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Microfluidic Device for Recreating a Tumor Microenvironment <em>in Vitro</em>

We have developed a microfluidic device that mimics the delivery and systemic clearance of drugs to heterogeneous three-dimensional tumor tissues in ...

University Of Massachusetts Amherst

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The heterogeneity of cellular microenvironments in tumors severely limits the efficacy of most cancer therapies. We have designed a microfluidic device that mimics the microenvironment gradients present in tumors that will enable the development of more effective cancer therapies. Tumor cell masses were formed within micron-scale chambers exposed to medium perfusion on one side to create linear nutrient gradients. The optical accessibility of the PDMS and glass device enables quantitative transmitted and fluorescence microscopy of all regions of the cell masses. Time-lapse microscopy was used to measure the growth rate and show that the device can be used for long-term efficacy studies. Fluorescence microscopy was used to demonstrate that the cell mass contained viable, apoptotic, and acidic regions similar to in vivo tumors. The diffusion coefficient of doxorubicin was accurately measured, and the accumulation of therapeutic bacteria was quantified. The device is simple to construct, and it can easily be reproduced to create an array of in vitro tumors. Because microenvironment gradients and penetration play critical roles controlling drug efficacy, we believe that this microfluidic device will be vital for understanding the behavior of common cancer drugs in solid tumors and designing novel intratumorally targeted therapeutics.

A multipurpose microfluidic device designed to mimic microenvironment gradients and develop targeted cancer therapeutics.

L&#x26;#39;h&#xE9;t&#xE9;rog&#xE9;n&#xE9;it&#xE9; des microenvironnements cellulaires dans les tumeurs limite s&#xE9;v&#xE8;rement l&#x26;#39;efficacit&#xE9; de la plupart des th&#xE9;rapies du cancer. Nous avons con&#xE7;u un dispositif microfluidique qui imite les gradients microenvironnement pr&#xE9;sents dans les tumeurs qui permettront le d&#xE9;veloppement de th&#xE9;rapies plus efficaces contre le cancer. Masses cellulaires tumorales ont &#xE9;t&#xE9; form&#xE9;es dans l&#x26;#39;&#xE9;chelle du micron chambres expos&#xE9;es &#xE0; perfusion du milieu d&#x26;#39;un c&#xF4;t&#xE9; pour cr&#xE9;er des gradients de nutriments lin&#xE9;aires. L&#x26;#39;accessibilit&#xE9; du dispositif optique PDMS et permet de verre quantitative microscopie de fluorescence &#xE9;mise et de toutes les r&#xE9;gions des masses cellulaires. Time-lapse microscopie a &#xE9;t&#xE9; utilis&#xE9;e pour mesurer le taux de croissance et de montrer que le dispositif peut &#xEA;tre utilis&#xE9; pour des &#xE9;tudes d&#x26;#39;efficacit&#xE9; &#xE0; long terme. La microscopie &#xE0; fluorescence a &#xE9;t&#xE9; utilis&#xE9;e pour d&#xE9;montrer que la masse cellulaire contenue r&#xE9;gions viables, apoptotique, et acide similaires &#xE0; des tumeurs in vivo. Le coefficient de diffusion de la doxorubicine a &#xE9;t&#xE9; mesur&#xE9;e avec pr&#xE9;cision, et l&#x26;#39;accumulation de bact&#xE9;ries th&#xE9;rapeutiques a &#xE9;t&#xE9; quantifi&#xE9;e. Le dispositif est simple &#xE0; construire, et il peut facilement &#xEA;tre reproduit pour cr&#xE9;er un tableau dans les tumeurs du in vitro. Parce que les gradients microenvironnement et la p&#xE9;n&#xE9;tration de contr&#xF4;le jouent un r&#xF4;le critique l&#x26;#39;efficacit&#xE9; des m&#xE9;dicaments, nous croyons que ce dispositif microfluidique sera essentiel pour comprendre le comportement des m&#xE9;dicaments contre le cancer communs dans les tumeurs solides et la conception de nouveaux traitements par voie intratumorale cibl&#xE9;es.

Un appareil polyvalent microfluidique Con&#xE7;u pour imiter D&#xE9;grad&#xE9;s microenvironnement et cibl&#xE9;e D&#xE9;velopper la th&#xE9;rapeutique du cancer

Die Heterogenit&auml;t der zellul&auml;ren Mikroumgebungen in Tumoren begrenzt streng die Wirksamkeit der meisten Krebstherapien. Wir haben ein Microfluidic-Ger&auml;t entwickelt, das die Mikromilieu Farbverl&auml;ufe in Tumoren vorhanden nachahmt, die es die Entwicklung effektiver Krebstherapien erm&ouml;glichen. Tumor Zelle Massen bildeten sich innerhalb von Mikron-Skala Kammern ausgesetzt mittlere Perfusion auf der einen Seite lineare N&auml;hrstoff Farbverl&auml;ufe erstellen. Die optische Zug&auml;nglichkeit des Ger&auml;tes PDMS und Glas erm&ouml;glicht quantitative &uuml;bertragene und Fluoreszenz-Mikroskopie aller Regionen der Zelle Massen. Zeitraffer-Mikroskopie wurde verwendet, um das Wachstum zu messen und zeigen, dass das Ger&auml;t f&uuml;r die langfristige Wirksamkeit Studien verwendet werden kann. Fluoreszenzmikroskopie wurde verwendet, um zu demonstrieren, dass die Masse enthaltene Zelle lebensf&auml;hig, Apoptotic und in-vivo Tumoren &auml;hnlich sauren Regionen. Der Diffusionskoeffizient von Doxorubicin wurde genau gemessen, und die Anh&auml;ufung von therapeutischen Bakterien wurde quantifiziert. Das Ger&auml;t ist einfach zu konstruieren, und es kann leicht reproduziert werden, um ein Array von in-vitro-Tumoren zu erstellen. Weil Mikromilieu Farbverl&auml;ufe und Penetration kritische Rollen, die Kontrolle der Wirksamkeit von Medikamenten spielen, glauben wir, dass dieses Ger&auml;t mikrofluidische entscheidend f&uuml;r das Verst&auml;ndnis des Verhaltens der gemeinsamen Krebsmedikamente in soliden Tumoren und entwerfen neuartige Intratumorally gezielt Therapeutika werden.

