x=-40 y=17 z=-35, z=5,9, dimensione cluster=19) e cervelletto sinistro (x=-12 y=-36 z=-20, z=6,1, dimensione cluster=18). Inoltre, la stessa scala era correlata positivamente con il cuneo bilateralmente (BA 18; sinistra: x=-9 y=-90 z=9, z=7,0, dimensione cluster=24; destra: x=15 y=-85 z=24, z=7,3, dimensione cluster=13), giro occipitale inferiore sinistro (BA 17; x=-9 y=-88 z=-6, z=7,4, dimensione cluster=34), lobulo parietale inferiore destro (BA 40; x=58 y=-35 z=22, z=6.7, dimensione cluster=33), corteccia prefrontale superiore destra (BA 9; x=3 y=51 z=29, z=6.2, dimensione cluster=23) (tutti p<0.05 pFWE corretti). Non sono state osservate correlazioni significative in nessuna delle altre scale cliniche nei pazienti con CIP.
<img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/60881/60881fig01.jpg"> Figura 1: Regioni con una significativa differenza di GM tra i pazienti con psicosi indotta da sostanze (CIP) e i consumatori di cannabis non psicotici (p<0.001, non corretti, k = 30). Fare clic qui <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/60881/60881fig01large.jpg" target="_blank">per visualizzare una versione più grande di questa figura.</a>
<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always"><tbody><tr><td rowspan="2"></td>
			<td>Pazienti CIP</td>
			<td>Consumatori di cannabis non psicotici</td>
			<td rowspan="2">Statistica</td>
			<td rowspan="2">valore p</td>
		</tr><tr><td>n=10</td>
			<td>n=12</td>
		</tr><tr><td>Età, media (SD)</td>
			<td>27 (9.21)</td>
			<td>26 (0.89)</td>
			<td>t= -0,213</td>
			<td>p=0,833</td>
		</tr><tr><td>Sesso, maschio/femmina</td>
			<td>8/2</td>
			<td>11/1</td>
			<td>χ2=0.630</td>
			<td>p=0,427</td>
		</tr><tr><td>Età di insorgenza del consumo di cannabis, media (SD)</td>
			<td>18 (9.69)</td>
			<td>16 (1.83)</td>
			<td>t= -0,786</td>
			<td>p=0,441</td>
		</tr><tr><td rowspan="7">Tipo (N); frequenza del consumo di altre droghe</td>
			<td>Cannabis (N=10); Giornaliero (N=9), più volte alla settimana (N=1).</td>
			<td>Cannabis (N=12); Giornaliero (N=7), più volte alla settimana (N=4), più volte al mese (N=1).</td>
			<td>Frequenza: χ2= 1,69,</td>
			<td>p=0,42</td>
		</tr><tr><td rowspan="2">Cocaina (N=4); più volte alla settimana (N=2), più volte al mese (N=2).</td>
			<td rowspan="2">Cocaina (N=3); più volte alla settimana (N=1), più volte al mese (N=1), meno di una al mese (N=1).</td>
			<td>Tipo: χ2=0,06</td>
			<td>Tipo: p=0.79</td>
		</tr><tr><td>Frequenza: χ2= 4,1</td>
			<td>Frequenza: p=0.39</td>
		</tr><tr><td rowspan="2">Eroina/Metadone (N=1); più volte alla settimana.</td>
			<td rowspan="2">Nessun consumatore di eroina/metadone.</td>
			<td>Tipo: χ2=1.2</td>
			<td>Tipo: p=0.26</td>
		</tr><tr><td>Frequenza: χ2= 1,2</td>
			<td>Frequenza: p=0.26</td>
		</tr><tr><td rowspan="2">LSD (N=1); meno di uno al mese.</td>
			<td rowspan="2">LSD (N=1); più volte al mese.</td>
