資金調達：米国陸軍の医学研究および資材コマンド（USAMRMC）と遠隔医療·先端技術研究センターが管理する。 Shunxi智は、ここで説明したように注射器の変更を貢献した。

1。システムのセットアップシステムは、単段ミキサー、インライン高剪断ホモジナイザー、HCT、ホモジナイザーとの間に流体を移動させるローラーポンプ、および熱交換器（図1）を取り付け、保持タンクを濃縮（HCT）からなる。 <ol><li>一段ミキサーの下に2ベースポートと3側面ポートを装備滅菌、広口4リットルのガラス回収容器を置きます。容器の口にミキサーヘッドを下げて（ヘッドスペースを汚染する周囲の空気を防ぐために）ゴム製のシールやテープを使用して気密フィットを保証します。 </li><li>無菌3月8日とHCTの（図1、ポート＃1）ベースポートのいずれかに合わせて」（ID）をクリアチューブ、およそ10 &quot;長い、濃縮エマルジ ​​ョンの収集のための先端の3方活栓を装備。 </li><li>無菌3/8 &quot;（ID）のチューブで二塁ポート（図1、ポート＃2）を取り付け、approximatel長さY 36 &quot;。ローラーポンプを介して、このチューブを通します。 2ポートを含むTピースと高せん断ホモジナイザーの入口にフィットし、次のように接続し、ローラーポンプを介して、ポート＃2からチューブを接続し、Tピースの側ポートに接続します。低流量酸素ガス流量計を用いて酸素タンクに他のポートを接続します。 </li><li> 4℃に維持し、インライン熱交換器の入口ポートに高剪断ホモジナイザーの出口ポートを接続閉ループシステムを作成、HCT（図1、ポート＃3）の戻り口に熱交換器の出口ポートを接続する。 </li><li> HCT（図1、ポート＃4）に（流量計を経由して）酸素タンクを取り付けます。 HCTの上部ポート（図1、ポート＃5）の大気に開放されているガス組成計を取り付けます。 </li><li>無菌性が望まれる場合には、オートクレーブによる各使用の前にガラスと金属成分を滅菌する。配管部品やプラスチックのCOを殺菌各使用前に、エチレンオキシドによるnnectors。生成物はインビボで試験される場合、これは特に重要である。 </li></ol> 2。のLOM製造<ol><li> GMP 1,2 -ジステアロイル-sn-グリセロ-3 -ホスホコリン（DSPC）およびHCTの基部におけるコレステロール10gを20gのを置く。水相に可能な限り多くの脂質を統合し、1分間、HCT、手撹拌するプラズマLyte Aの1リットルを追加します。 </li><li>ミキサー全体ヘッドは水相で覆われていることを確認して、水相中に一段階ミキサーを下げます。 HCTの上部は気密（上記の手順1.1を参照）、全くのオープンサイドポートがないことであることを確認してください。ポート＃4に取り付けられたガス源をオンにして、HCTのヘッドスペースの酸素分率が&gt; 95％に達するまで待ちます。 10リットル/分（LPM）で、これは約10分を取る必要があります。 </li><li>単段ミキサーを用いて、5,000 rpmで5分間、前駆体エマルションを混合する。得られた混合物を淡い白で表示し、目に見えるLIPIが含まれているべきではないD塊。混合した後、未使用の脂質 - 水混合物は、単回使用の前に最大30日間4℃で保存することができる。 </li><li>総理1.3 LPMでのローラーポンプをオンにして前駆体エマルション全体閉ループシステム。システムが準備されると、1.3 LPMでオンポンプを保つ。 </li><li>のLOMの製造を開始するには、7,500 rpmまでのインライン高剪断ホモジナイザーをオンにします。その直後に、0.5 LPMでのホモジナイザーの入口部への酸素の流れをオンにします。 3,500 rpmで上（HCT）で一段階ミキサーを保管してください。のLOMは、インラインホモジナイザー（図2）内のロータブレード及びemulsor画面の界面に形成されている。数分以内に、流体が目に見えてより粘性になる必要があります。より厳密な手法は、製造中に、ポート1からのアリコートを除去し、粘度計を用いて分析することによって行うことができる時間の関数としての粘度を決定することである。 注：目に見える気泡はミキサーを出るチューブ中に存在する場合、酸素インライン·ホモジナイザーへの流れが高すぎる。流体は不透明であり、目に見える気泡を含まないまでガス流を下滴定する。 </li><li> 15分間のシステムを実行してから、それに高剪断ホモジナイザーおよび酸素注入をオフにしてください。エマルジョンが除去されるまで、HCT単段ミキサーを実行し続ける。これは相分離を軽減し、HCT内で比較的均一な製品を保持します。 注意：ガス充填エマルジョンの量は、シリアル濃度段階の間に約2〜3倍に増やす必要があります。そうでない場合は、その酸素が高剪断ホモジナイザーに流入され、前駆体エマルションでその脂質濃度が正しいことを確認してください。脂質濃度が低下すると生産効率が低下する。 </li></ol> 3。コレクション、集中、評価、およびのLOMのストレージ<ol><li>無菌を取り付け、収集容器上のベースポート＃1に装着活栓に140ミリリットルルアーロックシリンジを変更しました。 10を策定流体の0ミリリットル。すべての流体が除去されるまでしっかりとシリンジを繰り返し、キャップ。 <ol><li>注射器への空気の100ミリリットルを引き出す、次に140ミリリットルマークの上に余分なプランジャーとシリンジ材を切り鋸で注射器を変更します。プランジ​​ャーを策定する歯付き鉗子を使用して記入し、空の注射器。この変更は、簡単に遠心分離することができます。 </li></ol></li><li>エンドキャップ付き遠心シリンジは10分間225×gで冷蔵（4℃）バケット遠心機で下向き。 </li><li>材料の3つの層は、遠心分離後に表示されます。過剰曇っ水相の最下層を追放して捨てる。第二層は明るい白で、集中のLOMが含まれています。雰囲気ガスの汚染を防止するために三方活栓を用いて、ガス不透過性のシリンジに濃縮された泡を移す。破裂したのLOMから遊離酸素ガスを含む最終的な層を捨てる。 </li><li>泡質濃縮泡の≥90％のガスに達することによって評価することができる。カルキユル次のようにガス濃度を食べた。 体積％のガス= [（発泡体重/泡体積） - 1]×100 <ol><li>粒径が予想範囲内である場合に、第2の品質管理として、光掩蔽によるサイズのマイクロバブルを決定する。これは、均質化時間または処方の変化が気泡のサイズを変化させる可能性があることに留意すべきである。 </li></ol></li><li>しっかりとルアーロックフィッティングでガラスシリンジにキャップ。集中のLOMは、使用時にプラズマLyte Aで希釈することができる。注射器は22、4で保存するか、あるいは可能な-20℃º;より低い温度は、強化された貯蔵寿命安定性7を提供することがあります。 </li></ol>

