Ce travail a été soutenu par le Ray and Dagmar Dolby Family Fund par l’intermédiaire du département de psychiatrie de l’UCSF (KKS, ANK, NS, JF, VRR, KWS, EFC, ADK), par un prix des National Institutes of Health no. K23NS110962 (KWS), bourse NARSAD Young Investigator de la Brain & Behavior Research Foundation (KWS) et 1907 Trailblazer Award (KWS).

Stimulation cérébrale profonde pour le traitement de la dépression majeure

<ol>
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ADK conseille Eisai, Evecxia Therapeutics, Ferring Pharmaceuticals, Galderma, Harmony Biosciences, Idorsia, Jazz Pharmaceuticals, Janssen Pharmaceuticals, Merck, Neurocrine Biosciences, Pernix Pharma, Sage Therapeutics, Takeda Pharmaceutical Company, Big Health, Millennium Pharmaceuticals, Otsuka Pharmaceutical et Neurawell Therapeutics. ADK remercie Janssen Pharmaceuticals, Jazz Pharmaceuticals, Axsome Therapeutics (no. AXS-05-301) et révèlent des biocapteurs. KWS siège au conseil consultatif de Nesos. L’UCSF et l’EFC ont des brevets liés à la stimulation cérébrale pour le traitement des troubles neuropsychiatriques. Les autres auteurs ne déclarent pas d’intérêts concurrents.

La stimulation cérébrale profonde est devenue une thérapie établie pour la maladie de Parkinson, les tremblements essentiels, la dystonie et l’épilepsie, et fait activement l’objet d’études dans de nombreuses autres affections neuropsychiatriques26,27,28,29. La grande majorité de la SCP est administrée en mode en boucle ouverte, dans lequel la stimulation est délivrée en continu...

