Financement: US Army Research &amp; Medical Materiel Command (USAMRMC) et géré par la télémédecine et avancée Technology Research Center. Shunxi Ji a contribué à la modification des seringues comme décrit ici.

1. Configuration du système Le système est constitué d&#39;un support et en concentrant réservoir (HCT) équipé d&#39;un mélangeur à un étage, un cisaillement élevé homogénéisateur en ligne, une pompe à rouleaux pour déplacer le fluide entre le HCT et l&#39;homogénéisateur, et un échangeur de chaleur (figure 1). <ol><li> Placez un, large ouverture 4 L récipient de collecte de verre stérilisé équipé de 2 ports de base et 3 ports secondaires sous le mélangeur en une seule étape. Abaissez la tête du batteur jusqu&#39;à l&#39;embouchure de la cuve et assurer un raccord étanche aux gaz en utilisant des joints en caoutchouc ou du ruban adhésif (pour éviter de contaminer l&#39;air ambiant de l&#39;espace de tête). </li><li> Monter un des ports de base (Figure 1, le port n ° 1) du HCT avec stérile 3/8 &quot;(ID) tuyau transparent, environ 10&quot; de long, munie d&#39;un robinet 3 voies à la pointe pour la collecte de l&#39;émulsion concentrée . </li><li> Monter le deuxième port de base (figure 1, le port # 2) stérile 3/8 &quot;(ID) des tubes, approximately 36 &quot;de longueur. Alimenter ce tube à travers une pompe à rouleaux. Monter l&#39;entrée de l&#39;homogénéisateur à cisaillement élevé avec un T-pièces, y compris deux ports et connecter comme suit: connecter les tubes du port n ° 2, à travers la pompe à galet et se connecter au port du côté de la pièce en T. Attachez l&#39;autre orifice à un réservoir d&#39;oxygène en utilisant un débitmètre à faible débit d&#39;oxygène gazeux. </li><li> Connecter le port de sortie du dispositif d&#39;homogénéisation à cisaillement élevé à l&#39;orifice d&#39;entrée d&#39;un échangeur de chaleur en ligne maintenue à 4 ° C. Connecter le port de sortie de l&#39;échangeur de chaleur à l&#39;orifice de retour du HCT (figure 1, le port n ° 3), la création d&#39;un système en boucle fermée. </li><li> Attacher un réservoir d&#39;oxygène (via un débitmètre) au HCT (figure 1, le port # 4). Fixer un écran de composition du gaz qui est ouvert à l&#39;atmosphère à l&#39;orifice supérieur de l&#39;HCT (figure 1, le port n ° 5). </li><li> Si la stérilité est souhaitée, stériliser les composants de verre et de métal avant chaque utilisation par autoclave. Stériliser les composants de tubes et co plastiquennectors par l&#39;oxyde d&#39;éthylène avant chaque utilisation. Ceci est particulièrement important si le produit doit être testé in vivo. </li></ol> 2. LOM Fabrication <ol><li> Placer 20 g de GMP 1,2-distéaroyl-sn-glycéro-3-phosphocholine (DSPC) et 10 g de cholestérol à la base du HCT. Ajouter 1 L d&#39;Plasma-Lyte A à l&#39;HCT et mélanger à la main pendant 1 minute, en intégrant autant que possible des lipides en phase aqueuse. </li><li> Abaisser le mélangeur en une seule étape dans la phase aqueuse, en veillant à ce que la tête de mélangeur est entièrement recouverte par la phase aqueuse. Assurez-vous que le haut de la HCT est étanche aux gaz (voir l&#39;étape 1.1 ci-dessus) et qu&#39;il n&#39;y a pas de ports secondaires ouvertes. Allumez la source de gaz connecté au port n ° 4 et attendre jusqu&#39;à ce que la fraction d&#39;oxygène de l&#39;espace libre du HCT atteint&gt; 95%. À 10 L / min (LPM), ce qui devrait prendre ~ 10 min. </li><li> Utilisation de la console en une seule étape, mélanger l&#39;émulsion de précurseur pendant 5 min à 5000 rpm. Le mélange obtenu doit apparaître blanc pâle et ne contiennent pas lipi visibled touffes. Une fois mélangé, le mélange eau-lipide utilisé peut être conservé à 4 ° C pendant jusqu&#39;à 30 jours avant de l&#39;utiliser seul. </li><li> Premier l&#39;ensemble du système en boucle fermée avec l&#39;émulsion de précurseur en activant la pompe à galet à 1,3 LPM. Une fois que le système est amorcé, garder la pompe à 1,3 