			<td>Tipo: χ2=0,01</td>
			<td>Tipo: p=0.89</td>
		</tr><tr><td>Frequenza: χ2=2.0</td>
			<td>Frequenza: p=0.36</td>
		</tr><tr><td>Età di esordio, media (SD)</td>
			<td>25 (8.46)</td>
			<td>-</td>
			<td>-</td>
			<td>-</td>
		</tr><tr><td>BPRS TOT, media (SD)</td>
			<td>43 (9)</td>
			<td>20 (3)</td>
			<td>t=8,860</td>
			<td>p=0,0001</td>
		</tr><tr><td></td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr><tr><td>Ansia-Depressione</td>
			<td>10 (5)</td>
			<td>6 (2)</td>
			<td>t=2,629</td>
			<td>p=0,016</td>
		</tr><tr><td>Anergia</td>
			<td>8 (3)</td>
			<td>4 (1)</td>
			<td>t=3,284</td>
			<td>p=0,004</td>
		</tr><tr><td>Disturbi del pensiero</td>
			<td>12 (3)</td>
			<td>4 (0)</td>
			<td>t=9,754</td>
			<td>p=0,0001</td>
		</tr><tr><td>Attività</td>
			<td>6 (2)</td>
			<td>3 (0)</td>
			<td>t=4,557</td>
			<td>p=0,0001</td>
		</tr><tr><td>Ostilità - Sospettosità</td>
			<td>8 (4)</td>
			<td>3 (0)</td>
			<td>t=4,053</td>
			<td>p=0,001</td>
		</tr><tr><td>HAM-D, media (SD)</td>
			<td>11 (6.42)</td>
			<td>4 (4.96)</td>
			<td>t=3,258</td>
			<td>p=0,004</td>
		</tr><tr><td>HAM-A, media (SD)</td>
			<td>11 (6.62)</td>
			<td>3 (3.93)</td>
			<td>t=3,487</td>
			<td>p=0,002</td>
		</tr><tr><td>MADRS, media (SD)</td>
			<td>14 (7.76)</td>
			<td>6 (6.35)</td>
			<td>t=2,635</td>
			<td>p=0,016</td>
		</tr><tr><td>YMRS, media (SD)</td>
			<td>13 (7.92)</td>
			<td>0 (1.44)</td>
			<td>t=5,378</td>
			<td>p=0,0001</td>
		</tr><tr><td>CECA-Q, media (SD)</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr><tr><td>CECA-QMA</td>
			<td>13 (5.20)</td>
			<td>13 (3.89)</td>
			<td>t=-0,069</td>
			<td>p=0,946</td>
		</tr><tr><td>CECA-QMN</td>
			<td>19 (5.83)</td>
			<td>19 (4.64)</td>
			<td>t=-0,284</td>
			<td>p=0,779</td>
		</tr><tr><td>CECA-QPA</td>
			<td>14 (6.44)</td>
			<td>14 (5.56)</td>
			<td>t=-0,130</td>
			<td>p=0,990</td>
		</tr><tr><td>CECA-QPN</td>
			<td>24 (11.69)</td>
			<td>24 (7.12)</td>
			<td>t=0,070</td>
			<td>p=0,945</td>
		</tr><tr><td>Scala di vicinato*, media (SD)</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr><tr><td>NS- A</td>
			<td>9 (1.78)</td>
			<td>8 (2.23)</td>
			<td>t=0,782</td>
			<td>p=0,443</td>
		</tr><tr><td>NS-B</td>
			<td>6 (2.50)</td>
			<td>7 (1.56)</td>
			<td>t=-1,070</td>
			<td>p=0,298</td>
		</tr><tr><td>NS-C</td>
			<td>9 (5.87)</td>
			<td>10 (7.66)</td>
			<td>t=-0,265</td>
			<td>p=0,794</td>
		</tr><tr><td>NS-D</td>
			<td>6 (2.31)</td>
			<td>5 (1.53)</td>
			<td>t=1,378</td>
			<td>p=0,183</td>
		</tr><tr><td>NS-E</td>
			<td>3 (1.35)</td>
			<td>4 (0.29)</td>
			<td>t=-3,546</td>
			<td>p=0,002</td>
		</tr><tr><td>SES** totale, media (SD)</td>
			<td>33.6 (12.60)</td>
			<td>45.3 (13.05)</td>
			<td>t=-2,132</td>
			<td>p=0,046</td>
		</tr><tr><td>Studiare</td>
			<td>11.3 (4.22)</td>
			<td>15.3 (5.93)</td>
			<td>t=-1.800</td>
