확산 광학 분광법을 이용한 신경중증 환자의 실시간 모니터링

요약

여기에 제시된 것은 확산 광학을 사용하여 실시간으로 그리고 침대 옆에서 신경위독한 환자의 뇌 혈역학을 비침습적으로 모니터링하기 위한 프로토콜입니다. 특히, 제안된 프로토콜은 하이브리드 확산 광학 시스템을 사용하여 대뇌 산소화, 대뇌 혈류 및 대뇌 대사에 대한 실시간 정보를 감지하고 표시합니다.

초록

신경생리학적 모니터링은 2차 손상을 예방하고 이환율과 사망률에 직접적인 영향을 미칠 수 있기 때문에 신경중증 환자 치료에서 중요한 목표입니다. 그러나 현재 침대 옆에서 뇌 생리학을 지속적으로 모니터링하기 위한 적절한 비침습적 실시간 기술이 부족합니다. 확산 광학 기술은 신경위독한 환자의 경우 뇌 혈류 및 뇌 산소 공급의 병상 측정을 위한 잠재적인 도구로 제안되었습니다. 확산 광학 분광법은 신생아 모니터링에서 성인의 뇌혈관 중재에 이르기까지 여러 임상 시나리오에서 환자를 모니터링하기 위해 이전에 탐구되었습니다. 그러나 침대 옆에서 실시간 정보를 제공하여 임상의를 돕는 기술의 타당성은 대부분 해결되지 않은 채로 남아 있습니다. 여기에서는 집중 치료 중 뇌 혈류, 대뇌 산소 공급 및 대뇌 산소 대사를 지속적으로 실시간으로 모니터링하기 위한 확산 광학 시스템의 번역을 보고합니다. 이 기기의 실시간 기능은 동맥 혈압과 같은 대리 지표에 의존하지 않고 환자별 뇌 생리학을 기반으로 한 치료 전략을 가능하게 할 수 있습니다. 비교적 저렴하고 휴대 가능한 기기를 사용하여 다양한 시간 규모에서 뇌 순환에 대한 실시간 정보를 제공함으로써 이 접근 방식은 저예산 병원, 외딴 지역 및 개방된 필드(예: 국방 및 스포츠)에서의 모니터링에 특히 유용할 수 있습니다.

서문

중증 신경계 환자의 나쁜 결과를 초래하는 대부분의 합병증은 뇌 혈역학적 손상으로 인한 2차 손상과 관련이 있습니다. 따라서 이러한 환자의 뇌 생리학을 모니터링하는 것은 이환율과 사망률에 직접적인 영향을 미칠 수 있습니다 1,2,3,4,5,6,7. 그러나 현재 병상에서 신경중환자 환자의 뇌 생리학을 지속적으로 실시간 비침습적으로 모니터링하기 위한 확립된 임상 도구는 없습니다. 잠재적 후보들 중에서, 확산 광학 기술들이 최근 이러한 갭(^8,9,10,11)을 메우기 위한 유망한 도구로서 제안되었다. 두피에서 확산 산란된 근적외선(~650-900nm)의 느린 변화(즉, 수십에서 수백 ms 정도)를 측정함으로써 확산 광학 분광법(DOS)은 대뇌 옥시(HbO) 및 데옥시-헤모글로빈(HbR)과 같은 뇌의 주요 발색단의 농도를 측정할 수 있습니다^12,13. 또한, 광도의 급격한 변동(즉, 수 μs에서 몇 ms까지)을 정량화함으로써 확산 상관 분광법(DCS)10,14,15,16,17로 대뇌 혈류(CBF)를 측정할 수 있습니다. DOS와 DCS를 결합하면 대뇌 대사율 (CMRO₂) ^18,19,20의 추정치를 제공 할 수도 있습니다.