Le trouble dépressif majeur (TDM) est une maladie neuropsychiatrique caractérisée par une activité et une connectivité aberrantes au niveau du réseau1. La maladie se manifeste par une variété de symptômes qui varient d’un individu à l’autre, fluctuent au fil du temps et peuvent provenir de différents circuits neuronaux 2,3. Environ 30 % des personnes atteintes de TDM sont réfractairesaux traitements standard 4, ce qui souligne la nécessité de nouvelles approches.
La stimulation cérébrale profonde (SCP) est une forme de neuromodulation dans laquelle un courant électrique est délivré à des zones ciblées du cerveau dans le but de moduler l’activité. La SCP pour le traitement du TDM a été très efficace dans certaines applications5,6, mais n’a pas non plus réussi à se reproduire dans des études plus importantes 7,8. Toutes les études citées ont utilisé la stimulation en boucle ouverte9, dans laquelle l’administration d’une stimulation thérapeutique putative était continue avec des paramètres fixes. En revanche, la stimulation en boucle fermée délivre une stimulation basée sur un biomarqueur programmé ou un modèle d’activité neuronale associé à l’état symptomatique10. Il existe deux implémentations principales de la stimulation en boucle fermée : la stimulation réactive et la stimulation adaptative11. La stimulation réactive délivre des rafales de stimulation avec des paramètres constants (par exemple, fréquence, amplitude, largeur d’impulsion) lorsque les critères programmés sont remplis. Avec la stimulation adaptative, les paramètres de stimulation changent dynamiquement en fonction du biomarqueur mesuré, selon l’algorithme, qui peut avoir plusieurs points fixes ou un ajustement continu automatisé. La stimulation peut être continue ou intermittente avec une stimulation adaptative. La stimulation adaptative a montré une efficacité supérieure à la stimulation en boucle ouverte dans le contrôle des symptômes de la maladie de Parkinson12. La neurostimulation réactive pour l’épilepsie13 est approuvée par la Food and Drug Administration (FDA), tandis que les premières études sur la stimulation réactive pour le TDM 14 et la stimulation adaptative pour le syndrome de Gilles de la Tourette15 et le tremblement essentiel16 montrent également un bénéfice thérapeutique.
Pour mettre en œuvre la stimulation en boucle fermée, un signal physiologique doit être sélectionné et suivi pour savoir quand la stimulation doit être délivrée. Cette rétroaction est la principale différence entre la stimulation en boucle ouverte et en boucle fermée et est réalisée en sélectionnant un biomarqueur. Ce protocole fournit une procédure permettant de déterminer un biomarqueur personnalisé en fonction de la constellation de symptômes ressentis par un individu donné. De futures méta-analyses chez les patients révéleront s’il existe des biomarqueurs communs à tous les individus ou si la présentation hétérogène des symptômes du TDM et des circuits sous-jacents nécessite une approche personnalisée17,18. L’utilisation d’appareils SCP capables à la fois de détecter l’activité neuronale et de délivrer une stimulation électrique permet à la fois la découverte de ce biomarqueur et la mise en œuvre ultérieure de la neuromodulation en boucle fermée. Cette approche présuppose une relation temporelle étroite entre l’activité neuronale et des états symptomatiques spécifiques et peut ne pas être applicable à toutes les indications ou symptômes.
Alors que des indications telles que la maladie de Parkinson et le tremblement essentiel présentent des symptômes qui peuvent être mesurés à l’aide de capteurs périphériques (p. ex., tremblements, rigidité), les symptômes du TDM sont généralement signalés par le patient ou évalués par un clinicien à l’aide de questions et d’observations standardisées. Dans le contexte de l’accumulation de données suffisantes pour calculer un biomarqueur personnalisé, les évaluations des cliniciens ne sont pas pratiques, et donc les rapports des patients sur les symptômes par le biais d’échelles d’évaluation sont utilisés. Ces échelles comprennent les échelles visuelles analogiques de dépression (VAS-D), d’anxiété (VAS-A) et d’énergie (VAS-E)19, ainsi que la forme à six questions de l’échelle d’évaluation de la dépression de Hamilton (HAMD-6)20. Les enregistrements simultanés de l’activité neuronale et l’achèvement de ces évaluations des symptômes auto-déclarées fournissent un ensemble de données appariées qui peut être utilisé pour examiner les relations entre les caractéristiques spectrales du signal neuronal liées ou prédictives des états symptomatiques élevés.
Des approches computationnelles, telles que la modélisation de l’espace d’état, peuvent être utilisées pour découvrir les relations entre les états symptomatiques et les caractéristiques neuronales. Les méthodes de la théorie des graphes sont intéressantes pour caractériser un espace d’états21 car elles permettent de découvrir des états sur différentes échelles de temps en modélisant explicitement la proximité temporelle entre les mesures22. Un modèle d’espace d’état des symptômes identifie les périodes de temps dans lesquelles il existe un phénotype commun des symptômes du patient et peut identifier les sous-états de symptômes dans lesquels les évaluations sur des dimensions spécifiques de la dépression du patient diffèrent en fonction de l’environnement ou du contexte. Une approche en boucle fermée repose sur la détection des états symptomatiques en fonction de l’activité cérébrale sous-jacente. La classification par apprentissage automatique est une dernière étape qui permet d’identifier une combinaison de caractéristiques statistiques dérivées des signaux d’activité cérébrale qui permet de mieux distinguer deux ou plusieurs états symptomatiques14. Cette approche en deux étapes explique la variabilité des symptômes d’un patient au fil du temps et établit un lien entre les modèles systématiques de variation des symptômes et l’activité cérébrale.
Le présent protocole utilise le système de neurostimulation réactive (RNS) NeuroPace13,23. Les procédures permettant de déterminer le(s) site(s) de stimulation et les paramètres optimaux ne relèvent pas du champ d’application de ce protocole. Cependant, les capacités de stimulation d’un appareil donné sont importantes à prendre en compte lors de la conception de la neurostimulation en boucle fermée. Pour le dispositif utilisé dans ce protocole, la stimulation est contrôlée par le courant et délivrée entre l’anode et la cathode. Un ou plusieurs contacts d’électrodes ou le Can (neurostimulateur implantable [INS]) peuvent être sélectionnés comme anode(s) ou cathode(s). La fréquence de stimulation (1-333,3 Hz), l’amplitude (0-12 mA), la largeur d’impulsion (40-1000 μs par phase) et la durée (10-5000 ms, par stim) sont toutes préprogrammées. Les paramètres précédents peuvent être réglés indépendamment pour un maximum de cinq thérapies de stimulation ; Ces traitements sont administrés de manière séquentielle si les critères de détection continuent d’être remplis. Il n’est pas possible de délivrer plusieurs formes d’onde de stimulation simultanément (par exemple, on ne peut pas délivrer simultanément deux fréquences de stimulation différentes). La forme d’onde de stimulation est une onde rectangulaire biphasique symétrique et ne peut pas être modifiée.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>Depth Lead</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>DL-330-3.5</td>
			<td>30 cm length, 3.5 mm contact spacing</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Depth Lead</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>DL-330-10</td>
			<td>30 cm length, 10 mm contact spacing</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Depth Lead</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>DL-344-3.5</td>
			<td>44 cm length, 3.5 mm contact spacing</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Depth Lead</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>DL-344-10</td>
			<td>44 cm length, 10 mm contact spacing</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Hat with velcro</td>
			<td>Self-assembled</td>
			<td>NA</td>
			<td>Optional</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Jupyter Notebook</td>
			<td>Project Jupyter</td>
			<td>NA</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Magnet</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>M-01</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Programmer</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>PGM-300</td>
			<td>Clinician tablet</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Python 3.10</td>
			<td>Python</td>
			<td>NA</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Remote Monitor</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>5000</td>
			<td>Patient laptop&#160;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Responsive Neurostimulation System (RNS)&#160;</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>RNS-320</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Wand</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>W-02</td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

