びまん性光学分光法による神経クリティカル患者のリアルタイムモニタリング

要約

ここに提示されるのは、びまん性光学を使用して、神経クリティカル患者の脳血行動態をリアルタイムおよびベッドサイドで非侵襲的に監視するためのプロトコルです。具体的には、ハイブリッド拡散光学系を用いて、脳酸素化、脳血流、脳代謝に関するリアルタイム情報を検出・表示するプロトコルを提案します。

要約

神経生理学的モニタリングは、二次損傷を防ぎ、罹患率と死亡率に直接影響を与える可能性があるため、神経クリティカル患者の治療における重要な目標です。しかし、現在、ベッドサイドで脳生理学を継続的に監視するための適切な非侵襲的なリアルタイム技術が不足しています。神経クリティカルな患者の場合の脳血流および脳酸素化のベッドサイド測定のための潜在的なツールとして、びまん性光学技術が提案されている。拡散光分光法は、新生児モニタリングから成人の脳血管介入に至るまで、いくつかの臨床シナリオで患者を監視するために以前に検討されてきました。しかし、ベッドサイドでリアルタイムの情報を提供することによって臨床医を支援する技術の実現可能性は、ほとんど対処されていないままです。本稿では,集中治療中の脳血流,脳酸素化,脳酸素代謝の連続リアルタイムモニタリングのための拡散光学系の変換について報告する.この装置のリアルタイム機能により、動脈血圧などの代理指標に依存するのではなく、患者固有の脳生理学に基づく治療戦略が可能になります。比較的安価でポータブルな機器を使用して、さまざまな時間スケールで脳循環に関するリアルタイムの情報を提供することにより、このアプローチは、低予算の病院、遠隔地、およびオープンフィールド(防衛やスポーツなど)でのモニタリングに特に役立つ可能性があります。

概要

重症の神経学的患者の転帰不良につながる合併症のほとんどは、脳血行動態障害によって引き起こされる二次損傷に関連しています。したがって、これらの患者の脳生理機能を監視することは、罹患率および死亡率に直接影響を与える可能性がある¹、²、³、⁴、⁵、^6、7。しかし、現在、ベッドサイドでの神経クリティカル患者の脳生理学の継続的なリアルタイム非侵襲的モニタリングのための確立された臨床ツールはありません。潜在的な候補の中で、拡散光学技術は、このギャップを埋めるための有望なツールとして最近提案されています8,9,10,11。拡散光分光法(DOS)は、頭皮からの拡散散乱近赤外光(~650-900 nm)のゆっくりとした変化(数十〜数百ミリ秒程度)を測定することにより、脳オキシ(HbO)やデオキシヘモグロビン(HbR)などの脳内の主要な発色団の濃度を測定することができます^12,13。さらに、拡散相関分光法(DCS)10,14,15,16,17を用いて、光強度の急激な変動(数μsから数ms)を定量化することにより、脳血流(CBF)を測定することができます。DOSとDCSを組み合わせると、脳の酸素代謝率(CMRO₂)の推定値も提供できます^18,19,20。

DOSとDCSの組み合わせは、いくつかの前臨床および臨床シナリオで患者を監視するために検討されています。例えば、びまん性光学系は、心臓欠損を治療するための心臓手術中を含む、重症の新生児21,22,23,24に関連する臨床情報を提供することが示されている23,25,26,27,28。.さらに、何人かの著者は、頸動脈内膜剥離術29,30,31、脳卒中の血栓溶解治療32、ベッド頭操作^33,34,35、心肺蘇生法36、その他37,38など、さまざまな脳血管介入中の脳血行動態を評価するためのびまん性光学の使用を調査しました^37,38、39。継続的な血圧モニタリングも利用可能な場合、びまん性光学系を使用して、健康な被験者と重症の被験者の両方における脳の自己調節を監視し11、⁴⁰、⁴¹、^42、および脳循環の臨界閉鎖圧を評価することができます⁴³。何人かの著者は、異なるゴールドスタンダードCBF測定値¹⁸に対してDCSによるCBF測定を検証しましたが、拡散光学系で測定されたCMRO₂は、神経臨界モニタリングに有用なパラメータであることが示されています8,18,23,24,28,43,44,45.さらに、以前の研究では、低酸素46,47,48および虚^{血性イベントの}予測を含む、神経クリティカル患者8,9,10,11の長期モニタリングのための光学的に導出された脳血行動態パラメータを検証しています8。