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R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Scaled-Up+Production+of+Monodisperse,+Dual+Layer+Microbubbles+Using+Multi-Array+Microfluidic+Module+for+Medical+Imaging+and+Drug+Delivery.">Scaled-Up Production of Monodisperse, Dual Layer Microbubbles Using Multi-Array Microfluidic Module for Medical Imaging and Drug Delivery.</a> Bubble Science Engineering and Technology. 4 (1), 12-20 (2012).</li><li>Szijjarto, C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Effects+of+Perfluorocarbon+Gases+on+the+Size+and+Stability+Characteristics+of+Phospholipid-Coated+Microbubbles:+Osmotic+Effect+versus+Interfacial+Film+Stabilization.">Effects of Perfluorocarbon Gases on the Size and Stability Characteristics of Phospholipid-Coated Microbubbles: Osmotic Effect versus Interfacial Film Stabilization.</a> Langmuir. 28 (2), 1182-1189 (2012).</li><li>Rossi, S., Waton, G., Krafft, M. 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J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Phospholipid-Stabilized+Microbubble+Foam+for+Injectable+Oxygen+Delivery.">Phospholipid-Stabilized Microbubble Foam for Injectable Oxygen Delivery.</a> Langmuir. 26 (20), 15726-15729 (2010).</li><li>Kv&#229;le, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Size+fractionation+of+gas-filled+microspheres+by+flotation.">Size fractionation of gas-filled microspheres by flotation.</a> Separations Technology. 6 (4), 219-226 (1996).</li><li>Dressaire, E., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Interfacial+polygonal+nanopatterning+of+stable+microbubbles.">Interfacial polygonal nanopatterning of stable microbubbles.</a> Science. 320 (5880), 1198-1201 (2008).</li><li>Kheir, J. N., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Bulk+Manufacture+of+Concentrated+Oxygen+Gas-Filled+Microparticles+for+Intravenous+Oxygen+Delivery.">Bulk Manufacture of Concentrated Oxygen Gas-Filled Microparticles for Intravenous Oxygen Delivery.</a> Advanced Healthcare Materials. , (2013).</li></ol>

著者は、彼らが競合する経済的利益を持っていないことを宣言します。

濃縮性の高い酸素化のLOMを作成する最も重要なステップは次のとおりです。1）HCT内のヘッドスペースが十分に酸素化されたままであることを確実にする。 2）脂質賦形剤の純度は（）貯蔵条件およびGMP製品の使用を含む最適であることを保証する; 3）粉末の脂質は、システムをプライミングする前に、水相と完全に混ぜることを保証する; 4）ガスの体積分率が70％を超えないことを確実にす?...