Ein Mehrzweck mikrofluidische Ger&auml;t zum imitieren Mikromilieu Farbverl&auml;ufe und entwickeln gezielte Krebstherapeutika.

L&#39;eterogeneit&agrave; dei microambienti cellulare nei tumori limita fortemente l&#39;efficacia della maggior parte delle terapie del cancro. Abbiamo progettato un dispositivo microfluidico che imita i gradienti microambiente presenti nei tumori che consentiranno lo sviluppo di terapie antitumorali pi&ugrave; efficaci. Masse di cellule tumorali sono state formate all&#39;interno micron-scala camere esposte a perfusione media su un lato per creare sfumature lineari dei nutrienti. L&#39;accessibilit&agrave; del dispositivo PDMS e vetro ottico consente di microscopia di fluorescenza e trasmessa quantitativa di tutte le regioni delle masse delle cellule. Microscopia Time-Lapse &egrave; stata utilizzata per misurare il tasso di crescita e di mostrare che il dispositivo pu&ograve; essere utilizzato per gli studi di efficacia a lungo termine. Microscopia di fluorescenza &egrave; stata usata per dimostrare che il vitali, apoptotic delle cellule massa contenuta e le regioni acide simili ai tumori in vivo. Il coefficiente di diffusione della doxorubicina &egrave; stato misurato con precisione, e l&#39;accumulo di batteri terapeutici &egrave; stato quantificato. Il dispositivo &egrave; semplice da costruire, e pu&ograve; essere facilmente riprodotti per creare una matrice di tumori in vitro. Perch&eacute; la penetrazione e microambiente gradienti svolgono un ruolo critico, controllando l&#39;efficacia del farmaco, noi crediamo che questo dispositivo microfluidico sar&agrave; fondamentale per comprendere il comportamento dei comuni farmaci anti-tumorali in tumori solidi e progettazione intratumorally romanzo mirate terapie.

Un dispositivo microfluidico multiuso progettato per imitare le pendenze microambiente e sviluppare mirate terapie del cancro.