縦断的測定中および臨床介入中に貴重なリアルタイム情報を提供する拡散光学技術の信頼性は、ほとんど対処されていないままです。スタンドアロンのDOSシステムの使用は、以前は侵襲性脳組織酸素圧モニターと比較されており、DOSは侵襲的モニターを置き換えるのに十分な感度がないと見なされていました。ただし、比較的小さな集団を使用することは別として、侵襲的モニターと非侵襲的モニターの直接比較は、各技術が脳血管系の異なる部分を含む異なるボリュームをプローブするため、誤った方向に導かれる可能性がある。これらの研究は最終的に拡散光学系が侵襲的モニターの代替品ではないと結論付けたが、両方の研究において、DOSは中程度から良好な精度を達成し、侵襲的モニターが利用できない症例および/または場所には十分である可能性がある。

他のアプローチと比較して、拡散光学の主な利点は、ポータブル機器を使用してベッドサイドで血流と組織の血液酸素化を同時に非侵襲的に(そして継続的に)測定できることです。経頭蓋ドップラー超音波(TCD)と比較して、DCSには組織レベルで灌流を測定するのに対し、TCDは脳基部の大動脈の脳血流速度を測定するという追加の利点があります。この区別は、近位大動脈流と軟髄膜側副血行路の両方が灌流に寄与する狭窄閉塞性疾患を評価する場合に特に重要になる可能性があります。光学技術は、陽電子放出断層撮影(PET)や磁気共鳴画像法(MRI)などの他の従来のイメージングモダリティと比較した場合にも利点があります。MRIまたはPET単独では不可能なCBF濃度とHbO/HbR濃度の両方の直接測定を同時に提供することに加えて、光学モニタリングは、例えば、動的脳自己調節の評価40,41,42および動的に進化する血行動態変化^の評価を可能にする、有意に優れた時間分解能を提供する。さらに、びまん性光学機器は、PETやMRIと比較して安価で持ち運びに便利であり、低中所得国における血管疾患の負担が大きいことを考えると、これは重要な利点です。

ここで提案するプロトコルは、集中治療室(ICU)の患者のリアルタイムのベッドサイドニューロモニタリングのための環境です。このプロトコルは、ハイブリッド光学デバイスと、臨床に適したグラフィカルユーザーインターフェイス(GUI)およびカスタマイズされた光学センサーを使用して、患者を調査します(図1)。このプロトコルを紹介するために採用されたハイブリッドシステムは、独立したモジュールからの2つの拡散光分光法、商用周波数領域(FD-)DOSモジュールと自家製DCSモジュールを組み合わせたものです(図1A)。FD-DOSモジュール^49,50は、4つの異なる波長(690、704、⁷⁵⁰、850nm)で発光する4つの光電子増倍管(PMT)と32個のレーザーダイオードで構成されています。DCSモジュールは、785nmで発光する長コヒーレンスレーザー、検出器としての16個の単一光子カウンター、および相関器ボードで構成されています。FD-DOSモジュールのサンプリング周波数は10Hzで、DCSモジュールの最大サンプリング周波数は3Hzです。FD-DOSモジュールとDCSモジュールを統合するために、制御ソフトウェア内でマイクロコントローラがプログラムされ、各モジュールが自動的に切り替わります。マイクロコントローラは、FD-DOSおよびDCSレーザのオン/オフ、および各モジュールのインターリーブ測定を可能にするFD-DOS検出器のオンとオフを行います。提案システムは、信号対雑音比(SNR)の要件に応じて、合計で0.5〜5秒ごとにFD-DOSとDCSを組み合わせたサンプルを1つ収集できます(収集時間が長いほどSNRが向上します)。光を額に結合するために、患者ごとにカスタマイズできる3Dプリントされた光学プローブを開発し(図1B)、ソース検出器の分離は0.8〜4.0 cmの間で変化します。ここに示す例で使用されている標準的なソース検出器の分離は、DCSの場合は2.5 cm、FD-DOSの場合は1.5、2.0、2.5、および3.0 cmです。