LPM. </li><li> Pour commencer la fabrication des OLM, mettez le cisaillement élevé homogénéisateur en ligne à 7500 rpm. Immédiatement par la suite, mettre en marche le flux d&#39;oxygène à la partie d&#39;entrée du dispositif d&#39;homogénéisation à 0,5 LPM. Gardez le mélangeur en une seule étape (dans le HCT) sur à 3500 rpm. LOM sont formées à l&#39;interface des pales de rotor et les écrans d&#39;émulseur au sein de l&#39;homogénéisateur en ligne (figure 2). En quelques minutes, le liquide doit être visiblement plus visqueux. Une approche plus rigoureuse est de déterminer la viscosité en fonction du temps, ce qui peut être fait par prélèvement des aliquotes de Port 1 lors de la fabrication et de l&#39;analyse avec un viscosimètre. Remarque: si des bulles d&#39;air visibles sont présents dans le tube sortant du mélangeur, de l&#39;oxygèneiront à l&#39;homogénéisateur en ligne est trop élevé. Titrer bas débit de gaz jusqu&#39;à ce que le fluide est opaque et ne contient pas de bulles de gaz visibles. </li><li> Faire fonctionner le système pendant 15 min, puis éteignez l&#39;homogénéisation de cisaillement élevé et l&#39;entrée de l&#39;oxygène à elle. Continuez à faire fonctionner le mélangeur en une seule étape dans le HCT jusqu&#39;à l&#39;émulsion est supprimé; atténue cette séparation de phase et maintient le produit relativement uniforme à l&#39;intérieur de la HCT. Remarque: Le volume de l&#39;émulsion rempli de gaz devrait augmenter d&#39;environ 2 à 3 fois pendant la phase de série de la concentration. Si ce n&#39;est pas, vérifier pour s&#39;assurer que l&#39;oxygène s&#39;écoule dans l&#39;homogénéisateur à cisaillement élevé et que les concentrations de lipides dans l&#39;émulsion de précurseur sont corrects. Efficacité de la production diminue à mesure que diminue la concentration en lipides. </li></ol> 3. Collection, Concentration, l&#39;évaluation, et le stockage des OLM <ol><li> Attacher une stérile, modifié 140 ml luer-lock seringue au robinet d&#39;arrêt connecté au port de base n ° 1 sur le récipient de collecte. Dresser 100 ml de liquide. Fermer hermétiquement la seringue et répéter jusqu&#39;à ce que tout le liquide a été retiré. <ol><li> Modifier seringues en retirant 100 ml d&#39;air dans la seringue et scier l&#39;excédent piston et matériau de la seringue au-dessus de la marque de 140 ml alors. Remplissez et seringues vides en utilisant une pince à griffes de dresser le piston. Cette modification permet plus facile centrifugation. </li></ol></li><li> seringues à centrifuger avec la fin plafonné orientée vers le bas dans un réfrigérateur (4 ° C) seau centrifuger à 225 g pendant 10 min. </li><li> Trois couches de matériau apparaissent après centrifugation. Expulser la couche inférieure de l&#39;excès de phase aqueuse trouble et jeter. La seconde couche est blanc lumineux et contient OLM concentrés. Transférer la mousse concentrée pour une seringue étanche aux gaz au moyen d&#39;un robinet à trois voies pour empêcher la contamination du gaz ambiant. Jeter la couche finale, qui contient de l&#39;oxygène libre de LOM rompus. </li><li> la qualité de la mousse peut être évaluée en atteignant ≥ 90% de gaz de la mousse concentré. Calculmangé concentration de gaz de la manière suivante: Gaz =% en volume [(poids de la mousse / volume de mousse) - 1] x 100 <ol><li> A titre de témoin seconde qualité, de la taille des microbulles par obscurcissement de lumière afin de déterminer si la taille des particules est comprise dans la plage attendue. Il est à noter que le changement dans le temps d&#39;homogénéisation ou de la formulation peut modifier la taille des bulles. </li></ol></li><li> Fermer hermétiquement la seringue en verre avec un ajustement luer-lock. OLM concentrés peuvent être dilués avec de Plasma-Lyte A au moment de l&#39;utilisation. Les seringues peuvent être stockés à 22, 4, ou -20 ° C; des températures plus froides peuvent fournir une meilleure stabilité durée de vie 7. </li></ol>

