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Generation of Stable Transgenic C. elegans Using Microinjection

Transgenic Caenorhabditis elegans can be readily created via microinjection of a DNA plasmid solution into the gonad 1.  The plasmid DNA rearranges to ...

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Application of a C. elegans Dopamine Neuron Degeneration Assay for the Validation of Potential Parkinson's Disease Genes

Improvements to the diagnosis and treatment of Parkinson's disease (PD) are dependent upon knowledge about susceptibility factors that render populations ...

University of Alabama

&#x8F68;&#x8FF9;&#x7F16;&#x7801;&#x4EBA;&#x7C7B; &alpha;-synuclein (&alpha;-syn)&#xFF0C;&#x5411;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5185;&#x6298;&#x53E0;&#xFF0C;&#x503E;&#x5411;&#x4E0E;&#x591A;&#x80BD;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x4E58;&#x6CD5;&#x7ED3;&#x679C;&#x5728;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5; &#xFF08;PD&#xFF09;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x8981;&#x4ECE;&#x8FD1; 900 &#x5019;&#x9009;&#x57FA;&#x56E0;&#x9776;&#x5411;&#x73B0;&#x6709; PD &#x57FA;&#x56E0;&#x548C;&#x901A;&#x8DEF;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7; RNAi &#x7EC4;&#x5408;&#x5F0F;&#x751F;&#x7269;&#x4FE1;&#x606F;&#x5B66;&#x534F;&#x4F1A;&#x6309;&#x4F18;&#x5148;&#x7EA7;&#x8FDB;&#x884C;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x7684;&#x7B5B;&#x9009;&#x7ED3;&#x679C;&#x7684;&#x62A5;&#x544A;&#x3002;&#x6D88;&#x8017; 20 &#x57FA;&#x56E0;&#x4EA7;&#x54C1;&#x7684;&#x53EF;&#x590D;&#x7528;&#x589E;&#x5F3A;&#x7684; &alpha;-syn &#x6298;&#x53E0;&#x6746;&#x7EBF;&#x866B;&#x7EBF;&#x866B;&#x5728;&#x8001;&#x5316;&#x7684;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x3002;&#x968F;&#x540E;&#x7684;&#x4E03;&#x4E2A;&#x79EF;&#x6781;&#x76EE;&#x6807;&#x529F;&#x80FD;&#x5206;&#x6790;&#x63ED;&#x793A;&#x4E94;&#x5927;&#x5927;&#x9632;&#x6B62;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x8815;&#x866B;&#x5E74;&#x9F84;&#x548C;&#x5242;&#x91CF;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027; &alpha;-syn &#x81F4;&#x53D8;&#x6027;&#x7684;&#x4EE5;&#x524D;&#x672A;&#x62A5;&#x544A;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x4EA7;&#x54C1;&#x3002;&#x5176;&#x4E2D;&#x5305;&#x62EC;&#x4E24;&#x79CD;&#x8D29;&#x8FD0;&#x86CB;&#x767D;&#x3001; &#x8C03;&#x8282; G &#x86CB;&#x767D;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x7684;&#x5B88;&#x6052;&#x7684;&#x8702;&#x7A9D;&#x578B;&#x652F;&#x67B6;&#x86CB;&#x767D;&#x3001; &#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x672A;&#x77E5;&#x7684;&#x51FD;&#x6570;&#x548C;&#x62A5;&#x544A;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x800C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x57FA;&#x56E0;&#x6572;&#x9664;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E2D;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x57FA;&#x56E0;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x4E3A; PD&#xFF0C;&#x5F71;&#x54CD;&#x5927;&#x7EA6; 2%&#x7684;&#x4EBA;&#x53E3;&#x8D85;&#x8FC7; 65 &#x5C81;&#x7684;&#x8FD0;&#x52A8;&#x969C;&#x788D;&#x8868;&#x793A;&#x5047;&#x5B9A;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x6613;&#x611F;&#x57FA;&#x56E0;&#x5B9A;&#x4F4D;&#x548C;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x9776;&#x70B9;&#x3002;