本研究で紹介するプロトコルの主な特徴は、使いやすいGUIでハードウェアを制御し、さまざまな時間窓の下で主要な脳生理学パラメータをリアルタイムで表示できるリアルタイムインターフェイスの開発です(図1C)。提案されたGUI内で開発されたリアルタイム解析パイプラインは高速で、光学パラメータの計算に50ミリ秒未満かかります(詳細については補足 資料 を参照してください)。GUIは、ニューロICUですでに入手可能な現在の臨床機器に触発され、システムをneuro-ICUに変換する際に臨床ユーザーからの広範なフィードバックを通じて適応されました。その結果、リアルタイムGUIは、神経集中症医や看護師などの通常の病院スタッフによる光学システムの採用を容易にすることができます。臨床研究ツールとしての拡散光学の幅広い採用は、生理学的に意味のあるデータを監視する能力を高める可能性があり、最終的には、びまん性光学が神経に重要な患者をリアルタイムで非侵襲的に監視するための優れたオプションであることを実証することができます。

プロトコル

プロトコルは、カンピーナス大学の地方委員会(プロトコル番号56602516.2.0000.5404)によって承認されました。書面によるインフォームドコンセントは、測定前に患者または法定代理人から得られました。カンピーナス大学クリニック病院に入院し、虚血性脳卒中または前循環に影響を及ぼすくも膜下出血のいずれかと診断された患者をモニターした。後循環に影響を与える虚血性脳卒中の患者、頭蓋内圧の上昇による減圧性頭蓋切除術の患者、および他の神経変性疾患(認知症、パーキンソン病または皮質萎縮に関連する可能性のあるその他の疾患)の患者は、研究プロトコルから除外されました。

1. ICU移行前の準備

1. すべてのファイバーを関連するレーザーと検出器に接続し、それらが光プローブに正しく取り付けられていることを確認します(図1B)。
2. 室内でレーザーが当たらないように、光学プローブが黒い布で覆われていることを確認してください。
3. システム電源スイッチを「オン」の位置に回します。システムに電力を供給した後、30秒待ってから、DCSレーザーキースイッチを「オン」の位置に回します。FD-DOSレーザーは、システムの電源がオンになると自動的にオンになります。
4. システムの準備中は、参加者または法定代理人の同意を得てください。同意を得たら、カートを病室にお持ちください。
   注意: ハイブリッドシステムには最大45分間持続するバッテリーが内蔵されているため、輸送中に電源を切る必要はありません。

2. DOSシステムのキャリブレーションとゲイン設定

1. ICUに到着したら、キーを「オフ」の位置に切り替えてDCSレーザーをオフにします。
2. 「キャリブレーション」とマークされたソリッドファントムから始めて、以下の手順に従ってFD-DOSソフトウェア(BOXY、ISS)でキャリブレーションプロセスを実行します。
   1. [ファイル]メニューで、[設定ファイルのロード]オプションをクリックして、使用しているプローブの適切な設定ファイルをロードします。
   2. プローブをファントムの湾曲した側に置き、表面との良好な接触を確保してから、FD-DOSソフトウェアの[すべての検出器を最適化] ボタンをクリックしてPMTバイアス電圧を最適化します。
   3. 複数のソース検出器分離のキャリブレーションを実行するには、「Calc. Waveform Calib」オプションをクリックします。光学小道具の値。および「キャリブレーション」 メニューからの「複数の距離」。
   4. 「Text-Mon」メニューから「ユーザー定義の計算」オプションを開き、測定された光学特性が事前に指定された値(ソリッドファントムに書き込まれている)と一致すること、およびフィッティングR²が1に近いことを確認します。
3. 上記の手順(手順2.2.3を除く)を繰り返して、「チェック」 とマークされたファントムの光学特性を測定し、キャリブレーションが適切であったことを確認します。測定された光学特性は、ファントムで指定された値と10%以内で一致する必要があります。
   注意: 周囲光からの直接照明によるPMTの損傷を避けるために、プローブを移動するたびにPMTをオフにしてください(「すべての検出器オフ」ボタンをクリックして)。
4. キャリブレーションが適切でない場合は、キャリブレーションプロセスを再実行します(手順2.2および2.3)。FD-DOSシステムの適切なキャリブレーションを確保することは、FD-DOS測定の有効性に不可欠です。