タンパク質、ポリマー、および脂質のシェルからなるマイクロバブルは、薬物送達のためのベクター、遺伝子治療、および超音波造影剤1-5として開発されている。これらの治療的使用は、血管内マイクロバブル持続性を必要とするので、このようなマイクロバブルは、一般に、血液中の低い溶解性を有し、気泡を安定化させる3,4パーフルオロカーボン6のような不活性、高分子量のガスが充填されている。 最近では、脂質ベースの酸素マイクロバブル（のLOM）は、末端器官の酸素供給を維持し、気道閉塞や低酸素血症7の期間中に血行動態不安定性を防ぐことができる酸素の治療用量を提供するように設計されています。静脈内のガス送達のために設計されたエマルジョンは、超音波造影剤または標的化薬物送達のために使用されるものとは異なる設計上の特徴を必要とする。本体は、酸素ガス（〜200ml /分）を大量に消費するため、まず、のLOMを製造する必要があり、大規模に注入された。これにより、製造プロセスが効率的である必要があります。第二に、製造プロセスは、周囲空気に（100％酸素で充填されたい）のLOMの露光を通して窒素汚染を回避するために閉ループであるべきである。のLOMの目的は、静脈内のガス送達であるので第三に、のLOMのガス留分は、エマルジ ​​ョンの粘度7による制限を認識し、最大化されるべきである。最後に、すべての静脈内注射用と同様に、粒径分布の正確な制御は、微小血管障害物08を回避するために不可欠である。 マイクロバブルの製造のためのいくつかの確立された方法がある。超音波処理は、高い強度を利用し、低周波の超音波は、マイクロバブル7,9を生成するためのガスヘッドスペースの存在下では、このような両親媒性リン脂質のような界面活性剤を含むエマルジ ​​ョンの空気-流体界面に適用した。このプロセスは、超変えることによって制御可能である超音波処理はほとんど臨床的に使用されるマイクロバブルの製造に使用されていないものの、音の周波数、パワー、パルス持続時間、得られた粒度分布は、特定のサイズ分布のマイクロバブルを生成するように調整することができる。合併は、大量の2に対応するためにスケールアップすることも困難である、密閉系、中の界面活性剤やガスの激しい機械的攪拌である。液滴ベースのマイクロ流体は、マイクロバブルの粒度分布10月13日の正確な制御が可能になります。伝統的に困難なスケールアップするものの、多チャンネルの高速マイクロフルイディクスは、マイクロバブル生産効率を高める13が記載されている。これらの方法のいずれかを用いて製造されたマイクロバブルは、遠心分画14,15及びマイクロバブル浮遊選鉱16,17として製造後小型化プロセスを必要とし得る。 非常に安定したマイクロバブルの製造のための別の確立された方法は、せん断homogenizですマイクロバブルの表面18上の安定六角形のリン脂質パターンになることができますATION 6、。この概念を踏まえ、我々は自己組織化のLOM 19を作成するために、インライン高剪断ホモジナイザーの組み込みについて説明します。このプロセスでは、ホモジナイザが急速にマイクロバブルを作成するための高い機械と油圧剪断を作成する、デュアル細かいメッシュemulsorスクリーンに近接して回転ブレード利用する。このシステムを介して脂肪乳剤のシリアル濃度はさらに遠心分離によって濃縮することができ、ますます濃厚ガス留分を、得られます。