&#x57FA;&#x4E8E;&#x5047;&#x8BBE;&#x7684; RNAi &#x7B5B;&#x9009;&#x6807;&#x8BC6;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x6A21;&#x578B;&#x795E;&#x7ECF;&#x4FDD;&#x62A4;&#x57FA;&#x56E0;&#x3002;

Genomic multiplication of the locus-encoding human alpha-synuclein (alpha-syn), a polypeptide with a propensity toward intracellular misfolding, results in Parkinson's disease (PD). Here we report the results from systematic screening of nearly 900 candidate genetic targets, prioritized by bioinformatic associations to existing PD genes and pathways, via RNAi knockdown. Depletion of 20 gene products reproducibly enhanced misfolding of alpha-syn over the course of aging in the nematode Caenorhabditis elegans. Subsequent functional analysis of seven positive targets revealed five previously unreported gene products that significantly protect against age- and dose-dependent alpha-syn-induced degeneration in the dopamine neurons of transgenic worms. These include two trafficking proteins, a conserved cellular scaffold-type protein that modulates G protein signaling, a protein of unknown function, and one gene reported to cause neurodegeneration in knockout mice. These data represent putative genetic susceptibility loci and potential therapeutic targets for PD, a movement disorder affecting approximately 2% of the population over 65 years of age.

Hypothesis-based RNAi screening identifies neuroprotective genes in a Parkinson's disease model.

Multiplication g&#xE9;nomique de l&#x26;#39;&#xEA;tre humain locus codant pour l&#x26;#39;alpha-synucl&#xE9;ine (alpha-syn), un polypeptide avec une propension &#xE0; repliement intracellulaire, les r&#xE9;sultats dans la maladie de Parkinson (PD). Nous rapportons ici les r&#xE9;sultats de d&#xE9;pistage syst&#xE9;matique de pr&#xE8;s de 900 candidats cibles g&#xE9;n&#xE9;tiques, jug&#xE9;s prioritaires par les associations existantes bioinformatiques pour les g&#xE8;nes et les voies de perfectionnement professionnel, en passant par knockdown ARNi. L&#x26;#39;&#xE9;puisement des 20 produits de g&#xE8;nes de fa&#xE7;on reproductible am&#xE9;lior&#xE9; mauvais repliement de l&#x26;#39;alpha-syn au cours du vieillissement dans le n&#xE9;matode Caenorhabditis elegans. Apr&#xE8;s l&#x26;#39;analyse fonctionnelle des sept objectifs positifs ont r&#xE9;v&#xE9;l&#xE9; cinq produits g&#xE9;niques non signal&#xE9;s pr&#xE9;c&#xE9;demment que beaucoup se prot&#xE9;ger contre l&#x26;#39;&#xE2;ge et dose-d&#xE9;pendante l&#x26;#39;alpha-syn-induite la d&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence des neurones dopaminergiques de vers transg&#xE9;niques. Il s&#x26;#39;agit notamment de deux prot&#xE9;ines de trafic, un &#xE9;chafaudage cellulaire conserv&#xE9;e type de prot&#xE9;ines qui module la signalisation des prot&#xE9;ines G, une prot&#xE9;ine de fonction inconnue, et un g&#xE8;ne signal&#xE9;s &#xE0; provoquer la neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence chez la souris knock-out. Ces donn&#xE9;es repr&#xE9;sentent les loci de susceptibilit&#xE9; g&#xE9;n&#xE9;tiques putatifs et cibles th&#xE9;rapeutiques potentielles pour PD, un trouble du mouvement qui affecte environ 2% de la population de plus de 65 ans.