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&#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC; microenvironments&#xC758;&#xC774; &#xC9C8; &#xC2EC;&#xAC01; &#xD558; &#xAC8C; &#xB300;&#xBD80;&#xBD84;&#xC758; &#xC554; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD6A8;&#xB2A5;&#xC744; &#xC81C;&#xD55C;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB354; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC778; &#xC554; &#xCE58;&#xB8CC;&#xBC95;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC744; &#xAC00;&#xB2A5; &#xD558; &#xAC8C; &#xD560; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0; microenvironment &#xADF8;&#xB77C;&#xB514;&#xC5B8;&#xD2B8;&#xB97C; &#xBAA8;&#xBC29; &#xD558;&#xB294; &#xACB0;&#xD569; &#xC7A5;&#xCE58;&#xB97C; &#xC124;&#xACC4; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC; &#xB300; &#xC911; &#xC601;&#xC591;&#xC18C; &#xC120;&#xD615; &#xADF8;&#xB77C;&#xB514;&#xC5B8;&#xD2B8;&#xB97C; &#xB9CC;&#xB4E4; 1 &#xAC1C;&#xC758; &#xCE21;&#xC5D0; &#xC911;&#xAC04; &#xAD00;&#xB958;&#xC5D0; &#xB178;&#xCD9C; &#xBBF8;&#xD06C;&#xB860; &#xB2E8;&#xC704; &#xCC54;&#xBC84; &#xB0B4;&#xC5D0; &#xD615;&#xC131; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. PDMS&#xC640; &#xC720;&#xB9AC; &#xC18C;&#xC790;&#xC758; &#xAD11;&#xD559; &#xC811;&#xADFC;&#xC131; &#xC140; &#xB300; &#xC911;&#xC758; &#xBAA8;&#xB4E0; &#xC601;&#xC5ED;&#xC758; &#xC591;&#xC801; &#xC804;&#xC1A1; &#xBC0F; &#xD615;&#xAD11; &#xD604;&#xBBF8;&#xACBD;&#xC744; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC2DC;&#xAC04; &#xACBD;&#xACFC; &#xD604;&#xBBF8;&#xACBD; &#xC131;&#xC7A5; &#xC18D;&#xB3C4; &#xCE21;&#xC815; &#xD558; &#xACE0; &#xC7A5;&#xAE30;&#xC801;&#xC778; &#xD6A8;&#xB2A5; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC7A5;&#xCE58;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC74C;&#xC744; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xC0AC;&#xC6A9;&#xD55C;. &#xD615;&#xAD11; &#xD604;&#xBBF8;&#xACBD; &#xAC80;&#xC0AC; &#xBC95;&#xC744; &#xC124;&#xBA85; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xC0AC;&#xC6A9;&#xD55C; &#xB300;&#xB7C9; &#xD3EC;&#xD568; &#xB41C; &#xC140;, &#xC2E4;&#xC6A9;&#xC801; apoptotic &#xBC0F; &#xC0B0; &#xC131; &#xC601;&#xC5ED; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xC885;&#xC591;&#xACFC; &#xBE44;&#xC2B7;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB3C5; &#xC18C; &#xB8E8;&#xBE44;&#xC758; &#xD655;&#xC0B0; &#xACC4;&#xC218;&#xB97C; &#xC815;&#xD655; &#xD558; &#xAC8C; &#xCE21;&#xC815; &#xD558; &#xACE0; &#xCE58;&#xB8CC; &#xBC15;&#xD14C;&#xB9AC;&#xC544;&#xC758; &#xCD95;&#xC801; &#xB41C; &#xACC4;&#xB7C9;. &#xC7A5;&#xCE58; &#xAD6C;&#xC131; &#xD558;&#xB824;&#xBA74;, &#xAC04;&#xB2E8; &#xD558; &#xACE0; &#xC27D;&#xAC8C; &#xCCB4; &#xC678; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xBC30;&#xC5F4;&#xC744; &#xB9CC;&#xB4DC;&#xB294; &#xB370; &#xC7AC;&#xC0DD; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4;. Microenvironment &#xADF8;&#xB77C;&#xB370;&#xC774;&#xC158; &#xBC0F; &#xCE68;&#xD22C; &#xC57D;&#xBB3C; &#xD6A8;&#xB2A5;&#xC744; &#xC81C;&#xC5B4; &#xD558;&#xB294; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC7AC;&#xC0DD;, &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294;&#xC774; &#xACB0;&#xD569; &#xC7A5;&#xCE58; &#xACE0;&#xCCB4; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xC554; &#xC57D;&#xBB3C;&#xC758; &#xB3D9;&#xC791;&#xC744; &#xC774;&#xD574; &#xD558; &#xACE0; &#xB514;&#xC790;&#xC778; &#xD558;&#xB294; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; intratumorally &#xD0C0;&#xAC9F; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD559;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xB420; &#xAC83;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBBFF;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Microenvironment &#xADF8;&#xB77C;&#xB514;&#xC5B8;&#xD2B8;&#xB97C; &#xBAA8;&#xBC29; &#xD558; &#xACE0; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD558;&#xB3C4;&#xB85D; &#xC124;&#xACC4; &#xB41C; &#xB2E4;&#xBAA9;&#xC801; &#xBBF8;&#xC138; &#xC7A5;&#xCE58; &#xC554; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC81C; &#xD0C0;&#xAC9F;.

La heterogeneidad de microambientes celulares en tumores limita gravemente la eficacia de las terapias la mayor&#xED;a de c&#xE1;ncer. Hemos dise&#xF1;ado un dispositivo de microfluidos que imita los gradientes microambiente presentes en los tumores que permitan el desarrollo de terapias m&#xE1;s eficaces contra el c&#xE1;ncer. Masas de c&#xE9;lulas tumorales se formaron dentro de c&#xE1;maras de escala de micras expuestos a la perfusi&#xF3;n medio de un lado para crear gradientes lineales de nutrientes. La accesibilidad &#xF3;ptica del dispositivo PDMS y vidrio permite microscop&#xED;a de fluorescencia cuantitativa transmitida y de todas las regiones de las masas de c&#xE9;lulas. Lapso de tiempo microscop&#xED;a se utiliz&#xF3; para medir la tasa de crecimiento y muestran que el dispositivo puede ser utilizado para los estudios de eficacia a largo plazo. La microscopia de fluorescencia se utiliz&#xF3; para demostrar que la masa celular conten&#xED;a regiones viables, apopt&#xF3;tico, y &#xE1;cidos similares a los tumores in vivo. El coeficiente de difusi&#xF3;n de la doxorrubicina se midi&#xF3; con precisi&#xF3;n, y la acumulaci&#xF3;n de bacterias terap&#xE9;uticas se cuantific&#xF3;. El dispositivo es f&#xE1;cil de construir, y se pueden reproducir f&#xE1;cilmente para crear una matriz de los tumores in vitro. Debido a que los gradientes de microambiente y la penetraci&#xF3;n de desempe&#xF1;ar un papel fundamental el control de la eficacia del medicamento, creemos que este dispositivo de microfluidos ser&#xE1; de vital importancia para comprender el comportamiento de los medicamentos comunes contra el c&#xE1;ncer en los tumores s&#xF3;lidos y el dise&#xF1;o de nuevas terapias dirigidas intratumoral.