closed-loop neurostimulation for biomarker-driven, personalized treatment of major depressive disorder

La stimulation cérébrale profonde implique l’administration d’une stimulation électrique à des régions cérébrales ciblées pour un bénéfice thérapeutique. Dans le contexte du trouble dépressif majeur (TDM), la plupart des études menées à ce jour ont administré une stimulation continue ou en boucle ouverte avec des résultats prometteurs mais mitigés. L’un des facteurs contribuant à ces résultats mitigés peut provenir du moment où la stimulation est appliquée. L’administration d’une stimulation spécifique aux états de symptômes élevés d’une manière personnalisée et réactive peut être plus efficace pour réduire les symptômes que la stimulation continue et peut éviter une diminution des effets thérapeutiques liés à l’accoutumance. De plus, une durée totale de stimulation plus courte par jour est avantageuse pour réduire la consommation d’énergie de l’appareil. Ce protocole décrit un flux de travail expérimental utilisant un dispositif de neurostimulation implanté de manière chronique pour obtenir une stimulation en boucle fermée pour les personnes atteintes de TDM réfractaire au traitement. Ce paradigme repose sur la détermination d’un biomarqueur neuronal spécifique au patient qui est lié à des états de symptômes élevés et sur la programmation des détecteurs de l’appareil, de sorte que la stimulation soit déclenchée par cette lecture de l’état des symptômes. Les procédures décrites comprennent comment obtenir des enregistrements neuronaux en même temps que les rapports de symptômes des patients, comment utiliser ces données dans une approche de modèle d’espace d’état pour différencier les états de symptômes faibles et élevés et les caractéristiques neuronales correspondantes, et comment programmer et régler ensuite le dispositif pour administrer une thérapie de stimulation en boucle fermée.