Hypoth&#xE8;se sur le d&#xE9;pistage RNAi d&#x26;#39;identifier les g&#xE8;nes neuroprotecteurs dans le mod&#xE8;le des maladies de Parkinson

Genomische die Locus-Codierung menschliches Alpha-Synuclein (Alpha-Syn), ein Polypeptid mit einer Neigung in Richtung intrazellul&auml;re misfolding, f&uuml;hren bei Parkinson-Krankheit (PD). Hier berichten wir &uuml;ber die Ergebnisse von systematischen Screening von fast 900 Kandidaten genetische Ziele, Bioinformatic Verb&auml;nde zu vorhandenen PD Gene und Wege, &uuml;ber RNAi Niederschlag priorisiert. Ersch&ouml;pfung der 20 Genprodukte verbessert reproduzierbar misfolding der Alpha-Syn im Laufe des Alterns in der Fadenw&uuml;rmer Caenorhabditis Elegans. Nachfolgende Funktionsanalyse von sieben positive Ziele ergab f&uuml;nf zuvor gemeldete Genprodukte, die deutlich gegen Alter und Dosis-abh&auml;ngige Alpha-Syn-induzierte Degeneration in den Dopamin-Neuronen der transgenen W&uuml;rmer sch&uuml;tzen. Dazu geh&ouml;ren zwei Menschenhandel Proteine, ein konservierte zellul&auml;re Ger&uuml;st-Typ-Protein, das G Protein signaling moduliert, ein Protein der unbekannte Funktion und ein Gen berichtet Neurodegeneration in k.o.-M&auml;use zu verursachen. Diese Daten sind vermeintliche genetische Anf&auml;lligkeit Loci und m&ouml;gliche therapeutische Ziele f&uuml;r PD, eine Bewegungsst&ouml;rung, die Auswirkungen auf etwa 2 % der Bev&ouml;lkerung &uuml;ber 65 Jahre alt.

Auf der Grundlage der Hypothese der RNAi-Screening identifiziert neuroprotektive Gene in einem Modell der Parkinson-Krankheit.

Genomic moltiplicazione della codifica locus umano alfa-sinucleina (alfa-syn), un polipeptide con una propensione verso intracellulare misfolding, risultati nella malattia di Parkinson (MdP). Riportiamo i risultati di uno screening sistematico di quasi 900 obiettivi genetici candidati, in ordine di priorit&agrave; di bioinformatic associazioni esistenti geni PD e percorsi, via RNAi atterramento. Deplezione di 20 prodotti genici enhanced reproducibly misfolding di alfa-syn nel corso dell&#39;invecchiamento nel nematode Caenorhabditis elegans. Successive analisi funzionale dei sette obiettivi positivi ha rivelato cinque prodotti del gene non precedentemente dichiarata che significativamente proteggono contro et&agrave; - e dose-dipendente indotta da Alfa-syn degenerazione nei neuroni della dopamina di vermi transgenici. Questi includono due proteine traffico, una proteina di tipo impalcatura cellulare conservata che modula G proteina di segnalazione, una proteina a funzione sconosciuta e un gene a causa di neurodegenerazione in topi knockout. Questi dati rappresentano loci di suscettibilit&agrave; genetica putativo e potenziali bersagli terapeutici per PD, un disturbo del movimento che colpisce circa il 2% della popolazione oltre i 65 anni di et&agrave;.

Screening di RNAi basata su ipotesi identifica i geni neuroprotettivi in un modello di malattia di Parkinson.

