Este trabajo fue apoyado por el Ray and Dagmar Dolby Family Fund a través del Departamento de Psiquiatría de la UCSF (KKS, ANK, NS, JF, VRR, KWS, EFC, ADK), por un premio de los Institutos Nacionales de Salud no. K23NS110962 (KWS), beca NARSAD Young Investigator de la Fundación para la Investigación del Cerebro y el Comportamiento (KWS) y Premio Trailblazer 1907 (KWS).

Estimulación cerebral profunda para el tratamiento de la depresión mayor

<ol>
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ADK es consultor de Eisai, Evecxia Therapeutics, Ferring Pharmaceuticals, Galderma, Harmony Biosciences, Idorsia, Jazz Pharmaceuticals, Janssen Pharmaceuticals, Merck, Neurocrine Biosciences, Pernix Pharma, Sage Therapeutics, Takeda Pharmaceutical Company, Big Health, Millennium Pharmaceuticals, Otsuka Pharmaceuticals y Neurawell Therapeutics. ADK agradece el apoyo de Janssen Pharmaceuticals, Jazz Pharmaceuticals, Axsome Therapeutics (no. AXS-05-301) y revelar biosensores. KWS forma parte del consejo asesor de Nesos. La UCSF y la EFC tienen patentes relacionadas con la estimulación cerebral para el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos. Los demás autores declaran no tener intereses contrapuestos.

La estimulación cerebral profunda se ha convertido en una terapia establecida para la enfermedad de Parkinson, el temblor esencial, la distonía y la epilepsia, y se está investigando activamente en muchas otras afecciones neuropsiquiátricas26,27,28,29. La gran mayoría de la ECP se administra en modo de bucle abierto, en el que la estimulación se administra continuamente. En el caso de los...