			<td>p=0,087</td>
		</tr><tr><td>Occupazione</td>
			<td>22.3 (10.39)</td>
			<td>30.0 (8.79)</td>
			<td>t=-1,885</td>
			<td>p=0,074</td>
		</tr><tr><td>QL - Indice, media (SD)</td>
			<td>6 (1.65)</td>
			<td>10 (0.62)</td>
			<td>t=-8,098</td>
			<td>p=0,0001</td>
		</tr><tr><td>GAF, media (SD)</td>
			<td>58 (15.21)</td>
			<td>83 (9.68)</td>
			<td>t=-4,715</td>
			<td>p=0,0001</td>
		</tr><tr><td>MANSA, media (SD)</td>
			<td>54 (14.16)</td>
			<td>61 (6.01)</td>
			<td>t=-1,250</td>
			<td>p=0,226</td>
		</tr><tr><td>TCI, media (SD)</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr><tr><td>TCI Ns</td>
			<td>59.92 (10.75)</td>
			<td>55.95 (12.86)</td>
			<td>t=0,173</td>
			<td>p=0,864</td>
		</tr><tr><td>TCI Ha</td>
			<td>55.67 (7.71)</td>
			<td>45.61 (5.68)</td>
			<td>t=3,708</td>
			<td>p=0,001</td>
		</tr><tr><td>TCI Rd</td>
			<td>48.67 (10.41)</td>
			<td>50.49 (9.02)</td>
			<td>t=-0,668</td>
			<td>p=0,512</td>
		</tr><tr><td>TCI P</td>
			<td>49.82 (11.49)</td>
			<td>39.32 (8.83)</td>
			<td>t=2,033</td>
			<td>p=0,056</td>
		</tr><tr><td>TCI Sd</td>
			<td>28.64 (11.85)</td>
			<td>49.89 (7.42)</td>
			<td>t=-3,969</td>
			<td>p=0,001</td>
		</tr><tr><td>TCI Co</td>
			<td>42.15 (12.21)</td>
			<td>49.07 (5.60)</td>
			<td>t=-1,430</td>
			<td>p=0,168</td>
		</tr><tr><td>TCI St</td>
			<td>65.56 (12.34)</td>
			<td>50.82 (8.16)</td>
			<td>t=2,940</td>
			<td>p=0,008</td>
		</tr></tbody></table>Tabella 1: Variabili socio-demografiche, cliniche e psicosociali dell'intero campione. BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale); CECA-Q (Childhood Experience of Care and Abuse Questionnaire); CIP (Psicosi Indotta dalla Cannabis); GAF (Valutazione globale del funzionamento); HAM-A (Hamilton Anxiety Rating Scale); MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale); HAM-D (Hamilton Depression Rating Scale); MANSA (Manchester Short Assessment of Quality of Life); NS-A (Soddisfazione del vicinato); NS-B (Sentimenti di sicurezza); NS-C (Inciviltà di quartiere); NS-D (Efficacia collettiva); NS-E (Accettazione della cannabis); SD (Deviazione Standard); SES (Socio Economic Status); QL-Index (Quality of Life-Index); ); TCI (Temperamento e Inventario dei Caratteri); TCI Ns (Ricerca di novità); TCI Ha (Harm Avoidance); TCI Rd (Dipendenza da ricompense); TCI P (Persistenza); TCI Sd (Auto-Dirigenza); TCI Co (Cooperatività); TCI St (Trascendenza Di Sé); YMRS (Young Mania Rating Scale). * NS-A varia da 0 a 16, dove 16 rappresentavano un'estrema soddisfazione per l'area di residenza; NS-B varia da 0 a 8, dove 8 rappresentava una forte sensazione di sicurezza; NS-C varia da 0 a 32, dove 32 indicava un alto livello di inciviltà; NS-D varia da 0 a 12, dove 8 rappresentava un alto livello di efficacia collettiva tra i vicini; NS-E varia da "d'accordo forte" (punteggio di 4) a "in disaccordo forte" (punteggio di 0). ** I livelli più bassi di scolarità sono associati a punteggi più bassi mentre i livelli più alti di scolaring sono associati a punteggi più alti (ad es. Meno di 7° grado = 3; Laurea = 21). Allo stesso modo, le occupazioni con un minore coinvolgimento cognitivo sono associate a punteggi più bassi, mentre le occupazioni che richiedono più risorse cognitive sono associate a punteggi più alti (Farm worker = 5; Medico= 45).
