細胞周期の秩序ある進行は、Cdkタンパク質がサイクリンパートナーに結合することによる活性化に依存します。しかし、異常な変化が起こると細胞周期を制限する必要があります。ほとんどのがんは、制御解除された細胞周期と相関しており、Cdksは細胞周期の中心的な構成要素であるため、Cdk阻害剤は抗がん剤を開発するために広く研究されています。例えば、サイクリンDは、Cdk 4/6などのいくつかのCdkと会合して活性複合体を形成します。その後、サイクリンD-Cdk4/6複合体は、腫瘍抑制性網膜芽細胞腫タンパク質(Rb)をリン酸化および不活性化して、細胞周期のG1からSへの段階移行を促進します。正常細胞では、Cdk活性の調節を通じてRbタンパク質が再活性化されるため、異常な細胞周期遷移が防止されます。

Cdk活性が制御されるメカニズムは、サイクリン分解、阻害性リン酸化、または阻害性タンパク質の結合という少なくとも3つの既知のメカニズムがあります。これらのメカニズムを妨げる突然変異は、Cdkを介した腫瘍形成につながります。

Cdk 4/6は腫瘍形成において重要な役割を果たすため、臨床使用のためにいくつかのCdk阻害剤が開発されています。最新のものは、Cdk4とCdk6に対して選択的です。臨床的に承認されたCdk 4/6阻害剤には、アベマシクリブ、リボシクリブ、パルボシクリブの少なくとも3つがあります。これらの阻害剤は、Cdk 4および6のATPポケットに結合し、Cyclin D-Cdk4/6複合体を不活性化し、Rbタンパク質の活性化とその後の細胞周期の停止を引き起こします。場合によっては、阻害剤を介した細胞周期停止により、腫瘍細胞のアポトーシスが増加します。

細胞周期の阻害とその後のプログラムされた細胞死は、Cdk4/6阻害剤の最も一般的なメカニズムです。しかし、乳がんのマウスモデルを用いた最近の研究では、Cdk4/6の阻害も重篤な免疫原性効果をもたらす可能性があることが示されました。研究中、Cdk阻害剤は腫瘍細胞の抗原提示能力を増強し、それによって細胞傷害性T細胞が腫瘍細胞を認識して破壊することを可能にしたようです。