<ol>
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R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Scaled-Up+Production+of+Monodisperse,+Dual+Layer+Microbubbles+Using+Multi-Array+Microfluidic+Module+for+Medical+Imaging+and+Drug+Delivery.">Scaled-Up Production of Monodisperse, Dual Layer Microbubbles Using Multi-Array Microfluidic Module for Medical Imaging and Drug Delivery.</a> Bubble Science Engineering and Technology. 4 (1), 12-20 (2012).</li><li>Szijjarto, C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Effects+of+Perfluorocarbon+Gases+on+the+Size+and+Stability+Characteristics+of+Phospholipid-Coated+Microbubbles:+Osmotic+Effect+versus+Interfacial+Film+Stabilization.">Effects of Perfluorocarbon Gases on the Size and Stability Characteristics of Phospholipid-Coated Microbubbles: Osmotic Effect versus Interfacial Film Stabilization.</a> Langmuir. 28 (2), 1182-1189 (2012).</li><li>Rossi, S., Waton, G., Krafft, M. 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J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Phospholipid-Stabilized+Microbubble+Foam+for+Injectable+Oxygen+Delivery.">Phospholipid-Stabilized Microbubble Foam for Injectable Oxygen Delivery.</a> Langmuir. 26 (20), 15726-15729 (2010).</li><li>Kv&#229;le, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Size+fractionation+of+gas-filled+microspheres+by+flotation.">Size fractionation of gas-filled microspheres by flotation.</a> Separations Technology. 6 (4), 219-226 (1996).</li><li>Dressaire, E., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Interfacial+polygonal+nanopatterning+of+stable+microbubbles.">Interfacial polygonal nanopatterning of stable microbubbles.</a> Science. 320 (5880), 1198-1201 (2008).</li><li>Kheir, J. N., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Bulk+Manufacture+of+Concentrated+Oxygen+Gas-Filled+Microparticles+for+Intravenous+Oxygen+Delivery.">Bulk Manufacture of Concentrated Oxygen Gas-Filled Microparticles for Intravenous Oxygen Delivery.</a> Advanced Healthcare Materials. , (2013).</li></ol>

Les auteurs déclarent qu&#39;ils n&#39;ont aucun intérêt financier concurrents.

Les étapes les plus importantes à la création concentrés OLM, très oxygénés comprennent: 1) veiller à ce que l&#39;espace libre dans le HCT reste entièrement oxygéné; 2) veiller à ce que la pureté des excipients lipidiques est optimal (y compris les conditions de stockage et d&#39;utilisation des produits BPF); 3) faire en sorte que les lipides en poudre se mélangent complètement avec la phase aqueuse avant l&#39;amorçage du système; et 4) portant une attention particulière à l&#39;augmentation de la ...