Un dispositivo de microfluidos multiprop&#xF3;sito dise&#xF1;ado para imitar gradientes Microambiente y el Desarrollo Dirigido terap&#xE9;utica del c&#xE1;ncer

&#x6211;&#x4EEC;&#x5408;&#x6210;&#x548C;&#x4E00;&#x7CFB;&#x5217;&#x7684;&#x4E24;&#x6027;&#x79BB;&#x5B50;&#x578B;&#x3001; &#x918B;&#x9178;&#x7EC8;&#x6B62;&#xFF0C;&#x5B63;&#x94F5;&#x76D0;&#x80FA;&#x9170;&#x8102;&#x8D28; (AQ) &#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x8840;&#x8102;&#x6709;&#x5012;&#x7ACB;&#x7684;&#x5934;&#x65B9;&#x5411;&#x800C;&#x81EA;&#x7136;&#x4EA7;&#x751F;&#x7684;&#x8102;&#x8D28;&#x78F7;&#x8102;&#x9170;&#x80C6;&#x78B1; &#xFF08;PC&#xFF09; &#xFF1B;&#x9633;&#x79BB;&#x5B50;&#x96C6;&#x56E2;&#x5B9A;&#x4F4D;&#x5728;&#x819C;&#x63A5;&#x53E3;&#xFF0C;&#x800C;&#x9634;&#x79BB;&#x5B50;&#x96C6;&#x56E2;&#x5EF6;&#x4F38;&#x5230;&#x6C34;&#x76F8;&#x3002;AQ &#x8840;&#x8102;&#x4F18;&#x5148;&#x4EA4;&#x4E92;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x6781;&#x5316;&#x9634;&#x79BB;&#x5B50; (ClO(4)(-)) &#x4EE5;&#x4E0A;&#x4E0D;&#x5230;&#x6781;&#x5316;&#x79BB;&#x5B50; &#xFF08;Cl(-))&#xFF0C;&#x7B26;&#x5408;&#x5C31;&#x7CFB;&#x5217;&#x3001; AQ &#x8102;&#x8D28;&#x4F53;&#x7684; zeta &#x7535;&#x4F4D;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#x6765;&#x8861;&#x91CF;&#x3002;&#x76F8;&#x53CD;&#xFF0C;AQ &#x8840;&#x8102;&#x6709;&#x8F83;&#x5F31;&#x7684;&#x534F;&#x4F1A;&#x4E0E;&#x9499;&#x6BD4;&#x505A; PC &#x8840;&#x8102;&#x3002;AQ &#x8840;&#x8102;&#x7684;&#x8FC7;&#x6E21;&#x6E29;&#x5EA6; (Tm) &#x7684;&#x76F8;&#x4F3C;&#x94FE;&#x957F;&#x5EA6;&#x76F8;&#x540C;&#x7684;&#x78F7;&#x8102; (PE) &#x8840;&#x8102;&#x6C34;&#x5E73;&#x4E0E;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x7684; Tm&#x3002;AQ &#x8840;&#x8102;&#x5F62;&#x6210;&#x5927;&#x8102;&#x8868;&#x540E;&#x52A0;&#x70ED;&#x548C;&#x8D85;&#x58F0;&#x5904;&#x7406; &#xFF1B;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x5B58;&#x5728;&#x80C6;&#x56FA;&#x9187; &#xFF08;Chol&#xFF09;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x8840;&#x8102;&#x5F62;&#x6210;&#x7A33;&#x5B9A;&#x8102;&#x8D28;&#x4F53;&#x5C01;&#x88C5; carboxyfluorescein&#x3002;AQ:Chol &#x8102;&#x8D28;&#x4F53;&#x4FDD;&#x7559;&#x4E0B;&#x8840;&#x6E05;&#x5728; 37 &deg; C&#xFF0C;&#x5176;&#x5185;&#x5BB9;&#x548C;&#x65F6;&#x9759;&#x8109;&#x6CE8;&#x5165;&#x5C0F;&#x9F20;&#xFF0C;&#x5176;&#x5668;&#x5B98;&#x4F53;&#x5185;&#x5206;&#x5E03;&#x662F;&#x7C7B;&#x4F3C; PC:Chol &#x8102;&#x8D28;&#x4F53;&#x4E0E;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x7684;&#x3002;AQ &#x8840;&#x8102;&#x8BC1;&#x660E;&#x8C03;&#x8282;&#x5934;&#x7535;&#x8377;&#x65B9;&#x5411;&#x5927;&#x5927;&#x6539;&#x53D8;&#x8102;&#x8D28;&#x4F53;&#x7684;&#x751F;&#x7269;&#x7269;&#x7406;&#x7279;&#x6027;&#x3002;&#x5BF9;&#x4E8E;&#x836F;&#x7269;&#x8F7D;&#x4F53;&#x5B57;&#x6BB5;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x65B0;&#x6750;&#x6599;&#x63D0;&#x4F9B;&#x975E;&#x78F7;&#x9178;&#x76D0;&#x5305;&#x542B; zwitterlipid &#x8102;&#x56CA;&#x6CE1;&#x7684;&#x751F;&#x4EA7;&#x3002;

&#x751C;&#x83DC;&#x78B1;&#x6837;&#x4E8C;&#x9170;&#x57FA;&#x8102;&#x7C7B;&#x7684;&#x5408;&#x6210;&#x4E0E;&#x8868;&#x5F81;: &#x4E24;&#x6027;&#x79BB;&#x5B50;&#x578B;&#x8102;&#x8D28;&#x53CC;&#x5C42;&#x754C;&#x9762;&#x7684;&#x9633;&#x79BB;&#x5B50;&#x80FA;&#x3002;