&#x5EA7;&#x30A8;&#x30F3;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x30D2;&#x30C8;&#x3B1;-&#x30B7;&#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30A4;&#x30F3;&#xFF08;&#x3B1;-SYN&#xFF09;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x306E;&#x8AA4;&#x3063;&#x305F;&#x6298;&#x308A;&#x7573;&#x307F;&#x3001;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#xFF08;PD&#xFF09;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306B;&#x5411;&#x304B;&#x3063;&#x3066;&#x50BE;&#x5411;&#x3092;&#x6709;&#x3059;&#x308B;&#x30DD;&#x30EA;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x306E;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x4E57;&#x7B97;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;RNAi&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x3092;&#x7D4C;&#x7531;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x65E2;&#x5B58;&#x306E;PD&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306B;&#x30D0;&#x30A4;&#x30AA;&#x30A4;&#x30F3;&#x30D5;&#x30A9;&#x30DE;&#x30C6;&#x30A3;&#x30AF;&#x30B9;&#x95A2;&#x9023;&#x3067;&#x512A;&#x5148;&#x9806;&#x4F4D;&#x3092;&#x7D04;900&#x306E;&#x5019;&#x88DC;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x4F53;&#x7CFB;&#x7684;&#x306A;&#x30B9;&#x30AF;&#x30EA;&#x30FC;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x3059;&#x308B;&#x3002; 20&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x7523;&#x7269;&#x306E;&#x67AF;&#x6E07;&#x306F;&#x518D;&#x73FE;&#x6027;&#x7DDA;&#x866B;Caenorhabditis elegans&#x306E;&#x8001;&#x5316;&#x306E;&#x904E;&#x7A0B;&#x3067;&#x3B1;-SYN&#x306E;&#x6298;&#x308A;&#x7573;&#x307F;&#x3092;&#x5F37;&#x5316;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002; 7&#x30DD;&#x30B8;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#xB7;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x305D;&#x306E;&#x5F8C;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x89E3;&#x6790;&#x304C;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x5E74;&#x9F62;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x7DDA;&#x866B;&#x306E;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x7528;&#x91CF;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x306E;&#x3B1;-SYN&#x8A98;&#x8D77;&#x5909;&#x6027;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x4FDD;&#x8B77;5&#x4EE5;&#x524D;&#x306B;&#x5831;&#x544A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x7523;&#x7269;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A2;&#x30A6;&#x30C8;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x306F;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x5831;&#x544A;2&#x4EBA;&#x8EAB;&#x58F2;&#x8CB7;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3001;G&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x4FDD;&#x5B58;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x8DB3;&#x5834;&#x578B;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x3001;&#x6A5F;&#x80FD;&#x672A;&#x77E5;&#x306E;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x3001;&#x4E00;&#x3064;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x304C;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;&#x63A8;&#x5B9A;&#x4E0A;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5EA7;&#x3068;PD&#x3001;65&#x6B73;&#x4EE5;&#x4E0A;&#x306E;&#x4EBA;&#x53E3;&#x306E;&#x7D04;2&#xFF05;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x904B;&#x52D5;&#x969C;&#x5BB3;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x76EE;&#x6A19;&#x3092;&#x8868;&#x3059;&#x3082;&#x306E;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#x4EEE;&#x8AAC;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;RNAi&#x30B9;&#x30AF;&#x30EA;&#x30FC;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x795E;&#x7D4C;&#x4FDD;&#x8B77;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x307E;&#x3059;