El trastorno depresivo mayor (TDM) es una enfermedad neuropsiquiátrica caracterizada por actividad aberrante a nivel de red y conectividad1. La enfermedad manifiesta una variedad de síntomas que varían entre individuos, fluctúan con el tiempo y pueden provenir de diferentes circuitos neuronales 2,3. Aproximadamente el 30% de las personas con TDM son refractarias alos tratamientos estándar 4, lo que pone de manifiesto la necesidad de nuevos enfoques.
La estimulación cerebral profunda (ECP) es una forma de neuromodulación en la que se suministra corriente eléctrica a áreas específicas del cerebro con el objetivo de modular la actividad. La ECP para el tratamiento del TDM ha tenido mucho éxito en algunas aplicaciones5,6, pero tampoco se ha podido replicar en estudios más amplios 7,8. Todos los estudios citados emplearon la estimulación de bucle abierto9, en la que la administración de la estimulación terapéutica putativa fue continua con parámetros fijos. Por el contrario, la estimulación de circuito cerrado proporciona una estimulación basada en un biomarcador programado o en un patrón de actividad neuronal asociado con el estado del síntoma10. Hay dos implementaciones principales de la estimulación de circuito cerrado: la estimulación receptiva y la estimulación adaptativa11. La estimulación receptiva proporciona ráfagas de estimulación con parámetros constantes (por ejemplo, frecuencia, amplitud, ancho de pulso) cuando se cumplen los criterios programados. Con la estimulación adaptativa, los parámetros de estimulación cambian dinámicamente en función del biomarcador medido, según el algoritmo, que puede tener múltiples puntos fijos o un ajuste continuo automatizado. La estimulación puede ser continua o intermitente con estimulación adaptativa. La estimulación adaptativa ha demostrado una eficacia superior a la estimulación de bucle abierto en el control de los síntomas de la enfermedad de Parkinson12. La neuroestimulación receptiva para la epilepsia 13 está aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés), mientras que las investigaciones tempranas de la estimulación receptiva para el TDM14 y la estimulación adaptativa para el síndrome de Tourette15 y el temblor esencial16 también muestran beneficios terapéuticos.
Para implementar la estimulación de circuito cerrado, se debe seleccionar y rastrear una señal fisiológica para informar cuándo se debe administrar la estimulación. Esta retroalimentación es la diferencia clave entre la estimulación de bucle abierto y la de circuito cerrado y se realiza mediante la selección de un biomarcador. Este protocolo proporciona un procedimiento para determinar un biomarcador personalizado de acuerdo con la constelación de síntomas experimentados por un individuo determinado. Los metaanálisis futuros en pacientes revelarán si existen biomarcadores comunes entre los individuos o si la presentación heterogénea de los síntomas del TDM y los circuitos subyacentes requieren un enfoque personalizado17,18. El uso de dispositivos DBS capaces tanto de detectar la actividad neuronal como de proporcionar estimulación eléctrica permite tanto el descubrimiento de este biomarcador como la posterior implementación de la neuromodulación de circuito cerrado. Este enfoque presupone una estrecha relación temporal entre la actividad neuronal y los estados sintomáticos específicos y puede no ser aplicable a todas las indicaciones o síntomas.
Mientras que las indicaciones como la enfermedad de Parkinson y el temblor esencial tienen síntomas que pueden medirse mediante sensores periféricos (p. ej., temblor, rigidez), los síntomas del TDM suelen ser informados por el paciente o evaluados por un médico mediante preguntas y observaciones estandarizadas. En el contexto de la acumulación de datos suficientes para calcular un biomarcador personalizado, las evaluaciones clínicas no son prácticas y, por lo tanto, se utilizan los informes de los pacientes sobre los síntomas a través de escalas de calificación. Dichas escalas incluyen las escalas analógicas visuales de depresión (VAS-D), ansiedad (VAS-A) y energía (VAS-E)19, y la forma de seis preguntas de la Escala de Calificación de la Depresión de Hamilton (HAMD-6)20. Los registros simultáneos de la actividad neuronal y la finalización de estas calificaciones de síntomas de autoinforme proporcionan un conjunto de datos emparejado que se puede utilizar para observar las relaciones entre las características espectrales de la señal neuronal relacionadas con los estados de síntomas altos o predictivos de estos.
Los enfoques computacionales, como el modelado del espacio de estados, se pueden utilizar para descubrir relaciones entre los estados de los síntomas y las características neuronales. Los métodos de teoría de grafos son atractivos para caracterizar un espacio de estados21 porque permiten el descubrimiento de estados en diferentes escalas de tiempo mediante el modelado explícito de la proximidad temporal entre las mediciones22. Un modelo de espacio de estados de síntomas identifica períodos de tiempo en los que hay un fenotipo común de los síntomas del paciente y puede identificar subestados de síntomas en los que las calificaciones en dimensiones específicas de la depresión del paciente difieren según el entorno o el contexto. Un enfoque de circuito cerrado se basa en la detección de estados de síntomas basados en la actividad cerebral subyacente. La clasificación del aprendizaje automático es un paso final que ayuda a identificar una combinación de características estadísticas derivadas de las señales de actividad cerebral que mejor distingue dos o más estados de síntomas14. Este enfoque de dos etapas explica la variabilidad de los síntomas de un paciente a lo largo del tiempo y vincula los patrones sistemáticos de variación de los síntomas con la actividad cerebral.
El presente protocolo utiliza el Sistema de Neuroestimulación Sensible (RNS) NeuroPace)13,23. Los procedimientos para determinar los sitios y parámetros óptimos de estimulación están fuera del alcance de este protocolo. Sin embargo, es importante tener en cuenta las capacidades de estimulación de un dispositivo determinado a la hora de diseñar la neuroestimulación de circuito cerrado. Para el dispositivo utilizado en este protocolo, la estimulación se controla por corriente y se administra entre el ánodo o los ánodos y el cátodo. Se pueden seleccionar uno o más contactos de electrodo o el Can (neuroestimulador implantable [INS]) como ánodo o cátodo. La frecuencia de estimulación (1-333,3 Hz), la amplitud (0-12 mA), el ancho de pulso (40-1000 μs por fase) y la duración (10-5000 ms, por estimulación) están preprogramados. Los parámetros anteriores se pueden establecer de forma independiente para hasta cinco terapias de estimulación; Estas terapias se administran secuencialmente si se siguen cumpliendo los criterios de detección. No es posible administrar múltiples formas de onda de estimulación simultáneamente (por ejemplo, no se pueden administrar dos frecuencias diferentes de estimulación al mismo tiempo). La forma de onda de estimulación es una onda rectangular bifásica simétrica y no se puede cambiar.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>Depth Lead</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>DL-330-3.5</td>
			<td>30 cm length, 3.5 mm contact spacing</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Depth Lead</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>DL-330-10</td>
			<td>30 cm length, 10 mm contact spacing</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Depth Lead</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>DL-344-3.5</td>
			<td>44 cm length, 3.5 mm contact spacing</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Depth Lead</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>DL-344-10</td>
			<td>44 cm length, 10 mm contact spacing</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Hat with velcro</td>
			<td>Self-assembled</td>
			<td>NA</td>
			<td>Optional</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Jupyter Notebook</td>
			<td>Project Jupyter</td>
			<td>NA</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Magnet</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>M-01</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Programmer</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>PGM-300</td>
			<td>Clinician tablet</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Python 3.10</td>
			<td>Python</td>
			<td>NA</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Remote Monitor</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>5000</td>
			<td>Patient laptop&#160;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Responsive Neurostimulation System (RNS)&#160;</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>RNS-320</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Wand</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>W-02</td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