We synthesized and characterized a series of zwitterionic, acetate-terminated, quaternized amine diacyl lipids (AQ). These lipids have an inverted headgroup orientation as compared to naturally occurring phosphatidylcholine (PC) lipids; the cationic group is anchored at the membrane interface, while the anionic group extends into the aqueous phase. AQ lipids preferentially interact with highly polarizable anions (ClO(4)(-)) over less polarizable ions (Cl(-)), in accord with the Hofmeister series, as measured by the change in zeta potential of AQ liposomes. Conversely, AQ lipids have a weaker association with calcium than do PC lipids. The transition temperatures (Tm) of the AQ lipids are similar to the Tm observed with phosphatidylethanolamine (PE) lipids of the same chain length. AQ lipids form large lipid sheets after heating and sonication; however, in the presence of cholesterol (Chol), these lipids form stable liposomes that encapsulate carboxyfluorescein. The AQ:Chol liposomes retain their contents in the presence of serum at 37Â°C, and when injected intravenously into mice, their organ biodistribution is similar to that observed with PC:Chol liposomes. AQ lipids demonstrate that modulating the headgroup charge orientation significantly alters the biophysical properties of liposomes. For the drug carrier field, these new materials provide a non-phosphate containing zwitterlipid for the production of lipid vesicles.

Synthesis and characterization of betaine-like diacyl lipids: zwitterionic lipids with the cationic amine at the bilayer interface.

Nous avons synth&eacute;tis&eacute; et caract&eacute;ris&eacute; une s&eacute;rie des lipides de diacyl zwitterionique, se terminant par ac&eacute;tate, quaternaris&eacute; amine (AQ). Ces lipides ont une orientation t&ecirc;te invers&eacute;e par rapport &agrave; naturellement les lipides de la phosphatidylcholine (PC) ; le groupe cationique est ancr&eacute; &agrave; l&#39;interface de la membrane, tandis que le groupe anionique se prolonge dans la phase aqueuse. Lipides AQ pr&eacute;f&eacute;rentiellement interagissent avec les anions fortement polarisables (ClO(4)(-)) au-dessus des ions moins polarisables (Cl(-)), en accord avec la s&eacute;rie Hofmeister, telle que mesur&eacute;e par la variation de potentiel z&ecirc;ta des liposomes d&#39;AQ. &Agrave; l&#39;inverse, les lipides AQ ont une association plus faible en calcium que ne le font les lipides de PC. Les temp&eacute;ratures de transition (Tm) des lipides AQ sont semblables au Tm observ&eacute;e avec des lipides de la phosphatidyl&eacute;thanolamine (PE) de la m&ecirc;me longueur de cha&icirc;ne. Lipides AQ forment des feuilles grandes lipidique apr&egrave;s chauffage et sonication ; Toutefois, en pr&eacute;sence de cholest&eacute;rol (Chol), ces lipides forment des liposomes stables qui encapsulent la carboxyfluoresc&eacute;ine. Les liposomes AQ:Chol conservent leur contenu en pr&eacute;sence de s&eacute;rum &agrave; 37 &deg; C, et lorsque inject&eacute;es par voie intraveineuse &agrave; des souris, leur organe biodistribution est similaire &agrave; celle observ&eacute;e avec les liposomes PC:Chol. Lipides AQ d&eacute;montrent que modulant la t&ecirc;te frais orientation modifie sensiblement les propri&eacute;t&eacute;s biophysiques de liposomes. Pour le domaine porteur des drogues, ces nouveaux mat&eacute;riaux fournit un zwitterlipid contenant sans phosphate pour la production de v&eacute;sicules lipidiques.

Synth&egrave;se et caract&eacute;risation de la b&eacute;ta&iuml;ne comme diacyl lipides : les lipides zwitterioniques avec les amines cationiques &agrave; l&#39;interface de la bicouche.

Wir synthetisiert und charakterisiert eine Reihe von zwitterionischen, Acetat endende Quaternized Amin Diacyl Lipide (AQ). Diese Lipide haben eine invertierte Headgroup Orientierung im Vergleich zu nat&uuml;rlich vorkommenden Phosphatidylcholin (PC) Lipide; die kationische Gruppe ist an der Membran-Schnittstelle verankert, w&auml;hrend die anionische Gruppe erstreckt sich in der w&auml;ssrigen Phase. AQ Lipide interagieren bevorzugt mit hoch polarisierbar Anionen (ClO(4)(-)) &uuml;ber weniger polarisierbar Ionen (Cl(-)), in &Uuml;bereinstimmung mit der Hofmeister-Serie, gemessen durch die Ver&auml;nderung der Zeta-Potenzial von AQ-Liposomen. Umgekehrt haben AQ Lipide eine schw&auml;chere Assoziation mit Kalzium als PC Lipide zu tun. Die &Uuml;bergang Temperatur (Tm) der AQ-Lipide sind vergleichbar mit der Tm mit Phosphatidylethanolamin (PE) Lipide der gleichen Kettenl&auml;nge beobachtet. AQ Lipide bilden gro&szlig;e Lipid-Bl&auml;tter nach Heizung und Sonorisierung; jedoch bilden diese Lipide in Anwesenheit von Cholesterin (Chol), stabile Liposomen, die Carboxyfluorescein Kapseln. Die AQ:Chol-Liposomen behalten ihren Inhalt in Anwesenheit von Serum bei 37 &deg; C und bei M&auml;usen intraven&ouml;s injiziert, ihre Orgel Bioverteilung ist vergleichbar mit PC:Chol Liposomen beobachtet. AQ Lipide nachweisen, dass die Modulierung der Headgroup kostenlos Orientierung ver&auml;ndert signifikant die biophysikalischen Eigenschaften von Liposomen. Droge Tr&auml;ger Feld, werden des diese neuen Materials eine nicht-Phosphat enthaltende Zwitterlipid zur Herstellung von Lipid Vesicles.