<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always"><tbody>
<tr>
<td rowspan="2">Gyrus</td>
			<td rowspan="2">BA</td>
			<td rowspan="2">Lateralità</td>
			<td colspan="3">Coordinate MNI</td>
			<td rowspan="2">Dimensione del cluster</td>
			<td rowspan="2">z-valori</td>
			<td rowspan="2">Dimensione dell'effetto d di Cohen</td>
		</tr>
<tr>
<td colspan="3">x y z</td>
		</tr>
<tr>
<td colspan="8">Pazienti CIP < consumatori di cannabis non psicotici</td>
			<td></td>
		</tr>
<tr>
<td>Frontale Superior</td>
			<td>10</td>
			<td>A destra</td>
			<td>13</td>
			<td>65</td>
			<td>22</td>
			<td>38</td>
			<td>3.4</td>
			<td>-1,26</td>
		</tr>
<tr>
<td>Precentrale</td>
			<td>4</td>
			<td>A destra</td>
			<td>59</td>
			<td>-5</td>
			<td>26</td>
			<td>61</td>
			<td>3.8</td>
			<td>-0,83</td>
		</tr>
<tr>
<td>Temporale Superiore</td>
			<td>22</td>
			<td>A destra</td>
			<td>62</td>
			<td>-7</td>
			<td>3</td>
			<td>146</td>
			<td>4.2</td>
			<td>-0,60</td>
		</tr>
<tr>
<td>Insula</td>
			<td>13</td>
			<td>A destra</td>
			<td>36</td>
			<td>-21</td>
			<td>13</td>
			<td>142</td>
			<td>4.1</td>
			<td>-0,43</td>
		</tr>
<tr>
<td>Insula</td>
			<td>13</td>
			<td>A sinistra</td>
			<td>-33</td>
			<td>-23</td>
			<td>14</td>
			<td>32</td>
			<td>3.8</td>
			<td>-0,46</td>
		</tr>
<tr>
<td>Precuneo</td>
			<td>7</td>
			<td>A destra</td>
			<td>6</td>
			<td>-66</td>
			<td>50</td>
			<td>41</td>
			<td>3.7</td>
			<td>-0,51</td>
		</tr>
<tr>
<td>Occipitale Mediale</td>
			<td>19</td>
			<td>A destra</td>
			<td>33</td>
			<td>-86</td>
			<td>21</td>
			<td>80</td>
			<td>4</td>
			<td>-0,84</td>
		</tr>
<tr>
<td>Fusiforme</td>
			<td>37</td>
			<td>A sinistra</td>
			<td>-25</td>
			<td>-47</td>
			<td>-8</td>
			<td>32</td>
			<td>3.7</td>
			<td>-0,29</td>
		</tr>
<tr>
<td>Ippocampo</td>
			<td>-</td>
			<td>A sinistra</td>
			<td>-33</td>
			<td>-22</td>
			<td>-5</td>
			<td>36</td>
			<td>3.8</td>
			<td>-0,68</td>
		</tr>
<tr>
<td colspan="8">I consumatori di cannabis non psicotici < pazienti CIP</td>
			<td></td>
		</tr>
<tr>
<td colspan="8">Nessun cluster di soprasoglia</td>
			<td></td>
		</tr>
</tbody></table>Tabella 2: Risultati VBM. Regioni cerebrali che mostrano significativi volumi ridotti di materia grigia tra i pazienti CIP e i consumatori di cannabis non psicotici (P< 0,001 non corretti). BA (area Brodmann); CIP (Psicosi Indotta dalla Cannabis); MNI (Montreal Neurological Institute)