DOS와 DCS의 조합은 여러 전임상 및 임상 시나리오에서 환자를 모니터링하기 위해 탐색되었습니다. 예를 들어, 확산 광학은 심장 결함을 치료하기 위한 심장 수술 중을 포함하여 중환자 신생아 21,22,23,24에 대한 관련 임상 정보를 제공하는 것으로 나타났다^{23,25,26,27,28} . 또한 몇몇 저자들은 경동맥 내막 절제술 29,30,31, 뇌졸중에 대한 혈 전 용해 치료³², 침대 머리 조작 33,34,35, 심폐 소생술 36 및 기타^{37,38, 39}. 지속적인 혈압 모니터링이 또한 이용가능한 경우, 확산 광학은 건강한 피험자 및 중환자 모두(11,40,41,42)에서 대뇌 자가조절을 모니터링하고, 뿐만 아니라 뇌 순환의 임계 폐쇄 압력을 평가하기 위해 사용될 수 있다⁽⁴³). 여러 저자가 서로 다른 금본위제 CBF 측정치에 대해 DCS를 사용한 CBF 측정을 검증한 반면, 확산 광학^{으로 측정된} CMRO₂는 신경임계 모니터링에 유용한 파라미터인 것으로 나타났다 8,18,23,24,28,43,44,45 . 또한, 이전 연구에서는 저산소 46,47,48 및 허혈성 사건 8의 예측을 포함하여 신경임계 환자^8,9,10,11의 장기 모니터링을 위한 광학 유래 대뇌 혈역학 파라미터를 검증하였다.

종적 측정과 임상 개입 중에 귀중한 실시간 정보를 제공하는 확산 광학 기술의 신뢰성은 대부분 해결되지 않은 상태로 남아 있습니다. 독립형 DOS 시스템의 사용은 이전에 침습적 뇌 조직 산소 장력 모니터와 비교되었으며 DOS는 침습적 모니터를 대체하기에 충분한 감도가 없는 것으로 간주되었습니다. 그러나 상대적으로 작은 모집단을 사용하는 것 외에도 침습적 모니터와 비침습적 모니터의 직접적인 비교는 각 기술이 대뇌 혈관 구조의 다른 부분을 포함하는 다른 부피를 조사하기 때문에 잘못 안내될 수 있습니다. 이러한 연구는 궁극적으로 확산 광학이 침습적 모니터를 대체하지 않는다는 결론을 내렸지만 두 연구 모두에서 DOS는 중간에서 양호한 정확도를 달성했으며, 이는 침습적 모니터를 사용할 수 없는 경우 및/또는 장소에 충분할 수 있습니다.

다른 접근법에 비해 확산 광학의 주요 장점은 휴대용 기기를 사용하여 침대 옆에서 비침습적으로(그리고 지속적으로) 혈류와 조직 혈액 산소화를 동시에 측정할 수 있다는 것입니다. 경두개 도플러 초음파(TCD)와 비교할 때 DCS는 조직 수준에서 관류를 측정하는 반면 TCD는 뇌 기저부의 큰 동맥에서 대뇌 혈류 속도를 측정하는 추가 이점이 있습니다. 이러한 구분은 근위 대동맥류와 연수막 측부가 관류에 기여하는 협착 폐쇄성 질환을 평가할 때 특히 중요할 수 있습니다. 광학 기술은 또한 양전자 방출 단층 촬영(PET) 및 자기 공명 영상(MRI)과 같은 다른 전통적인 이미징 방식과 비교할 때 이점이 있습니다. MRI 또는 PET 단독으로는 불가능한 CBF 및 HbO/HbR 농도에 대한 직접적인 측정을 동시에 제공하는 것 외에도 광학 모니터링은 훨씬 더 나은 시간 분해능을 제공하여 예를 들어 동적 대뇌 자동 조절^40,41,42 및 동적으로 진화하는 혈역학적 변화에 대한 평가를 허용합니다. 또한, 확산 광학 기기는 PET 및 MRI에 비해 저렴하고 휴대가 간편하며, 이는 저소득 및 중간 소득 국가에서 혈관 질환의 높은 부담을 감안할 때 중요한 이점입니다.