closed-loop neurostimulation for biomarker-driven, personalized treatment of major depressive disorder

La estimulación cerebral profunda implica la administración de estimulación eléctrica a regiones específicas del cerebro para obtener un beneficio terapéutico. En el contexto del trastorno depresivo mayor (TDM), la mayoría de los estudios realizados hasta la fecha han administrado estimulación continua o de bucle abierto con resultados prometedores pero mixtos. Un factor que contribuye a estos resultados mixtos puede provenir del momento en que se aplica la estimulación. La administración de estimulación específica para estados de alta sintomatología de manera personalizada y receptiva puede ser más efectiva para reducir los síntomas en comparación con la estimulación continua y puede evitar la disminución de los efectos terapéuticos relacionados con la habituación. Además, una menor duración total de la estimulación por día es ventajosa para reducir el consumo de energía del dispositivo. Este protocolo describe un flujo de trabajo experimental que utiliza un dispositivo de neuroestimulación implantado crónicamente para lograr la estimulación de circuito cerrado para individuos con TDM refractario al tratamiento. Este paradigma se basa en la determinación de un biomarcador neuronal específico del paciente que se relaciona con los estados de síntomas altos y la programación de los detectores de dispositivos, de modo que la estimulación se desencadene mediante esta lectura del estado de los síntomas. Los procedimientos descritos incluyen cómo obtener registros neuronales concurrentes con los informes de síntomas del paciente, cómo usar estos datos en un enfoque de modelo de espacio de estados para diferenciar los estados de síntomas bajos y altos y las características neuronales correspondientes, y cómo programar y ajustar posteriormente el dispositivo para administrar terapia de estimulación de circuito cerrado.