Major depressive disorder (MDD) is a neuropsychiatric disease characterized by network-level aberrant activity and connectivity1. The disease manifests a variety of symptoms that vary across individuals, fluctuate over time, and may stem from different neural circuits2,3. Approximately 30% of individuals with MDD are refractory to standard-of-care treatments4, highlighting a need for new approaches.
Deep brain stimulation (DBS) is a form of neuromodulation in which electrical current is delivered to targeted areas of the brain with the goal of modulating the activity. DBS for the treatment of MDD has been very successful in some applications5,6, but has also failed to replicate in larger studies7,8. All of the cited studies employed open-loop stimulation9, in which the delivery of putative therapeutic stimulation was continuous with fixed parameters. In contrast, closed-loop stimulation delivers stimulation based on a programmed biomarker or neural activity pattern associated with the symptom state10. There are two main implementations of closed-loop stimulation: responsive stimulation and adaptive stimulation11. Responsive stimulation delivers bursts of stimulation with constant parameters (e.g., frequency, amplitude, pulse width) when the programmed criteria are met. With adaptive stimulation, stimulation parameters dynamically change as a function of the measured biomarker, according to the algorithm, which may have multiple fix points or automated continuous adjustment. Stimulation can be continuous or intermittent with adaptive stimulation. Adaptive stimulation has shown superior efficacy to open-loop stimulation in controlling symptoms of Parkinson&#39;s disease12. Responsive neurostimulation for epilepsy13 is Food and Drug Administration (FDA)-approved, while early investigations of responsive stimulation for MDD14 and adaptive stimulation for Tourette syndrome15 and essential tremor16 also show therapeutic benefit.
To implement closed-loop stimulation, a physiological signal must be selected and tracked to inform when stimulation should be delivered. This feedback is the key difference between open-loop and closed-loop stimulation and is realized by selecting a biomarker. This protocol provides a procedure for determining a personalized biomarker according to the constellation of symptoms experienced by a given individual. Future meta-analyses across patients will reveal if there are common biomarkers across individuals or if the heterogeneous presentation of MDD symptoms and the underlying circuitry necessitates a personalized approach17,18. Using DBS devices capable of both sensing neural activity and delivering electrical stimulation allows for both the discovery of this biomarker and the subsequent implementation of closed-loop neuromodulation. This approach presupposes a close temporal relationship between neural activity and specific symptom states and may not be applicable for all indications or symptoms.
While indications such as Parkinson&#39;s disease and essential tremor have symptoms that can be measured using peripheral sensors (e.g., tremor, rigidity), symptoms of MDD are typically reported by the patient or assessed by a clinician using standardized questions and observation. In the context of amassing sufficient data to calculate a personalized biomarker, clinician assessments are not practical, and thus patient reports of symptoms through rating scales are used. Such scales include visual analog scales of depression (VAS-D), anxiety (VAS-A), and energy (VAS-E)19, and the six-question form of the Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-6)20. Concurrent recordings of neural activity and completion of these self-report symptom ratings provide a paired dataset that can be used to look at relationships between spectral features of the neural signal related to or predictive of high-symptom states.
Computational approaches, such as state-space modeling, can be used to uncover relationships between symptom states and neural features. Graph theoretic methods are attractive for characterizing a state-space21 because they enable the discovery of states over different timescales by explicitly modeling the temporal proximity between measurements22. A symptom state-space model identifies periods of time in which there is a common phenotype of the patient&#39;s symptoms and may pinpoint symptom sub-states in which the ratings on specific dimensions of the patient&#39;s depression differ based on the environment or context. A closed-loop approach relies on the detection of symptom states based on underlying brain activity. Machine learning classification is a final step that helps identify a combination of statistical features derived from brain activity signals that best distinguishes two or more symptom states14. This two-stage approach explains the variability in a patient&#39;s symptoms over time and links systematic patterns of symptom variation to brain activity.
The present protocol utilizes the NeuroPace Responsive Neurostimulation System (RNS)13,23. Procedures to determine the optimal stimulation site(s) and parameters are outside the scope of this protocol. However, the stimulation capabilities of a given device are important to consider when designing closed-loop neurostimulation. For the device used in this protocol, stimulation is current-controlled and delivered between the anode(s) and cathode(s). One or more electrode contacts or the Can (implantable neurostimulator [INS]) can be selected as the anode(s) or cathode(s). Stimulation frequency (1-333.3 Hz), amplitude (0-12 mA), pulse width (40-1000 &#181;s per phase), and duration (10-5000 ms, per stim) are all pre-programmed. The prior parameters can be set independently for up to five stimulation therapies; these therapies are delivered sequentially if the detection criteria continue to be met. It is not possible to deliver multiple stimulation waveforms simultaneously (e.g., one cannot deliver two different frequencies of stimulation concurrently). The stimulation waveform is a symmetric biphasic rectangular wave and cannot be changed.