여기에서 제안된 프로토콜은 중환자실(ICU)에 있는 환자의 실시간 병상 신경 모니터링을 위한 환경입니다. 이 프로토콜은 임상 친화적인 그래픽 사용자 인터페이스(GUI) 및 맞춤형 광학 센서와 함께 하이브리드 광학 장치를 사용하여 환자를 조사합니다(그림 1). 이 프로토콜을 선보이기 위해 사용된 하이브리드 시스템은 독립 모듈에서 나온 두 개의 확산 광학 분광기, 즉 상용 주파수 영역(FD) DOS 모듈과 홈메이드 DCS 모듈을 결합합니다(그림 1A). FD-DOS 모듈(⁴⁹, ⁵⁰)은 4개의 상이한 파장(690^, 704, 750 및 850 nm)에서 방출되는 4개의 광전자 증배관(PMT)과 32개의 레이저 다이오드로 구성된다. DCS 모듈은 785nm에서 방출되는 긴 간섭성 레이저, 검출기로서의 16개의 단일 광자 계수기 및 상관기 보드로 구성됩니다. FD-DOS 모듈의 샘플링 주파수는 10Hz이고 DCS 모듈의 최대 샘플링 주파수는 3Hz입니다. FD-DOS 및 DCS 모듈을 통합하기 위해 제어 소프트웨어 내부에 마이크로 컨트롤러가 프로그래밍되어 각 모듈 간에 자동으로 전환되었습니다. 마이크로 컨트롤러는 FD-DOS 및 DCS 레이저를 켜고 끄는 역할을 할 뿐만 아니라 각 모듈의 인터리브 측정을 허용하는 FD-DOS 검출기를 담당합니다. 전체적으로, 제안된 시스템은 신호 대 잡음비(SNR) 요건에 따라 매 0.5 내지 5초마다 하나의 결합된 FD-DOS 및 DCS 샘플을 수집할 수 있다(더 긴 수집 시간은 더 나은 SNR로 이어짐). 빛을 이마에 연결하기 위해 각 환자에 맞게 맞춤화할 수 있는 3D 프린팅 광학 프로브를 개발했으며(그림 1B), 소스-검출기 분리는 0.8cm에서 4.0cm 사이입니다. 여기에 제시된 예에서 사용된 표준 소스-검출기 분리는 DCS의 경우 2.5cm, FD-DOS의 경우 1.5, 2.0, 2.5 및 3.0cm입니다.

이 연구에서 제시된 프로토콜의 주요 특징은 친숙한 GUI로 하드웨어를 제어하고 다양한 시간 창에서 실시간으로 주요 대뇌 생리학 매개변수를 표시할 수 있는 실시간 인터페이스의 개발입니다(그림 1C). 제안된 GUI 내에서 개발된 실시간 분석 파이프라인은 빠르며 광학 매개변수를 계산하는 데 50ms 미만이 걸립니다(자세한 내용은 보충 자료 참조). GUI는 신경 ICU에서 이미 사용 가능한 현재 임상 장비에서 영감을 얻었으며 시스템을 신경 ICU로 변환하는 동안 임상 사용자의 광범위한 피드백을 통해 조정되었습니다. 결과적으로, 실시간 GUI는 신경 집중 전문의 및 간호사와 같은 일반 병원 직원에 의한 광학 시스템의 채택을 용이하게 할 수 있다. 임상 연구 도구로 확산 광학을 광범위하게 채택하면 생리학적으로 의미 있는 데이터를 모니터링하는 능력을 향상시킬 수 있는 잠재력이 있으며 궁극적으로 확산 광학이 신경에 중요한 환자를 실시간으로 비침습적으로 모니터링하는 데 좋은 옵션임을 입증할 수 있습니다.

프로토콜

이 프로토콜은 캄피나스 대학교 지역 위원회(프로토콜 번호 56602516.2.0000.5404)의 승인을 받았습니다. 측정 전에 환자 또는 법적 대리인으로부터 서면 동의서를 얻었습니다. 우리는 전방 순환에 영향을 미치는 허혈성 뇌졸중 또는 지주막하 출혈 진단을 받은 캄피나스 대학의 클리닉 병원에 입원한 환자를 모니터링했습니다. 후방 순환에 영향을 미치는 허혈성 뇌졸중 환자, 두개내압 상승으로 인한 감압 두개골 절제술 환자 및 기타 신경퇴행성 질환(치매, 파킨슨병 또는 피질 위축과 관련될 수 있는 기타 질병)이 있는 환자는 연구 프로토콜에서 제외되었습니다.