<table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0">
	<tbody>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:43px;width:239px;">Name of Material/ Equipment</td>
			<td style="width:141px;">Company</td>
			<td style="width:119px;">Catalog Number</td>
			<td style="width:405px;">Comments/Description</td>
		</tr>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:239px;">1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (DSPC)</td>
			<td style="width:141px;">Avanti Polar Lipids</td>
			<td style="width:119px;">770365</td>
			<td>Alternate product: non-GMP from NOF America (Coatsome MC-8080)</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:239px;">Cholesterol</td>
			<td style="width:141px;">Sigma Aldrich</td>
			<td style="width:119px;">C75209</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:239px;">Plasma-Lyte A</td>
			<td style="width:141px;">VWR</td>
			<td style="width:119px;">80089-818</td>
			<td>Alternatively can use NaCl</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:239px;">Glass collection vessel</td>
			<td style="width:141px;">Specialty Glass, Inc.</td>
			<td style="width:119px;">Custom</td>
			<td>Contact: Pam Zurbrick - 281-595-2210</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:239px;">Gas composition (oxygen) monitor</td>
			<td style="width:141px;">Precision Medical</td>
			<td style="width:119px;">PM5900L</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:239px;">Sarns 8000 roller pump</td>
			<td style="width:141px;">Calicut Medical</td>
			<td style="width:119px;">16407</td>
			<td>Part of a modular perfusion system</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:239px;">BIOtherm Heat Exchanger</td>
			<td style="width:141px;">Medtronic</td>
			<td style="width:119px;">ECMOtherm-II</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:239px;">Verso laboratory in-line mixer</td>
			<td style="width:141px;">Silverson Machines, Inc</td>
			<td style="width:119px;">TH-IL-102-VERSO</td>
			<td>Use multistage workheads and front-end extension with T piece</td>
		</tr>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:239px;">T-piece for Silverson Verso inlet port</td>
			<td style="width:141px;">Process Innovations</td>
			<td style="width:119px;">Custom</td>
			<td>Contact: Brian Leavitt - 508-423-2266</td>
		</tr>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:239px;">L5M-A laboratory mixer</td>
			<td style="width:141px;">Silverson Machines, Inc</td>
			<td style="width:119px;">NC0136483</td>
			<td>Use mesh emulsor screen (fine)</td>
		</tr>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:239px;">Rochester-Ochsner toothed forceps</td>
			<td style="width:141px;">Fisher Scientific</td>
			<td style="width:119px;">13-812-18</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:239px;">140 mL syringe</td>
			<td style="width:141px;">Kendall Healthcare Monoject&#160;</td>
			<td style="width:119px;">8881114030</td>
			<td>Ensure there is a luer lock.</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:239px;">IX71 Inverted light microscope</td>
			<td style="width:141px;">Olympus</td>
			<td style="width:119px;">IX71</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:239px;">Retiga-2000R microscope camera</td>
			<td style="width:141px;">QImaging</td>
			<td style="width:119px;">RET-2000R-F-M-12</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="63">
			<td height="63" style="height:63px;width:239px;">Accusizer 780A Autodilution</td>
			<td style="width:141px;">PSS-NICOMP Particle Sizing Systems</td>
			<td style="width:119px;">Out of production</td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

manufacture of concentrated, lipid-based oxygen microbubble emulsions by high shear homogenization and serial concentration

ガス充填マイクロバブルは超音波造影および薬物送達剤として開発されている。マイクロバブルは、超音波処理、機械的攪拌、マイクロ流体デバイス、または均質化を用いて界面活性剤を処理することにより製造することができる。最近では、脂質ベースの酸素マイクロバブル（のLOM）は、生命を脅かす低酸素血症を逆転、医療緊急時に静脈内に酸素を供給するように設計され、その後の臓器損傷、心停止、死亡を防止しています。我々は、閉ループ高剪断ホモジナイザーを使用して、高度に酸素化されたマイクロバブルのスケールアップ生産のための方法を提示する。プロセスは、90分での濃縮のLOM 2 L（90体積％）を生成することができる。 60体積％に希釈したときに得られた気泡は、約2ミクロンの平均直径、および血液のそれと一致するレオロジープロファイルを有する。この技法は、この技術はトランスレーショナルリサーチラボのために有用であり得ることを示唆している、高容量および高酸素純度のLOMを生成します。

高せん断均質化は、動物の研究のために十分のLOMの（ すなわち 1日の午後内で）効率的な生産を可能にし、技術的専門知識を必要としません。一旦熟練し、濃縮のLOMの最大2 Lは90分で製造することができる。 マイクロバブルのサイズ及び形態を光学顕微鏡により光オブスキュレーションにより評価した。のLOM10μlのサンプルを可視化した場合には、球状のLOMに注意?...

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Manufacture of Concentrated, Lipid-based Oxygen Microbubble Emulsions by High Shear Homogenization and Serial Concentration

我々は、高剪断均質化およびシリアル濃度を用いて、静脈内酸素供給用に設計された脂質ベースの酸素の微小気泡（のLOM）の大量製造するための方法を記載している。

濃縮された高せん断均質化およびシリアル濃度によって脂質系酸素マイクロバブルエマルジョンの製造

Gas-filled microbubbles have been developed as ultrasound contrast and drug delivery agents. Microbubbles can be produced by processing surfactants using ...

manufacture-concentrated-lipid-based-oxygen-microbubble-emulsions

Research

JoVE Journal

Bioengineering

14.9K ビュー.  Harvard Medical School. 我々は、高剪断均質化およびシリアル濃度を用いて、静脈内酸素供給用に設計された脂質ベースの酸素の微小気泡（のLOM）の大量製造するための方法を記載している。 