Synthese und Charakterisierung von Betain-artigen Diacyl Lipide: zwitterionischen Lipide mit der kationischen Amin an der Bilayer-Schnittstelle.

Abbiamo sintetizzato e caratterizzato una serie di lipidi di diacil ammina zwitterionici, acetato-terminato, quaternized (AQ). Questi lipidi hanno un orientamento invertito capigruppo rispetto ai naturali lipidi di fosfatidilcolina (PC); il gruppo cationico &egrave; ancorato all&#39;interfaccia membrana, mentre il gruppo anionico si estende nella fase acquosa. Lipidi AQ interagiscono preferenzialmente con gli anioni altamente polarizzabile (ClO(4)(-)) sopra gli ioni meno polarizzabile (Cl(-)), in accordo con la serie di Hofmeister, come misurato dalla variazione potenziale zeta di liposomi AQ. Al contrario, lipidi AQ hanno una debole associazione con calcio di lipidi del PC. Le temperature di transizione (Tm) dei lipidi AQ sono simili a Tm osservata con lipidi fosfatidiletanolammina (PE) di lunghezza della catena stessa. Lipidi AQ formano lipidi grandi fogli dopo riscaldamento e sonicazione; Tuttavia, in presenza di colesterolo (Chol), questi lipidi formano stabile liposomi che incapsulano chetone di fluoromethyl. I liposomi AQ:Chol mantengono il loro contenuto in presenza di siero a 37 &deg; C, e quando iniettato per via endovenosa in topi, loro biodistribuzione organo &egrave; simile a quello osservato con liposomi PC:Chol. Lipidi AQ dimostrano che modulando i capigruppo carica orientamento significativamente altera le propriet&agrave; biofisiche dei liposomi. Per il campo di vettore di droga, questi nuovi materiali forniscono un non-fosfato contenente zwitterlipid per la produzione di vescicole lipidiche.

Sintesi e caratterizzazione di betaina-come diacil lipidi: zwitterionici lipidi con l&#39;ammina all&#39;interfaccia doppio strato cationico.