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Medicina

High-resolution In Vivo Manual Segmentation Protocol for Human Hippocampal Subfields Using 3T Magnetic Resonance Imaging

The human hippocampus has been broadly studied in the context of memory and normal brain function and its role in different neuropsychiatric disorders has been heavily studied. While many imaging studies treat the hippocampus as a single unitary neuroanatomical structure, it is, in fact, composed of several subfields that have a complex three-dimensional geometry. As such, it is known that these subfields perform specialized functions and are differentially affected through the course of different disease states. Magnetic resonance (MR) imaging can be used as a powerful tool to interrogate the morphology of the hippocampus and its subfields. Many groups use advanced imaging software and hardware (&#62;3T) to image the subfields; however this type of technology may not be readily available in most research and clinical imaging centers. To address this need, this manuscript provides a detailed step-by-step protocol for segmenting the full anterior-posterior length of the hippocampus and its subfields: cornu ammonis (CA) 1, CA2/CA3, CA4/dentate gyrus (DG), strata radiatum/lacunosum/moleculare (SR/SL/SM), and subiculum. This protocol has been applied to five subjects (3F, 2M; age 29-57, avg. 37). Protocol reliability is assessed by resegmenting either the right or left hippocampus of each subject and computing the overlap using the Dice&#39;s kappa metric. Mean Dice&#39;s kappa (range) across the five subjects are: whole hippocampus, 0.91 (0.90-0.92); CA1, 0.78 (0.77-0.79); CA2/CA3, 0.64 (0.56-0.73); CA4/dentate gyrus, 0.83 (0.81-0.85); strata radiatum/lacunosum/moleculare, 0.71 (0.68-0.73); and subiculum 0.75 (0.72-0.78). The segmentation protocol presented here provides other laboratories with a reliable method to study the hippocampus and hippocampal subfields in vivo using commonly available MR tools.

High-resolution In Vivo Manual Segmentation Protocol for Human Hippocampal Subfields Using 3T Magnetic Resonance Imaging

The goal of this manuscript is to study the hippocampus and hippocampal subfields using MRI. The manuscript describes a protocol for segmenting the hippocampus and five hippocampal substructures: cornu ammonis (CA) 1, CA2/CA3, CA4/dentate gyrus, strata radiatum/lacunosum/moleculare, and subiculum.

Alta risoluzione<em&gt; In Vivo</em&gt; Manuale Protocollo Segmentazione for Human ippocampale Sottocampi Utilizzando 3T Risonanza Magnetica

The human hippocampus has been broadly studied in the context of memory and normal brain function and its role in different neuropsychiatric disorders has ...