Microbulles composés de protéines, de polymère, et des obus de lipides ont été développés en tant que vecteurs pour l&#39;administration de médicaments, la thérapie génique et les agents de contraste ultrasonores 1-5. Parce que ces utilisations thérapeutiques nécessitent persistance microbulles intravasculaire, ces microbulles sont généralement remplis de gaz moléculaire, de poids élevés inertes tels que les hydrocarbures perfluorés 6, qui ont une faible solubilité dans le sang et stabilisent le 3,4 bulle. Récemment, des microbulles d&#39;oxygène à base de lipides (OLM) ont été conçus pour administrer des doses thérapeutiques de l&#39;oxygène, ce qui peut préserver l&#39;apport d&#39;oxygène aux organes cibles et prévenir l&#39;instabilité hémodynamique pendant les périodes d&#39;obstruction des voies respiratoires ou hypoxémie 7. Émulsions conçus pour la livraison de gaz par voie intraveineuse ont besoin de différents éléments de conception que ceux utilisés pour les agents de contraste ultrasonores ou administration ciblée des médicaments. En premier lieu, parce que le corps consomme de grandes quantités de gaz d&#39;oxygène (~ 200 ml / min), OLM doivent être produites etinjecté sur une grande échelle. Il faut pour cela que le procédé de fabrication soit efficace. Deuxièmement, le processus de fabrication doit être en boucle fermée afin d&#39;éviter la contamination de l&#39;azote à travers l&#39;exposition de LOM (qui doit être rempli avec 100% d&#39;oxygène) à l&#39;air ambiant. Troisièmement, parce que le but de LOM est la livraison de gaz par voie intraveineuse, la fraction de gaz de LOM doit être maximisée, en reconnaissant les limites imposées par la viscosité de l&#39;émulsion 7. Enfin, comme avec n&#39;importe quel injectable par voie intraveineuse, un contrôle précis de la distribution de taille des particules est indispensable pour éviter l&#39;obstruction microvasculaire 8. Il existe plusieurs méthodes établies pour la fabrication de micro-bulles. La sonication utilise une grande intensité, à basse fréquence ultrasonore appliquée à l&#39;interface air-liquide d&#39;une émulsion qui comprend un agent tensio-actif, tel qu&#39;un phospholipide amphipathique, en présence d&#39;un ciel gazeux pour produire des microbulles 7,9. Ce processus peut être commandé en faisant varier ultrala fréquence du son, la puissance et la durée d&#39;impulsion, et la distribution de la taille résultante peuvent être adaptées pour produire des micro-bulles d&#39;une distribution de taille spécifique, bien que la sonication est rarement utilisé dans la fabrication de micro-bulles cliniquement utilisés. Fusion est l&#39;agitation mécanique intense d&#39;un tensioactif et de gaz dans un système fermé, qui est également difficile à l&#39;échelle en place pour accueillir de grands volumes 2. Microfluidique à base de gouttelettes permet un contrôle précis de la distribution de taille des microbulles de 10 à 13. Bien que traditionnellement difficile d&#39;extrapoler, multi-canal, la microfluidique à haut débit ont été décrits qui augmentent l&#39;efficacité de la production de microbulles 13. Microbulles fabriqués en utilisant une de ces méthodes peuvent nécessiter des processus de réduction de la taille de post-production, telles que le fractionnement centrifuge 14,15 et 16,17 microbulles flottation. Une autre méthode connue pour la fabrication de micro-bulles très stables au cisaillement est homogenization 6, ce qui peut se traduire par un motif hexagonal de phospholipide stabilisateur sur la surface à microbulles 18. S&#39;appuyant sur ​​ce concept, nous décrivons l&#39;incorporation d&#39;un cisaillement élevé homogénéisateur en ligne pour créer OLM d&#39;auto-assemblage 19. Dans ce processus, l&#39;homogénéisation utilise des lames en rotation rapide à proximité de deux beaux écrans maille émulseur, créant un fort cisaillement mécanique et hydraulique pour la création de micro-bulles. Concentration de série de l&#39;émulsion lipidique à travers ce système produit une fraction de gaz de plus en plus concentrées, qui peuvent être encore plus concentré par centrifugation.

<table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0">
	<tbody>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:43px;width:239px;">Name of Material/ Equipment</td>
			<td style="width:141px;">Company</td>
			<td style="width:119px;">Catalog Number</td>
			<td style="width:405px;">Comments/Description</td>
		</tr>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:239px;">1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (DSPC)</td>
			<td style="width:141px;">Avanti Polar Lipids</td>
			<td style="width:119px;">770365</td>
			<td>Alternate product: non-GMP from NOF America (Coatsome MC-8080)</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:239px;">Cholesterol</td>
			<td style="width:141px;">Sigma Aldrich</td>
			<td style="width:119px;">C75209</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:239px;">Plasma-Lyte A</td>
			<td style="width:141px;">VWR</td>
			<td style="width:119px;">80089-818</td>
			<td>Alternatively can use NaCl</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:239px;">Glass collection vessel</td>
			<td style="width:141px;">Specialty Glass, Inc.</td>
			<td style="width:119px;">Custom</td>
			<td>Contact: Pam Zurbrick - 281-595-2210</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:239px;">Gas composition (oxygen) monitor</td>
			<td style="width:141px;">Precision Medical</td>
			<td style="width:119px;">PM5900L</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:239px;">Sarns 8000 roller pump</td>
			<td style="width:141px;">Calicut Medical</td>
			<td style="width:119px;">16407</td>
			<td>Part of a modular perfusion system</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:239px;">BIOtherm Heat Exchanger</td>
			<td style="width:141px;">Medtronic</td>
			<td style="width:119px;">ECMOtherm-II</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:239px;">Verso laboratory in-line mixer</td>
			<td style="width:141px;">Silverson Machines, Inc</td>
			<td style="width:119px;">TH-IL-102-VERSO</td>
			<td>Use multistage workheads and front-end extension with T piece</td>
		</tr>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:239px;">T-piece for Silverson Verso inlet port</td>
			<td style="width:141px;">Process Innovations</td>
			<td style="width:119px;">Custom</td>
			<td>Contact: Brian Leavitt - 508-423-2266</td>
		</tr>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:239px;">L5M-A laboratory mixer</td>
			<td style="width:141px;">Silverson Machines, Inc</td>
			<td style="width:119px;">NC0136483</td>
			<td>Use mesh emulsor screen (fine)</td>
		</tr>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:239px;">Rochester-Ochsner toothed forceps</td>
			<td style="width:141px;">Fisher Scientific</td>
			<td style="width:119px;">13-812-18</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:239px;">140 mL syringe</td>
			<td style="width:141px;">Kendall Healthcare Monoject&#160;</td>
			<td style="width:119px;">8881114030</td>
			<td>Ensure there is a luer lock.</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:239px;">IX71 Inverted light microscope</td>
			<td style="width:141px;">Olympus</td>
			<td style="width:119px;">IX71</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:239px;">Retiga-2000R microscope camera</td>
			<td style="width:141px;">QImaging</td>
			<td style="width:119px;">RET-2000R-F-M-12</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="63">
			<td height="63" style="height:63px;width:239px;">Accusizer 780A Autodilution</td>
			<td style="width:141px;">PSS-NICOMP Particle Sizing Systems</td>
			<td style="width:119px;">Out of production</td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
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manufacture of concentrated, lipid-based oxygen microbubble emulsions by high shear homogenization and serial concentration