Major depressive disorder (MDD) is a neuropsychiatric disease characterized by network-level aberrant activity and connectivity1. The disease manifests a variety of symptoms that vary across individuals, fluctuate over time, and may stem from different neural circuits2,3. Approximately 30% of individuals with MDD are refractory to standard-of-care treatments4, highlighting a need for new approaches.
Deep brain stimulation (DBS) is a form of neuromodulation in which electrical current is delivered to targeted areas of the brain with the goal of modulating the activity. DBS for the treatment of MDD has been very successful in some applications5,6, but has also failed to replicate in larger studies7,8. All of the cited studies employed open-loop stimulation9, in which the delivery of putative therapeutic stimulation was continuous with fixed parameters. In contrast, closed-loop stimulation delivers stimulation based on a programmed biomarker or neural activity pattern associated with the symptom state10. There are two main implementations of closed-loop stimulation: responsive stimulation and adaptive stimulation11. Responsive stimulation delivers bursts of stimulation with constant parameters (e.g., frequency, amplitude, pulse width) when the programmed criteria are met. With adaptive stimulation, stimulation parameters dynamically change as a function of the measured biomarker, according to the algorithm, which may have multiple fix points or automated continuous adjustment. Stimulation can be continuous or intermittent with adaptive stimulation. Adaptive stimulation has shown superior efficacy to open-loop stimulation in controlling symptoms of Parkinson&#39;s disease12. Responsive neurostimulation for epilepsy13 is Food and Drug Administration (FDA)-approved, while early investigations of responsive stimulation for MDD14 and adaptive stimulation for Tourette syndrome15 and essential tremor16 also show therapeutic benefit.
To implement closed-loop stimulation, a physiological signal must be selected and tracked to inform when stimulation should be delivered. This feedback is the key difference between open-loop and closed-loop stimulation and is realized by selecting a biomarker. This protocol provides a procedure for determining a personalized biomarker according to the constellation of symptoms experienced by a given individual. Future meta-analyses across patients will reveal if there are common biomarkers across individuals or if the heterogeneous presentation of MDD symptoms and the underlying circuitry necessitates a personalized approach17,18. Using DBS devices capable of both sensing neural activity and delivering electrical stimulation allows for both the discovery of this biomarker and the subsequent implementation of closed-loop neuromodulation. This approach presupposes a close temporal relationship between neural activity and specific symptom states and may not be applicable for all indications or symptoms.
While indications such as Parkinson&#39;s disease and essential tremor have symptoms that can be measured using peripheral sensors (e.g., tremor, rigidity), symptoms of MDD are typically reported by the patient or assessed by a clinician using standardized questions and observation. In the context of amassing sufficient data to calculate a personalized biomarker, clinician assessments are not practical, and thus patient reports of symptoms through rating scales are used. Such scales include visual analog scales of depression (VAS-D), anxiety (VAS-A), and energy (VAS-E)19, and the six-question form of the Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-6)20. Concurrent recordings of neural activity and completion of these self-report symptom ratings provide a paired dataset that can be used to look at relationships between spectral features of the neural signal related to or predictive of high-symptom states.
Computational approaches, such as state-space modeling, can be used to uncover relationships between symptom states and neural features. Graph theoretic methods are attractive for characterizing a state-space21 because they enable the discovery of states over different timescales by explicitly modeling the temporal proximity between measurements22. A symptom state-space model identifies periods of time in which there is a common phenotype of the patient&#39;s symptoms and may pinpoint symptom sub-states in which the ratings on specific dimensions of the patient&#39;s depression differ based on the environment or context. A closed-loop approach relies on the detection of symptom states based on underlying brain activity. Machine learning classification is a final step that helps identify a combination of statistical features derived from brain activity signals that best distinguishes two or more symptom states14. This two-stage approach explains the variability in a patient&#39;s symptoms over time and links systematic patterns of symptom variation to brain activity.
The present protocol utilizes the NeuroPace Responsive Neurostimulation System (RNS)13,23. Procedures to determine the optimal stimulation site(s) and parameters are outside the scope of this protocol. However, the stimulation capabilities of a given device are important to consider when designing closed-loop neurostimulation. For the device used in this protocol, stimulation is current-controlled and delivered between the anode(s) and cathode(s). One or more electrode contacts or the Can (implantable neurostimulator [INS]) can be selected as the anode(s) or cathode(s). Stimulation frequency (1-333.3 Hz), amplitude (0-12 mA), pulse width (40-1000 &#181;s per phase), and duration (10-5000 ms, per stim) are all pre-programmed. The prior parameters can be set independently for up to five stimulation therapies; these therapies are delivered sequentially if the detection criteria continue to be met. It is not possible to deliver multiple stimulation waveforms simultaneously (e.g., one cannot deliver two different frequencies of stimulation concurrently). The stimulation waveform is a symmetric biphasic rectangular wave and cannot be changed.