&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3001;&#x5408;&#x6210;&#x3001;&#x4E21;&#x6027;&#x30A4;&#x30AA;&#x30F3;, &#x9162;&#x9178;&#x3067;&#x7D42;&#x308F;&#x308B;&#x3001;&#x5F15;&#x304D;&#x7D9A;&#x304D;&#x30A2;&#x30DF;&#x30F3; &#x30B8;&#x30A2;&#x30B7;&#x30EB;&#x8102;&#x8CEA; (AQ) &#x30B7;&#x30EA;&#x30FC;&#x30BA;&#x306E;&#x7279;&#x5FB4;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x8102;&#x8CEA;&#x5929;&#x7136;&#x3068;&#x6BD4;&#x3079;&#x3066;&#x3001;&#x5012;&#x7ACB; headgroup &#x5411;&#x304D;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x30DB;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30C1;&#x30B8;&#x30EB;&#x30B3;&#x30EA;&#x30F3; (PC) &#x8102;&#x8CEA;;&#x30A2;&#x30CB;&#x30AA;&#x30F3;&#x306E;&#x30B0;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x306F;&#x6C34;&#x76F8;&#x3078;&#x62E1;&#x5F35;&#x4E2D;&#x30AB;&#x30C1;&#x30AA;&#x30F3;&#x6027;&#x30B0;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x819C;&#x754C;&#x9762;&#x3067;&#x56FA;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x9AD8;&#x5206;&#x6975;&#x6027;&#x9670;&#x30A4;&#x30AA;&#x30F3; (ClO(4)(-)) &#x5C11;&#x306A;&#x3044;&#x5206;&#x6975;&#x6027;&#x30A4;&#x30AA;&#x30F3; (Cl(-)), &#x30DB;&#x30D5;&#x30DE;&#x30A4; &#x30B9;&#x30BF;&#x30FC; &#x30B7;&#x30EA;&#x30FC;&#x30BA;&#x306F;&#x3001;AQ &#x30EA;&#x30DD;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E;&#x30BC;&#x30FC;&#x30BF;&#x96FB;&#x4F4D;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6E2C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3068;&#x4E00;&#x81F4;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002; &#x4E0A;&#x306E; AQ &#x8102;&#x8CEA;&#x304C;&#x512A;&#x5148;&#x7684;&#x3068;&#x5BFE;&#x8A71;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x9006;&#x306B;&#x3001;AQ &#x8102;&#x8CEA; PC &#x8102;&#x8CEA;&#x3092;&#x884C;&#x3046;&#x3088;&#x308A;&#x3082;&#x3001;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;&#x3068;&#x5F31;&#x304F;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;AQ &#x8102;&#x8CEA;&#x306E;&#x8EE2;&#x79FB;&#x6E29;&#x5EA6; (Tm) &#x306F;&#x3001;&#x540C;&#x3058;&#x30C1;&#x30A7;&#x30FC;&#x30F3;&#x9577;&#x3055;&#x306E;&#x30DB;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30C1;&#x30B8;&#x30EB;&#x30A8;&#x30BF;&#x30CE;&#x30FC;&#x30EB;&#x30A2;&#x30DF;&#x30F3; (PE) &#x8102;&#x8CEA;&#x3068;&#x89B3;&#x5BDF; Tm &#x306B;&#x4F3C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;AQ &#x8102;&#x8CEA;&#x5927;&#x8102;&#x8CEA;&#x30B7;&#x30FC;&#x30C8;&#x6696;&#x623F;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x8D85;&#x97F3;&#x6CE2;&#x51E6;&#x7406;&#x5F8C;&#x5F62;&#x6210;;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x30B3;&#x30EC;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB; (&#x54F2;) &#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x4E0B;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x8102;&#x8CEA; carboxyfluorescein &#x30AB;&#x30D7;&#x30BB;&#x30EB;&#x5316;&#x5B89;&#x5B9A;&#x30EA;&#x30DD;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x3092;&#x5F62;&#x6210;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;AQ:Chol &#x30EA;&#x30DD;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0; 37 &deg; c&#x3001;&#x8840;&#x6E05;&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x4E0B;&#x3067;&#x306E;&#x5185;&#x5BB9;&#x3092;&#x4FDD;&#x6301;&#x3057;&#x3066;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x306F;&#x9759;&#x8108;&#x5185;&#x6295;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x81D3;&#x5668;&#x4F53;&#x5185;&#x52D5;&#x614B;&#x306F; PC:Chol &#x30EA;&#x30DD;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x3092;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3068;&#x4F3C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;AQ &#x8102;&#x8CEA;&#x3001;headgroup &#x5909;&#x8ABF;&#x96FB;&#x8377;&#x5411;&#x304D;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x30EA;&#x30DD;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E;&#x5E74;&#x4F1A;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D1;&#x30C6;&#x30A3;&#x3092;&#x5909;&#x3048;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x85AC;&#x5264;&#x30AD;&#x30E3;&#x30EA;&#x30A2; &#x30D5;&#x30A3;&#x30FC;&#x30EB;&#x30C9;&#x306E;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x6750;&#x6599;&#x975E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x3092;&#x542B;&#x3080; zwitterlipid &#x8102;&#x8CEA;&#x30D9;&#x30B7;&#x30AF;&#x30EB;&#x306E;&#x751F;&#x7523;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30D9;&#x30BF;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x30B8;&#x30A2;&#x30B7;&#x30EB;&#x8102;&#x8CEA;&#x306E;&#x5408;&#x6210;&#x3068;&#x30AD;&#x30E3;&#x30E9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30EA;&#x30BC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;: &#x4E21;&#x6027;&#x30A4;&#x30AA;&#x30F3;&#x306E;&#x8102;&#x8CEA;&#x4E8C;&#x5206;&#x5B50;&#x819C;&#x754C;&#x9762;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30AB;&#x30C1;&#x30AA;&#x30F3;&#x6027;&#x30A2;&#x30DF;&#x30F3;&#x3068;&#x3002;