3.ベッドサイドでの参加者の準備

1. 消毒用ワイプを使用して、プローブと患者の額の両方を清掃します。
2. 両面テープをプローブの上に置き(図1B)、テープが光ファイバの先端に直接接触していないことを確認します。
3. 主題にレーザー安全グーグルを配置します。
4. プローブを関心領域(ROI)の上に置き、弾性ストラップを被験者の頭に巻き付けます。FD-DOSおよびDCSには厳密には必要ありませんが、周囲光によるノイズを減らすために、光学プローブを黒い布または黒い包帯で覆うことをお勧めします。
   注意: 弾性ストラップがきつすぎたり緩すぎたりしないことを確認することが重要です。ストラップがきつすぎると、患者に重大な不快感を与える可能性があり、ストラップが緩すぎると、両面テープがプローブを所定の位置に保つのに十分な強度がないため、データ品質が低下する可能性があります。
5. プローブが患者の額に適切に固定されたら、キーを「オン」の位置に切り替えてDCSレーザーをオンにします。
   注意: DCSシステムは、目の露出に危険なクラス3Bレーザーを使用しています。プローブが患者の額に適切に取り付けられている場合にのみレーザーをオンにすることが非常に重要です。

4. データ品質評価

1. GUIでデータの集録を開始する前に、GUIの[設定] タブにDCSソース検出器の分離を記述します。
   注:DCSシステムにはキャリブレーションステップは必要ありませんが、リアルタイム分析にはソース検出器の分離を適切に入力する必要があります(詳細については 補足資料 を参照してください)。
2. GUIの「スタート」 ボタンを押してアクイジションソフトウェアを起動し、FD-DOSソフトウェアのDOS信号を確認します。
   1. FD-DOSソフトウェアの「すべての検出器を最適化」 ボタンをクリックして、PMTバイアス電圧を最適化します。
   2. DOSフィッティングの光学特性とR2は、「テキスト月」メニューの「ユーザー定義計算」オプションで確認してください。R²係数はユニティに近いはずであり、経験則として、人間の患者の吸収係数は0.05および0.2cm-1以内であるべきであり、散乱係数は6および^13cm-1以内であるべきである¹³。
3. GUIの「相関曲線」タブでDCS信号を確認します。
   1. スイッチを「オン」 の位置に回して、DCS検出器をオンにします。
   2. 各DCS検出器が適切な光強度を測定していることを確認してください。経験則として、10kHz以上が必要です。
   3. 測定強度が800kHzを超える場合は、検出器の損傷を防ぐために、ニュートラルデンシティフィルターを使用して光子数を減らします。これは通常、より短い(< 1 cm)ソース検出器の分離で問題になります。
      注:DCS検出器に損傷を与える可能性があるだけでなく、800kHzを超える光子カウントも、検出器の非線形効果によるエラーを引き起こす可能性があります。
   4. 自己相関曲線をチェックして、良好な皮膚結合を確認し( 代表的な結果 と 図2を参照)、 必要に応じて光学プローブを再配置します。
   5. 前のステップでプローブの位置を変更する必要があった場合は、ステップ4.2と4.3を繰り返します。これらの手順は、複数回繰り返す必要がある場合があります。
      注意: プローブを移動するたびに、DCS検出器とFD-DOS検出器をオフにする必要があります。DCS検出器をオフにするには、スイッチを手動で「オフ」の位置に動かします。FD-DOSソフトウェアの[すべての検出器をオフにする]ボタンをクリックすると、FD-DOS検出器がオフになります。
4. プローブと皮膚が良好に接触したら、GUIの[停止]ボタンをクリックしてデータ収集を停止します。次に、[フォルダー] ボックスに実験と患者の識別子を設定し、[ファイル名] ボックスに ROI 名を書き込みます。
5. GUIの「スタート」 ボタンを押してデータ収集を開始します。
6. プロトコルで必要な限り、最初のROIでデータを収集します。必要に応じて、プローブを他のROIに移動し、測定を繰り返します。
   注:モニタリング期間は、研究の目標によって異なる場合があります。