Neuroscienze

High-resolution Structural Magnetic Resonance Imaging of the Human Subcortex In Vivo and Postmortem

The focus of this study was to test the resolution limits of structural MRI of a postmortem brain compared to living human brains. The resolution of structural MRI in vivo is ultimately limited by physiological noise, including pulsation, respiration and head movement. Although imaging hardware continues to improve, it is still difficult to resolve structures on the millimeter scale. For example, the primary visual sensory pathways synapse at the lateral geniculate nucleus (LGN), a visual relay and control nucleus in the thalamus that normally is organized into six interleaved monocular layers. Neuroimaging studies have not been able to reliably distinguish these layers due their small size that are less than 1 mm thick.
The resolving limit of structural MRI, in a postmortem brain was tested using multiple images averaged over a long duration (~24 h). The purpose was to test whether it was possible to resolve the individual layers of the LGN in the absence of physiological noise. A proton density (PD)1 weighted pulse sequence was used with varying resolution and other parameters to determine the minimum number of images necessary to be registered and averaged to reliably distinguish the LGN and other subcortical regions. The results were also compared to images acquired in living human brains. In vivo subjects were scanned in order to determine the additional effects of physiological noise on the minimum number of PD scans needed to differentiate subcortical structures, useful in clinical applications.

High-resolution Structural Magnetic Resonance Imaging of the Human Subcortex In Vivo and Postmortem

Here we present a protocol to determine the minimum number images that needed to be registered and averaged to resolve subcortical structures and test whether the individual layers of the LGN could be resolved in the absence of physiological noise.

Ad alta risoluzione strutturale Risonanza Magnetica del subcortex Umana<I&gt; In Vivo</I&gt; E Postmortem

The focus of this study was to test the resolution limits of structural MRI of a postmortem brain compared to living human brains. The resolution of ...

Automated Segmentation of Cortical Grey Matter from T1-Weighted MRI Images

Within neuroimaging research, a number of recent studies have discussed the impact of between-study differences in volumetric findings that are thought to result from the use of different segmentation tools to generate brain volumes. Here, processing pipelines for seven automated tools that can be used to segment grey matter within the brain are presented. The protocol provides an initial step for researchers aiming to find the most accurate method for generating grey matter volumes from T1-weighted MRI scans. Steps to undertake detailed visual quality control are also included in the manuscript. This protocol covers a range of potential segmentation tools and encourages users to compare the performance of these tools within a subset of their data before selecting one to apply to a full cohort. Furthermore, the protocol may be further generalized to the segmentation of other brain regions.

This protocol describes the process of applying seven different automated segmentation tools to structural T1-weighted MRI scans to delineate grey matter regions that can be used for the quantification of grey matter volume.

Segmentazione automatica di materia grigia corticale da immagini di T1-Weighted MRI

Within neuroimaging research, a number of recent studies have discussed the impact of between-study differences in volumetric findings that are thought to ...

Whole-brain Segmentation and Change-point Analysis of Anatomical Brain MRI&#8212;Application in Premanifest Huntington's Disease

Recent advances in MRI offer a variety of useful markers to identify neurodegenerative diseases. In Huntington&#39;s disease (HD), regional brain atrophy begins many years prior to the motor onset (during the &#34;premanifest&#34; period), but the spatiotemporal pattern of regional atrophy across the brain has not been fully characterized. Here we demonstrate an online cloud-computing platform, &#34;MRICloud&#34;, which provides atlas-based whole-brain segmentation of T1-weighted images at multiple granularity levels, and thereby, enables us to access the regional features of brain anatomy. We then describe a regression model that detects statistically significant inflection points, at which regional brain atrophy starts to be noticeable, i.e. the &#34;change-point&#34;, with respect to a disease progression index. We used the CAG-age product (CAP) score to index the disease progression in HD patients. Change-point analysis of the volumetric measurements from the segmentation pipeline, therefore, provides important information of the order and pattern of structural atrophy across the brain. The paper illustrates the use of these techniques on T1-weighted MRI data of premanifest HD subjects from a large multicenter PREDICT-HD study. This design potentially has wide applications in a range of neurodegenerative diseases to investigate the dynamic changes of brain anatomy.

This paper describes a statistical model for volumetric MRI data analysis, which identifies the &#34;change-point&#34; when brain atrophy begins in premanifest Huntington&#39;s disease. Whole-brain mapping of the change-points is achieved based on brain volumes obtained using an atlas-based segmentation pipeline of T1-weighted images.