1. 시스템을 ICU로 옮기기 전 준비 사항

1. 모든 광섬유를 관련 레이저 및 검출기에 연결하고 광학 프로브에 제대로 부착되었는지 확인합니다(그림 1B).
2. 광학 프로브가 실내에서 레이저가 비치지 않도록 검은색 천으로 덮여 있는지 확인하십시오.
3. 시스템 전원 스위치를 'ON' 위치로 돌립니다. 시스템 전원을 켠 후 30초 동안 기다린 다음 DCS 레이저 키 스위치를 'ON' 위치로 돌립니다. FD-DOS 레이저는 시스템에 전원이 공급되면 자동으로 켜집니다.
4. 시스템이 준비되는 동안 참가자 또는 법정 대리인의 동의를 얻습니다. 동의를 얻은 후 카트를 환자의 병실로 가져옵니다.
   알림: 하이브리드 시스템에는 최대 45분 동안 지속되는 배터리가 내장되어 있으므로 운송 중에 끌 필요가 없습니다.

2. DOS 시스템의 보정 및 게인 설정

1. ICU에 도착하면 키를 'OFF' 위치로 전환하여 DCS 레이저를 끕니다.
2. 'Calibrate'라고 표시된 솔리드 팬텀부터 시작하여 아래 단계에 따라 FD-DOS 소프트웨어(BOXY, ISS)에서 보정 프로세스를 실행합니다.
   1. 'File' 메뉴에서 'Load settings file' 옵션을 클릭하여 사용 중인 프로브에 적합한 설정 파일을 로드합니다.
   2. 팬텀의 곡면에 프로브를 놓고 표면과 잘 접촉되도록 한 다음 FD-DOS 소프트웨어에서 '모든 감지기 최적화' 버튼을 클릭하여 PMT 바이어스 전압을 최적화합니다.
   3. 'Calc. Waveform Calib' 옵션을 클릭하여 여러 소스-검출기 분리에 대한 보정을 실행합니다. 광학 소품에 대한 값. 및 Multiple Distances'를 'Calibrate' 메뉴에서.
   4. 'Text-Mon' 메뉴에서 '사용자 정의 계산' 옵션을 열어 측정된 광학 특성이 미리 지정된 값(솔리드 팬텀으로 작성됨)과 일치하는지, 피팅 R2가 1에 가까운지 확인합니다.
3. 위의 단계(2.2.3단계 제외)를 반복하여 '확인' 으로 표시된 팬텀의 광학적 특성을 측정하여 보정이 적절한지 확인합니다. 측정된 광학 특성은 팬텀에 지정된 값과 10% 이내로 일치해야 합니다.
   주의 : 주변광의 직접적인 조명으로 인한 PMT 손상을 방지하기 위해 프로브를 이동할 때마다 PMT를 꺼야 합니다('모든 감지기 끄기' 버튼 클릭).
4. 보정이 적절하지 않으면 보정 프로세스를 다시 실행하십시오(2.2 및 2.3단계). FD-DOS 시스템의 올바른 교정을 보장하는 것은 FD-DOS 측정의 유효성에 필수적입니다.

3. 침대 옆에서 참가자 준비

1. 소독용 물티슈를 사용하여 프로브와 환자 이마를 모두 청소하십시오.
2. 프로브에 양면 테이프를 놓고(그림 1B) 테이프가 광섬유 팁에 직접 닿지 않도록 합니다.
3. 피사체에 레이저 안전 구글을 배치하십시오.
4. 관심 영역(ROI) 위에 프로브를 놓고 피사체의 머리에 탄성 스트랩을 감쌉니다. FD-DOS 및 DCS에 반드시 필요한 것은 아니지만 주변광으로 인한 노이즈를 줄이기 위해 광학 프로브를 검은색 천이나 검은색 붕대로 덮는 것이 좋습니다.
   알림: 탄성 스트랩이 너무 빡빡하거나 너무 느슨하지 않은지 확인하는 것이 중요합니다. 스트랩이 너무 꽉 조이면 환자에게 심각한 불편을 줄 수 있으며, 스트랩이 너무 느슨하면 양면 테이프가 프로브를 제자리에 고정할 만큼 충분히 강하지 않기 때문에 데이터 품질이 저하될 수 있습니다.
5. 프로브가 환자의 이마에 제대로 고정된 후 키를 'ON' 위치로 전환하여 DCS 레이저를 켭니다.
   주의 : DCS 시스템은 눈 노출에 위험한 클래스 3B 레이저를 사용합니다. 프로브가 환자의 이마에 제대로 부착된 경우에만 레이저를 켜는 것이 매우 중요합니다.