microbulles remplies de gaz ont été mis au point en tant que contraste ultrasonore et des agents de libération de médicaments. Les microbulles peuvent être produits par traitement à l&#39;aide des tensioactifs sonication, une agitation mécanique, des dispositifs microfluidiques, ou l&#39;homogénéisation. Récemment, des microbulles d&#39;oxygène à base de lipides (OLM) ont été conçus pour fournir de l&#39;oxygène par voie intraveineuse en cas d&#39;urgence médicale, inversant hypoxémie de la vie en danger, et de prévenir tout dommage ultérieur d&#39;organes, l&#39;arrêt cardiaque et la mort. Nous présentons les méthodes pour la production à l&#39;échelle-up de microbulles hautement oxygénées à l&#39;aide d&#39;une boucle fermée à cisaillement élevé d&#39;homogénéisation. Le processus peut produire 2 L de LOM concentrées (90% en volume) en 90 min. Les bulles résultantes ont un diamètre moyen d&#39;environ 2 pm, et un profil rhéologique conforme à celle du sang lorsqu&#39;il est dilué à 60% en volume. Cette technique produit OLM à haute capacité et à haute pureté de l&#39;oxygène, ce qui suggère que cette technique peut être utile pour les laboratoires de recherche translationnelle.

Homogénéisation à cisaillement élevé permet la production efficace (c&#39;est à dire dans un après-midi) de LOM suffisantes pour une étude sur l&#39;animal et ne nécessite pas de compétences techniques. Une fois compétent, jusqu&#39;à 2 litres de concentré OLM peut être fabriqué en 90 min. taille de microbulles et de la morphologie a été évaluée par microscopie optique et par obscurcissement. Quand un échantillon de 10 pi de OLM a été visualisé, OLM sphérique...

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Manufacture of Concentrated, Lipid-based Oxygen Microbubble Emulsions by High Shear Homogenization and Serial Concentration

Nous décrivons des procédés pour la fabrication de grandes quantités de micro-bulles d&#39;oxygène à base de lipides (OLM) conçus pour la délivrance par voie intraveineuse de l&#39;oxygène en utilisant une homogénéisation à cisaillement élevé et la concentration en série.

Fabrication de concentré, de l&#39;oxygène à base de lipides microbulles émulsions par cisaillement élevé homogénéisation et la concentration de série

Gas-filled microbubbles have been developed as ultrasound contrast and drug delivery agents. Microbubbles can be produced by processing surfactants using ...

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Research

JoVE Journal

Bioengineering

14.9K vues.  Harvard Medical School.  Nous décrivons des procédés pour la fabrication de grandes quantités de micro-bulles d'oxygène à base de lipides (OLM) conçus pour la délivrance par voie intraveineuse de l'oxygène en utilisant une homogénéisation à cisaillement élevé et la concentration en série. 