Segmentazione del intero-cervello e analisi del punto di svolta di anatomico del cervello MRI — applicazione in premanifesti sulla malattia di Huntington

Recent advances in MRI offer a variety of useful markers to identify neurodegenerative diseases. In Huntington&#39;s disease (HD), regional brain atrophy ...

Meta-analysis of Voxel-Based Neuroimaging Studies using Seed-based d Mapping with Permutation of Subject Images (SDM-PSI)

Most methods for conducting meta-analysis of voxel-based neuroimaging studies do not assess whether effects are not null, but whether there is a convergence of peaks of statistical significance, and reduce the assessment of the evidence to a binary classification exclusively based on p-values (i.e., voxels can only be &ldquo;statistically significant&rdquo; or &ldquo;non-statistically significant&rdquo;). Here, we detail how to conduct a meta-analysis using Seed-based d Mapping with Permutation of Subject Images (SDM-PSI), a novel method that uses a standard permutation test to assess whether effects are not null. We also show how to grade the strength of the evidence according to a set of criteria that considers a range of statistical significance levels (from more liberal to more conservative), the amount of data or the detection of potential biases (e.g., small-study effect and excess of significance). To exemplify the procedure, we detail the conduction of a meta-analysis of voxel-based morphometry studies in obsessive-compulsive disorder, and we provide all the data already extracted from the manuscripts to allow the reader to replicate the meta-analysis easily. SDM-PSI can also be used for meta-analyses of functional magnetic resonance imaging, diffusion tensor imaging, position emission tomography and surface-based morphometry studies.

Meta-analysis of Voxel-Based Neuroimaging Studies using Seed-based d Mapping with Permutation of Subject Images SDM-PSI

We detail how to conduct a meta-analysis of voxel-based neuroimaging studies using Seed-based d Mapping with Permutation of Subject Images (SDM-PSI).

Meta-analisi degli studi di neuroimaging basati su Voxel utilizzando la mappatura d basata su semi con permutazione delle immagini soggetto (SDM-PSI)

Most methods for conducting meta-analysis of voxel-based neuroimaging studies do not assess whether effects are not null, but whether there is a ...

Standardized Data Acquisition for Neuromelanin-Sensitive Magnetic Resonance Imaging of the Substantia Nigra

The dopaminergic system plays a crucial role in healthy cognition (e.g., reward learning and uncertainty) and neuropsychiatric disorders (e.g., Parkinson's disease and schizophrenia). Neuromelanin is a byproduct of dopamine synthesis that accumulates in dopaminergic neurons of the substantia nigra. Neuromelanin-sensitive magnetic resonance imaging (NM-MRI) is a noninvasive method for measuring neuromelanin in those dopaminergic neurons, providing a direct measure of dopaminergic cell loss in the substantia nigra and a proxy measure of dopamine function. Although NM-MRI has been shown to be useful for studying various neuropsychiatric disorders, it is challenged by a limited field-of-view in the inferior-superior direction resulting in the potential loss of data from the accidental exclusion of part of the substantia nigra. In addition, the field is lacking a standardized protocol for the acquisition of NM-MRI data, a critical step in facilitating large-scale multisite studies and translation into the clinic. This protocol describes a step-by-step NM-MRI volume placement procedure and online quality control checks to ensure the acquisition of good-quality data covering the entire substantia nigra.

This protocol shows how to acquire neuromelanin-sensitive magnetic resonance imaging data of the substantia nigra.

Acquisizione dati standardizzata per la risonanza magnetica sensibile alla neuromelanina della Substantia Nigra

The dopaminergic system plays a crucial role in healthy cognition (e.g., reward learning and uncertainty) and neuropsychiatric disorders (e.g., ...