&#xC6B0;&#xB9AC; &#xD569;&#xC131; &#xBC0F; zwitterionic, &#xC544;&#xC138;&#xD14C;&#xC774;&#xD2B8; &#xC885;&#xB8CC; quaternized &#xC544;&#xBBFC; diacyl &#xC9C0;&#xC9C8; (AQ) &#xC2DC;&#xB9AC;&#xC988;&#xB97C; &#xD2B9;&#xC9D5;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC9C0;&#xC9C8;&#xC774; &#xC790;&#xC5F0;&#xC2A4;&#xB7FD; &#xAC8C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xAC70;&#xAFB8;&#xB85C; headgroup &#xBC29;&#xD5A5; phosphatidylcholine (PC) &#xC9C0;&#xC9C8;; &#xC591;&#xC774;&#xC628; &#xADF8;&#xB8F9; &#xC74C;&#xC774;&#xC628; &#xADF8;&#xB8F9; &#xC218;&#xC131; &#xC704;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xD655;&#xC7A5; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xBA64;&#xBE0C;&#xB808;&#xC778; &#xC778;&#xD130;&#xD398;&#xC774;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xACE0;&#xC815;. AQ &#xC9C0;&#xC9C8; &#xC6B0;&#xC120;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB192;&#xC740; polarizable &#xC74C;&#xC774;&#xC628; (ClO(4)(-)) &#xB35C; polarizable &#xC774;&#xC628; (Cl(-)), Hofmeister &#xC2DC;&#xB9AC;&#xC988;, AQ &#xB9AC;&#xC758; &#xC81C;&#xD0C0; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xB825;&#xC758; &#xBCC0;&#xD654;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xCE21;&#xC815; &#xB41C;&#xC5D0; &#xD1B5;&#xD574; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;. &#xBC18;&#xB300;&#xB85C;, AQ &#xC9C0;&#xC9C8; &#xBCF4;&#xB2E4; PC &#xC9C0;&#xC9C8; &#xCE7C;&#xC298; &#xC57D;&#xD55C; &#xC5F0;&#xACB0;&#xC774; &#xC788;&#xB2E4;. AQ &#xC9C0;&#xC9C8;&#xC758; &#xC804;&#xD658; &#xC628;&#xB3C4; (Tm)&#xC758; &#xB3D9;&#xC77C;&#xD55C; &#xC0AC;&#xC2AC; &#xAE38;&#xC774; phosphatidylethanolamine (PE) &#xC9C0;&#xC9C8;&#xACFC; &#xAD00;&#xCC30; Tm&#xC640; &#xBE44;&#xC2B7;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. AQ &#xC9C0;&#xC9C8; &#xB09C;&#xBC29; &#xBC0F; sonication; &#xD6C4;&#xC5D0; &#xD070; &#xC9C0;&#xC9C8; &#xC2DC;&#xD2B8;&#xB97C; &#xD615;&#xC131; &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xCF5C;&#xB808;&#xC2A4;&#xD14C;&#xB864; (&#xCCA0;), &#xC874;&#xC7AC; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC9C0;&#xC9C8; &#xD615;&#xC131; carboxyfluorescein&#xB97C; &#xCEA1;&#xC290;&#xD654; &#xD558;&#xB294; &#xC548;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xB9AC;. AQ:Chol &#xB9AC; 37 &deg; C&#xC5D0;&#xC11C; &#xD608; &#xCCAD;&#xC758; &#xC874;&#xC7AC;&#xC758; &#xB0B4;&#xC6A9;&#xC744; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558; &#xACE0; &#xC0DD;&#xC950; &#xC815; &#xB9E5; &#xC8FC;&#xC785; &#xD558;&#xB294; &#xACBD;&#xC6B0; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC7A5;&#xAE30; biodistribution PC:Chol &#xB9AC;&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xAD00;&#xCC30; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xACFC; &#xBE44;&#xC2B7;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. AQ &#xC9C0;&#xC9C8;&#xC744; &#xBCC0;&#xC870;&#xB97C; headgroup &#xCDA9;&#xC804; &#xBC29;&#xD5A5;&#xC744; &#xD06C;&#xAC8C; &#xBCC0;&#xACBD; &#xB9AC;&#xC758; &#xC0DD;&#xBB3C; &#xB9AC; &#xC18D;&#xC131;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB9C8;&#xC57D; &#xCE90;&#xB9AC;&#xC5B4; &#xD544;&#xB4DC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC7AC;&#xB8CC; &#xC9C0;&#xC9C8; vesicles&#xC758; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC778;&#xC0B0; &#xC5FC; &#xBE44; &#xD3EC;&#xD568; zwitterlipid&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xD569;&#xC131;&#xACFC; betaine &#xAC19;&#xC740; diacyl &#xC9C0;&#xC9C8; &#xD2B9;&#xC131;: zwitterionic &#xC9C0;&#xC9C8; bilayer &#xC778;&#xD130;&#xD398;&#xC774;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC591;&#xC774;&#xC628; &#xC544;&#xBBFC;&#xACFC;.

Hemos sintetizado y hab&iacute;a caracterizado una serie de los l&iacute;pidos CUATERNIZADA zwitteri&oacute;nico, terminada en acetato, Amina diacil (AQ). Estos l&iacute;pidos tienen una orientaci&oacute;n de headgroup invertido en comparaci&oacute;n con el natural l&iacute;pidos fosfatidilcolina (PC); el grupo cati&oacute;nico est&aacute; anclado en la interfaz de la membrana, mientras que el grupo ani&oacute;nico se extiende en la fase acuosa. Los l&iacute;pidos AQ preferencial interact&uacute;an con los aniones muy polarizables (ClO(4)(-)) sobre iones menos polarizables (Cl(-)), de acuerdo con la serie de Hofmeister, medida por el cambio en el potencial zeta de liposomas AQ. Por el contrario, los l&iacute;pidos AQ tienen una asociaci&oacute;n m&aacute;s d&eacute;bil con calcio que hacen los l&iacute;pidos de la PC. Las temperaturas de transici&oacute;n (Tm) de los l&iacute;pidos AQ son similares a la Tm observada con los l&iacute;pidos de la fosfatidiletanolamina (PE) de la misma longitud de cadena. Los l&iacute;pidos AQ forman hojas grandes de l&iacute;pidos despu&eacute;s de calefacci&oacute;n y sonicaci&oacute;n; sin embargo, en presencia de colesterol (Col), estos l&iacute;pidos forman liposomas estables que encapsulan carboxyfluorescein. Los liposomas AQ:Chol conservan su contenido en presencia de suero a 37 &deg; C, y cuando se inyecta por v&iacute;a intravenosa en ratones, su biodistribuci&oacute;n del &oacute;rgano es similar a la observada con liposomas de PC:Chol. Los l&iacute;pidos AQ demuestran que modulando la headgroup carga orientaci&oacute;n significativamente altera las propiedades biof&iacute;sicas de liposomas. Para el campo de portador de drogas, estos nuevos materiales ofrecen una zwitterlipid que contiene sin fosfato para la producci&oacute;n de las ves&iacute;culas de l&iacute;pidos.

S&iacute;ntesis y caracterizaci&oacute;n de Diacilo beta&iacute;na-como los l&iacute;pidos: l&iacute;pidos zwitteri&oacute;nico con la amina cati&oacute;nico en la interfaz de la bicapa.

Colin L. Walsh

Department of Chemical Engineering

University Of Massachusetts Amherst

Microfluidic Device for Recreating a Tumor Microenvironment in Vitro