Autor destacado: Beneficio terapéutico de la estimulación cerebral profunda de circuito cerrado en el tratamiento de la depresión 

Neuroestimulación de circuito cerrado para el tratamiento personalizado del trastorno depresivo mayor basado en biomarcadores

We are assessing the therapeutic benefit of closed-loop personalized deep brain stimulation for the treatment of major depressive disorder. This protocol outlines how to identify a personalized neural biomarker that is correlated with symptom severity, and then program an implanted neurostimulator to administer stimulation using that biomarker. Prior applications of deep brain stimulation for depression used continuous stimulation, which was always on, regardless of symptom status.This protocol describes using closed-loop stimulation in which we only deliver stimulation during high symptom states. Continued work to identify biomarkers for control of closed-loop stimulation will facilitate an approach where we can target the unique time courses of different symptoms.

Los datos recopilados y presentados aquí son de un solo paciente con cables de cuatro canales implantados en la corteza orbitofrontal derecha (OFC) y el cíngulo subgenual derecho (SGC) (Figura 1). Se utilizó una derivación con un paso de centro a centro de 10 mm para el OFC con el fin de apuntar tanto a los aspectos medial como lateral, mientras que se utilizó una derivación con un paso de 3,5 mm para el SGC con el fin de tener una cobertura más concentrada espacialmente. Se programar...

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La estimulación cerebral profunda desencadenada por un biomarcador neuronal específico del paciente de un estado de síntomas altos puede controlar mejor los síntomas del trastorno depresivo mayor en comparación con la estimulación continua de circuito abierto. Este protocolo proporciona un flujo de trabajo para identificar un biomarcador neuronal específico del paciente y controlar la administración de estimulación terapéutica en función del biomarcador identificado.

Deep brain stimulation involves the administration of electrical stimulation to targeted brain regions for therapeutic benefit. In the context of major ...

Estamos evaluando el beneficio terapéutico de la estimulación cerebral profunda personalizada de circuito cerrado para el tratamiento del trastorno depresivo mayor. Este protocolo describe cómo identificar un biomarcador neuronal personalizado que se correlaciona con la gravedad de los síntomas y, a continuación, programar un neuroestimulador implantado para administrar la estimulación utilizando ese biomarcador. Las aplicaciones anteriores de la estimulación cerebral profunda para la depresión utilizaban la estimulación continua, que siempre estaba activada, independientemente del estado de los síntomas.Este protocolo describe el uso de la estimulación de circuito cerrado en la que solo administramos estimulación durante los estados de síntomas altos. El trabajo continuo para identificar biomarcadores para el control de la estimulación de circuito cerrado facilitará un enfoque en el que podamos dirigirnos a los cursos temporales únicos de diferentes síntomas.

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Research

JoVE Journal

Neuroscience

Closed-Loop Neurostimulation for Biomarker-Driven, Personalized Treatment of Major Depressive Disorder

1.7K vistas.  University of California, San Francisco. Estamos evaluando el beneficio terapéutico de la estimulación cerebral profunda personalizada de circuito cerrado para el tratamiento del trastorno depresivo mayor. Este protocolo describe cómo identificar un biomarcador neuronal personalizado que se correlaciona con la gravedad de los síntomas y, a continuación, programar un neuroestimulador implantado para administrar la estimulación utilizando ese biomarcador. Las aplicaciones anteriores de la estimulación cerebral profunda para la ...

Video: Autor destacado: Beneficio terapéutico de la estimulación cerebral profunda de circuito cerrado en el tratamiento de la depresión 

Deep brain stimulation involves the administration of electrical stimulation to targeted brain regions for therapeutic benefit. In the context of major depressive disorder (MDD), most studies to date have administered continuous or open-loop stimulation with promising but mixed results. One factor contributing to these mixed results may stem from when the stimulation is applied. Stimulation administration specific to high-symptom states in a personalized and responsive manner may be more effective at reducing symptoms compared to continuous stimulation and may avoid diminished therapeutic effects related to habituation. Additionally, a lower total duration of stimulation per day is advantageous for reducing device energy consumption. This protocol describes an experimental workflow using a chronically implanted neurostimulation device to achieve closed-loop stimulation for individuals with treatment-refractory MDD. This paradigm hinges on determining a patient-specific neural biomarker that is related to states of high symptoms and programming the device detectors, such that stimulation is triggered by this read-out of symptom state. The described procedures include how to obtain neural recordings concurrent with patient symptom reports, how to use these data in a state-space model approach to differentiate low- and high-symptom states and corresponding neural features, and how to subsequently program and tune the device to deliver closed-loop stimulation therapy.