5.測定中の実験者への考慮事項

1. 測定開始後、GUIの「実験情報」タブに、関連する患者情報(怪我の種類と場所、投与される薬物、年齢、性別など)を書き込みます。
2. 監視期間中に発生した関連イベントが、GUI の [マーク(Mark)] ボタンをクリックしてマークされていることを確認します。各マークの後に、GUIの[実験情報] タブにイベントの説明を必ず記入してください。

6.データ収集を停止します

1. GUIの「停止」 ボタンを押してデータ収集を停止します。
2. FD-DOSソフトウェアで2つの赤い四角で表されているデータ収集と記録の停止ボタンを押して、FD-DOSソフトウェアを停止します。
3. スイッチを「オフ」の位置に回してDCS検出器をオフにし、キーを「オフ」 の位置に回してDCSレーザーをオフにします。
4. FD-DOSモジュールのPMTをオフにするには、[すべての検出器をオフにする] ボタンをクリックします。
5. 患者の頭からプローブを取り外し、プローブから両面テープを取り外します。次に、消毒用ワイプでプローブを清掃します。
6. 各固体ファントムの光学特性の測定をできるだけ早く繰り返して、モニタリングセッション全体を通してキャリブレーションが適切であることを確認してください(ステップ4.2.2を参照)。
   注意: 理想的には、キャリブレーションステップは、患者の頭から光学プローブを取り外した直後に実行する必要があります(ステップ6.6)。ただし、タイミングの問題により、次のセクションで説明する例では、これはストレージ施設で行われました。
7. システムとそのアクセサリを消毒用ワイプで清掃します。
8. カートを動かして保管室に戻します。

結果

理想的には、DCSモジュールで得られる正規化された自己相関曲線は、ゼロ遅延時間外挿(シングルモードファイバ¹⁴を使用する場合)で約1.5であり、曲線はより長い遅延時間で1に減衰する必要があります。曲線は滑らかでなければならず、より長いソース検出器の分離のためにより速い減衰を持つべきです。良好な自己相関の例を 図2Aに示します。

ディスカッション

本稿では,神経臨界患者の脳血流,脳酸素化,脳酸素代謝に関するリアルタイム情報を提供できるハイブリッド光学系について紹介した.びまん性光学技術の使用は、臨床シナリオにおける非侵襲的なベッドサイドモニタリングの潜在的なマーカーとして以前に取り上げられていました。以前の研究では、症例報告⁹を通じて、神経ICUでの入院中の光学モニタリングの臨床的側面?...

資料

Name	Company	Catalog Number	Comments
3D Printer	Sethi3D	S2	3D-printer used to print the customizable probes
Arduino UNO	Arduino	UNO REV3	Microcontroller responsible to interleave the DCS and FD-DOS measurements
DCS Correlator	Correlator.com	Flex11-16ch	Component of the DCS module
DCS Dectectors IO Boards	Excelitas Technology	SPCM-AQ4C-IO	Component of the DCS module
DCS Detectors	Excelitas Technology	SPCM-AQ4C	Component of the DCS module
DCS Laser	CrystaLaser	DL785-120-SO	Component of the DCS module
DCS Power supply	Artesyn	UMP10T-S2A-S2A-S2A-S2A-IES-00-A	Component of the DCS module (power supply for the DCS detecto; 2, 5 and 30V)
FD-DOS fibers	ISS	Imagent supplies	The fibers used for FD-DOS detection and illumination are provived by ISS
Flexible 3D printer material	Sethi3D	NinjaFlex	Material used to print the flexible customizable probes
Imagent	ISS	Imagent	FD-DOS module
Laser safety googles	Thorlabs	LG9
Multi-mode fiber	Thorlabs	FT400EMT	Multi-mode fiber used for DCS illumination
Neutral density filter 1.0 OD	Edmund Optics	53-705	Neutral density filter for the short source detector separations
Single-mode optical fiber	Thorlabs	780HP	Single-mode optical fiber used for the DCS detectors
System battery	SMS	NET4	System battery used for transportation