A Standardized Pipeline for Examining Human Cerebellar Grey Matter Morphometry using Structural Magnetic Resonance Imaging

Multiple lines of research provide compelling evidence for a role of the cerebellum in a wide array of cognitive and affective functions, going far beyond its historical association with motor control. Structural and functional neuroimaging studies have further refined understanding of the functional neuroanatomy of the cerebellum beyond its anatomical divisions, highlighting the need for the examination of individual cerebellar subunits in healthy variability and neurological diseases. This paper presents a standardized pipeline for examining cerebellum grey matter morphometry that combines high-resolution, state-of-the-art approaches for optimized and automated cerebellum parcellation (Automatic Cerebellum Anatomical Parcellation using U-Net Locally Constrained Optimization; ACAPULCO) and voxel-based registration of the cerebellum (Spatially Unbiased Infra-tentorial Template; SUIT) for volumetric quantification. 
The pipeline has broad applicability to a range of neurological diseases and is fully automated, with manual intervention only required for quality control of the outputs. The pipeline is freely available, with substantial accompanying documentation, and can be run on Mac, Windows, and Linux operating systems. The pipeline is applied in a cohort of individuals with Friedreich ataxia (FRDA), and representative results, as well as recommendations on group-level inferential statistical analyses, are provided. This pipeline could facilitate reliability and reproducibility across the field, ultimately providing a powerful methodological approach for characterizing and tracking cerebellar structural changes in neurological diseases.

A standardized pipeline is presented for examining cerebellum grey matter morphometry. The pipeline combines high-resolution, state-of-the-art approaches for optimized and automated cerebellum parcellation and voxel-based registration of the cerebellum for volumetric quantification.

Una pipeline standardizzata per l'esame della morfometria della materia grigia cerebellare umana utilizzando la risonanza magnetica strutturale

Multiple lines of research provide compelling evidence for a role of the cerebellum in a wide array of cognitive and affective functions, going far beyond ...

Migliorare l'analisi di neuroimaging nei disturbi cerebrali

Manual Segmentation of the Human Choroid Plexus Using Brain MRI

The choroid plexus has been implicated in neurodevelopment and a range of brain disorders. Evidence demonstrates that the choroid plexus is critical for brain maturation, immune/ inflammatory regulation, and behavioral/cognitive functioning. However, current automated neuroimaging segmentation tools are poor at accurately and reliably segmenting the lateral ventricle choroid plexus. Furthermore, there is no existing tool that segments the choroid plexus located in the third and fourth ventricles of the brain. Thus, a protocol delineating how to segment the choroid plexus in the lateral, third, and fourth ventricle is needed to increase the reliability and replicability of studies examining the choroid plexus in neurodevelopmental and brain disorders. This protocol provides detailed steps to create separately labeled files in 3D Slicer for the choroid plexus based on DICOM or NIFTI images. The choroid plexus will be manually segmented using the axial, sagittal, and coronal planes of T1w images making sure to exclude voxels from gray or white matter structures bordering the ventricles. Windowing will be adjusted to assist in the localization of the choroid plexus and its anatomical boundaries. Methods for assessing accuracy and reliability will be demonstrated as part of this protocol. Gold standard segmentation of the choroid plexus using manual delineations can be used to develop better and more reliable automated segmentation tools that can be openly shared to elucidate changes in the choroid plexus across the lifespan and within various brain disorders.

Autore in primo piano: colmare le lacune nell'anatomia e stabilire una base per gli studi algoritmici 

Despite the crucial role of the choroid plexus in the brain, neuroimaging studies of this structure are scarce due to the lack of reliable automated segmentation tools. The present protocol aims to ensure gold-standard manual segmentation of the choroid plexus that can inform future neuroimaging studies.

Segmentazione manuale del plesso coroideo umano mediante risonanza magnetica cerebrale

The choroid plexus has been implicated in neurodevelopment and a range of brain disorders. Evidence demonstrates that the choroid plexus is critical for ...

Morfologia cerebrale dei consumatori di cannabis con o senza psicosi: uno studio pilota di risonanza magnetica

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