Deep brain stimulation triggered by a patient-specific neural biomarker of a high-symptom state may better control symptoms of major depressive disorder compared to continuous, open-loop stimulation. This protocol provides a workflow for identifying a patient-specific neural biomarker and controlling the delivery of therapeutic stimulation based on the identified biomarker.

Investigación

Neurociencias

Neurostimulation System Setup and Symptom Collection for Patient At-Home Recordings

To begin, ensure the patient has fully recovered from surgery following the implantation of the device with cortical in depth leads. Connect the telemetry wand to the programmer and instruct the patient to hold it over the implantable neurostimulator to attach it to a tethering hat. Using the programmer, log onto the patient data management system, navigate to the correct patient, select Programming, and then choose the Change ECOG Capture option.Proceed to set the capture window to a maximum of 240 seconds for the four configured channels using the dropdown selection. Using the dropdown selections, set the reserve space for magnet reservations to two and the value to zero for any other trigger types. Select the Review and Program button to synchronize the newly programmed settings with the patient's implantable neurostimulator.Verify any changes in the table and select the Confirm Programming button. To prepare for the Patient Symptom Report Survey, use a web-based survey tool such as REDCap, including sliders for VAS D, VAS A, VAS E, and selection responses for each question of the HAM-D 6. Ensure to log the time of survey start and completion.Provide the patient with the unique URL generated by REDCap for assessing the symptom surveys through either email or text message.

Configuración del sistema de neuroestimulación y recopilación de síntomas para grabaciones de pacientes en el hogar

Procedure for Concurrent At-Home Symptom Reports and Neural Recordings

Instruct the patient to set up the equipment, including the remote monitor and wand, magnet, and device for completing the survey. Turn on the remote monitor and, using the wand, interrogate the device. Then download the electrocorticography recordings since the last interrogation to the remote monitor.Swipe the magnet over the implantable neurostimulator to trigger a magnet recording. Start a timer and use the previously generated, unique REDCap URL to complete the symptom survey. After four minutes have elapsed or the patient completes the survey, whichever is longer, the patient will swipe the magnet over the implantable neurostimulator again to trigger another recording After at least 80 seconds, use the wand to interrogate the device again and transfer the data from the two magnet swipes to the remote monitor At least once a day, connect the remote monitor to the internet using ethernet and select Transfer Data and Synchronize on the remote monitor to send the collected data to the cloud.

Procedimiento para informes simultáneos de síntomas en el hogar y registros neuronales

Programming Device Detector Settings for Closed-Loop Neurostimulation

Begin by logging onto the patient Data Management System, using the programmer. Next, select the correct Patient, Programming, and Change Detection. Based on the selected personalized biomarker, select the correct channel for detecting the activity.For activity detection, select Rhythmic Activity, which connotes a band pass detector. Click More Controls in Advanced Settings. Select the desired minimum and maximum frequency.Ensure to turn on the band pass and turn off the line length in Area Settings. Additionally, set the inversion logic to Not Inverted. Program the detector by setting the minimum amplitude to 0.8%and the minimum duration to 0.64 seconds.After selecting all the detector settings, click the Done button to close all programming windows. Place the wand over the patient's implantable neurostimulator, and select Review All Changes in Program RNS. The biomarker discovery of symptoms was performed based on the neurospectral power between the low depression and the high depression states.It was found that the best choice for a frequency-specific biomarker in this example is 13 to 30 hertz of OFC, three to four.