4. 데이터 품질 평가

1. GUI를 사용하여 데이터 수집을 시작하기 전에 GUI의 '설정' 탭에 DCS 소스-검출기 분리를 작성합니다.
   알림: DCS 시스템에는 보정 단계가 필요하지 않지만 실시간 분석을 위해서는 소스-검출기 분리의 적절한 입력이 필요합니다(자세한 내용은 보충 자료 참조).
2. GUI에서 '시작' 버튼을 눌러 수집 소프트웨어를 시작하고 FD-DOS 소프트웨어에서 DOS 신호를 확인합니다.
   1. FD-DOS 소프트웨어에서 '모든 감지기 최적화' 버튼을 클릭하여 PMT 바이어스 전압을 최적화합니다.
   2. 'Text-Mon' 메뉴의 'User Defined Calculation' 옵션에서 DOS의 광학적 특성과 R2 피팅을 확인합니다. R 2 계수는 단일성에 가까워야하며, 일반적으로 인간 환자의 흡수 계수는 0.05 및 ^0.2 cm-1 이내 여야하며, 산란 계수는 6 및 13 ^cm-1 이내 여야합니다 ¹³.
3. GUI의 'Correlation curves' 탭에서 DCS 신호를 확인합니다.
   1. 스위치를 'ON' 위치로 돌려 DCS 감지기를 켭니다.
   2. 각 DCS 감지기가 적절한 광도를 측정하고 있는지 확인하십시오. 일반적으로 10kHz 이상이 필요합니다.
   3. 측정된 강도가 800kHz보다 높으면 중성 밀도 필터를 사용하여 광자 수를 줄여 감지기 손상을 방지하십시오. 이는 일반적으로 더 짧은(< 1cm) 소스-검출기 분리의 경우 문제가 됩니다.
      알림: DCS 검출기를 잠재적으로 손상시킬 수 있는 것 외에도 800kHz보다 높은 광자 수는 검출기의 비선형 효과로 인해 오류를 일으킬 수 있습니다.
   4. 자기 상관 곡선을 확인하여 피부 결합이 양호한지 확인하고( 대표 결과 및 그림 2 참조) 필요한 경우 광학 프로브의 위치를 변경합니다.
   5. 이전 단계에서 프로브의 위치를 변경해야 하는 경우 4.2단계와 4.3단계를 반복합니다. 이러한 단계를 여러 번 반복해야 할 수 있습니다.
      참고: DCS 및 FD-DOS 감지기는 프로브를 이동할 때마다 꺼야 합니다. DCS 감지기를 끄려면 수동으로 스위치를 'OFF' 위치로 이동하십시오. FD-DOS 소프트웨어에서 '모든 감지기 끄기' 버튼을 클릭하면 FD-DOS 감지기가 꺼집니다.
4. 프로브와 피부가 잘 접촉되면 GUI에서 '중지' 버튼을 클릭하여 데이터 수집을 중지합니다. 그런 다음 '폴더' 텍스트 상자에 실험 및 환자 식별자를 설정하고 '파일 이름' 텍스트 상자에 ROI 이름을 씁니다.
5. GUI에서 '시작' 버튼을 눌러 데이터 수집을 시작합니다.
6. 프로토콜에서 요구하는 기간 동안 첫 번째 ROI에서 데이터를 수집합니다. 필요한 경우 프로브를 다른 ROI로 이동하고 측정을 반복합니다.
   참고: 모니터링 기간은 연구 목표에 따라 다를 수 있습니다.

5. 측정 중 실험자에 대한 고려 사항

1. 측정을 시작한 후 GUI의 '실험 정보' 탭에 관련 환자 정보(예: 부상의 유형 및 위치, 투여되는 약물, 연령, 성별 등)를 기록합니다.
2. 모니터링 기간 동안 발생한 관련 이벤트가 GUI에서 'Mark' 버튼을 클릭하여 표시되었는지 확인합니다. 각 표시 뒤에 GUI의 '실험 정보' 탭에 이벤트 설명을 작성해야 합니다.