Pleins feux sur l’auteur : Avantage thérapeutique de la stimulation cérébrale profonde en boucle fermée dans le traitement de la dépression 

Neurostimulation en boucle fermée pour le traitement personnalisé du trouble dépressif majeur basé sur des biomarqueurs

We are assessing the therapeutic benefit of closed-loop personalized deep brain stimulation for the treatment of major depressive disorder. This protocol outlines how to identify a personalized neural biomarker that is correlated with symptom severity, and then program an implanted neurostimulator to administer stimulation using that biomarker. Prior applications of deep brain stimulation for depression used continuous stimulation, which was always on, regardless of symptom status.This protocol describes using closed-loop stimulation in which we only deliver stimulation during high symptom states. Continued work to identify biomarkers for control of closed-loop stimulation will facilitate an approach where we can target the unique time courses of different symptoms.

Les données recueillies et présentées ici proviennent d’un seul patient avec des dérivations à quatre canaux implantées dans le cortex orbitofrontal droit (OFC) et le cingulaire sous-genuel droit (SGC) (Figure 1). Une sonde avec un pas de centre à centre de 10 mm a été utilisée pour l’OFC afin de cibler à la fois les aspects médians et latéraux, tandis qu’une dérivation avec un pas de 3,5 mm a été utilisée pour le SGC afin d’avoir une couverture plus concentrée dans...

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La stimulation cérébrale profonde déclenchée par un biomarqueur neuronal spécifique au patient d’un état à symptômes élevés peut mieux contrôler les symptômes du trouble dépressif majeur par rapport à la stimulation continue en boucle ouverte. Ce protocole fournit un flux de travail permettant d’identifier un biomarqueur neuronal spécifique au patient et de contrôler l’administration de la stimulation thérapeutique en fonction du biomarqueur identifié.

Deep brain stimulation involves the administration of electrical stimulation to targeted brain regions for therapeutic benefit. In the context of major ...

Nous évaluons le bénéfice thérapeutique de la stimulation cérébrale profonde personnalisée en boucle fermée pour le traitement du trouble dépressif majeur. Ce protocole décrit comment identifier un biomarqueur neuronal personnalisé qui est corrélé à la gravité des symptômes, puis programmer un neurostimulateur implanté pour administrer la stimulation à l’aide de ce biomarqueur. Les applications antérieures de stimulation cérébrale profonde pour la dépression utilisaient une stimulation continue, qui était toujours activée, quel que soit l’état des symptômes.Ce protocole décrit l’utilisation de la stimulation en boucle fermée dans laquelle nous n’administrons une stimulation que pendant les états de symptômes élevés. La poursuite des travaux visant à identifier des biomarqueurs pour le contrôle de la stimulation en boucle fermée facilitera une approche permettant de cibler l’évolution temporelle unique des différents symptômes.

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Research

JoVE Journal

Neuroscience

Closed-Loop Neurostimulation for Biomarker-Driven, Personalized Treatment of Major Depressive Disorder

1.7K vues.  University of California, San Francisco. Nous évaluons le bénéfice thérapeutique de la stimulation cérébrale profonde personnalisée en boucle fermée pour le traitement du trouble dépressif majeur. Ce protocole décrit comment identifier un biomarqueur neuronal personnalisé qui est corrélé à la gravité des symptômes, puis programmer un neurostimulateur implanté pour administrer la stimulation à l’aide de ce biomarqueur. Les applications antérieures de stimulation cérébrale profonde pour la dépression utilisaien...