6. 데이터 수집 중지

1. GUI에서 '중지' 버튼을 눌러 데이터 수집을 중지합니다.
2. FD-DOS 소프트웨어에서 두 개의 빨간색 사각형으로 표시된 데이터 수집 및 기록 중지 단추를 눌러 FD-DOS 소프트웨어를 중지합니다.
3. 스위치를 'OFF' 위치로 돌려 DCS 감지기를 끄고 키를 'OFF' 위치로 돌려 DCS 레이저를 끕니다.
4. '모든 감지기 끄기' 버튼을 클릭하여 FD-DOS 모듈의 PMT를 끕니다.
5. 환자의 머리에서 프로브를 제거하고 프로브에서 양면 테이프를 제거합니다. 그런 다음 살균용 물티슈로 프로브를 청소합니다.
6. 모니터링 세션 내내 보정이 적절하게 유지되도록 가능한 한 빨리 각 솔리드 팬텀의 광학적 특성 측정을 반복합니다(4.2.2단계 참조).
   알림: 이상적으로 보정 단계는 환자의 머리에서 광학 프로브를 제거한 직후에 수행해야 합니다(6.6단계). 그러나 타이밍 문제로 인해 다음 섹션에 제시된 예에서는 저장 시설에서 수행되었습니다.
7. 살균 물티슈로 시스템과 액세서리를 청소하십시오.
8. 카트를 다시 보관실로 돌립니다.

결과

이상적으로는, DCS 모듈로 얻어진 정규화된 자기상관 곡선은 제로 지연 시간 외삽(단일 모드 광섬유(¹⁴)을 사용할 때)에서 대략 1.5여야 하고, 곡선은 더 긴 지연 시간에서 1로 감쇠해야 한다. 곡선은 매끄러워야 하며 더 긴 소스-검출기 분리를 위해 더 빠른 감쇠를 가져야 합니다. 양호한 자기상관의 예가 그림 2A에 나와 있습니다. 그림 2B...

토론

본 논문은 신경 중증 환자의 뇌 혈류, 뇌 산소 공급 및 대뇌 산소 대사에 대한 실시간 정보를 제공할 수 있는 하이브리드 광학 시스템을 제시하였다. 확산 광학 기술의 사용은 이전에 임상 시나리오에서 비침습적 병상 모니터링을 위한 잠재적 마커로 다루어졌습니다. 이전 연구에서는 사례 보고서를 통해 신경 ICU에 입원 하는 동안 임상적 측면과 광학 모니터링의 타당성에 초점을 맞췄습니다

자료

Name	Company	Catalog Number	Comments
3D Printer	Sethi3D	S2	3D-printer used to print the customizable probes
Arduino UNO	Arduino	UNO REV3	Microcontroller responsible to interleave the DCS and FD-DOS measurements
DCS Correlator	Correlator.com	Flex11-16ch	Component of the DCS module
DCS Dectectors IO Boards	Excelitas Technology	SPCM-AQ4C-IO	Component of the DCS module
DCS Detectors	Excelitas Technology	SPCM-AQ4C	Component of the DCS module
DCS Laser	CrystaLaser	DL785-120-SO	Component of the DCS module
DCS Power supply	Artesyn	UMP10T-S2A-S2A-S2A-S2A-IES-00-A	Component of the DCS module (power supply for the DCS detecto; 2, 5 and 30V)
FD-DOS fibers	ISS	Imagent supplies	The fibers used for FD-DOS detection and illumination are provived by ISS
Flexible 3D printer material	Sethi3D	NinjaFlex	Material used to print the flexible customizable probes
Imagent	ISS	Imagent	FD-DOS module
Laser safety googles	Thorlabs	LG9
Multi-mode fiber	Thorlabs	FT400EMT	Multi-mode fiber used for DCS illumination
Neutral density filter 1.0 OD	Edmund Optics	53-705	Neutral density filter for the short source detector separations
Single-mode optical fiber	Thorlabs	780HP	Single-mode optical fiber used for the DCS detectors
System battery	SMS	NET4	System battery used for transportation