&#xB85C;&#xCEE4; &#xC2A4; &#xC778;&#xCF54;&#xB529; &#xC778;&#xAC04; &#xC54C;&#xD30C;-synuclein (&#xC54C;&#xD30C;-syn) &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; misfolding &#xD5A5;&#xD574; &#xC131;&#xD5A5;&#xC73C;&#xB85C; polypeptide&#xC758; &#xAC8C;&#xB188; &#xACF1;&#xC148;&#xC774; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1; (PD). &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xAE30;&#xC874; PD &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC0F; &#xD1B5;&#xB85C;, RNAi &#xCD5C;&#xC800;&#xC758; &#xD1B5;&#xD574; bioinformatic &#xC5F0;&#xACB0;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC6B0;&#xC120; &#xC21C;&#xC704;&#xB97C; &#xAC70;&#xC758; 900 &#xD6C4;&#xBCF4; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xB300;&#xC0C1;&#xC758; &#xCCB4;&#xACC4;&#xC801;&#xC778; &#xC2EC;&#xC0AC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACB0;&#xACFC; &#xBCF4;&#xACE0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. 20 &#xC9C4; &#xC81C;&#xD488;&#xC758; &#xC18C;&#xBAA8;&#xB294; &#xC815;&#xC758;&#xC0C1; Caenorhabditis elegans &#xC120; &#xCDA9; &#xB958;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB178;&#xD654;&#xC758; &#xACFC;&#xC815;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC54C;&#xD30C; syn&#xC758; misfolding &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C;. 7 &#xAC1C;&#xC758; &#xAE0D;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xB300;&#xC0C1;&#xC758; &#xD6C4;&#xC18D; &#xAE30;&#xB2A5; &#xBD84;&#xC11D; &#xD06C;&#xAC8C; &#xC5F0;&#xB839; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xC54C;&#xD30C; syn &#xC720;&#xB3C4; &#xBCC0;&#xC131; &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xC6DC; &#xBC29;&#xC9C0; 5 &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xBCF4;&#xACE0; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC740; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC81C;&#xD488;&#xC744; &#xACF5;&#xAC1C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;&#xC5D0; &#xB450; &#xBC00;&#xB9E4; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;, G &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC2E0;&#xD638; &#xBCC0;&#xC870; &#xBCF4;&#xC874;&#xB41C; &#xC138;&#xD3EC; &#xBE44; &#xACC4; &#xD615; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;, &#xC54C; &#xC218; &#xC5C6;&#xB294; &#xAE30;&#xB2A5;&#xACFC; &#xB179;&#xC544;&#xC6C3; &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; neurodegeneration&#xC744; &#xBCF4;&#xACE0; &#xD55C; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD3EC;&#xD568; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xC5D0;&#xB294; PD, 65 &#xC138; &#xC774;&#xC0C1; &#xC778;&#xAD6C;&#xC758; &#xC57D; 2%&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE58;&#xB294; &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC7A5;&#xC560;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0C1; &#xC720;&#xC804; &#xC790;&#xD654; &#xC728; loci &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xACE0; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xCE58;&#xB8CC; &#xB300;&#xC0C1;.

RNAi &#xC2EC;&#xC0AC; &#xAC00;&#xC124;&#xC5D0; &#xAE30;&#xCD08;&#xB97C; &#xB454; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBCF4;&#xD638; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB97C; &#xC2DD;&#xBCC4;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

La multiplicaci&#xF3;n de la gen&#xF3;mica humana locus que codifica alfa-sinucle&#xED;na (alpha-syn), un polip&#xE9;ptido con una propensi&#xF3;n hacia el mal plegamiento intracelular, los resultados en la enfermedad de Parkinson (EP). Aqu&#xED; mostramos los resultados de la detecci&#xF3;n sistem&#xE1;tica de cerca de 900 candidatos gen&#xE9;ticos, los objetivos priorizados por las asociaciones existentes bioinform&#xE1;ticas para los genes y las v&#xED;as de PD, a trav&#xE9;s de RNAi desmontables. El agotamiento de los 20 productos de los genes reproducible mejorado mal plegamiento de la alfa-syn en el curso del envejecimiento en el nematodo Caenorhabditis elegans. Tras el an&#xE1;lisis funcional de los siete objetivos positivos revelaron cinco productos de los genes in&#xE9;ditas, que protegen contra significativamente con la edad y dependiente de la dosis de alfa-syn-inducida por la degeneraci&#xF3;n de las neuronas dopamin&#xE9;rgicas de gusanos transg&#xE9;nicos. Estos incluyen dos prote&#xED;nas de la trata, una conserva celular andamio tipo de prote&#xED;na que modula la se&#xF1;alizaci&#xF3;n de la prote&#xED;na G, una prote&#xED;na de funci&#xF3;n desconocida, y un gen comunicado que producen neurodegeneraci&#xF3;n en ratones knock-out. Estos datos representan putativo loci gen&#xE9;ticos de susceptibilidad y posibles objetivos terap&#xE9;uticos para la enfermedad de Parkinson, un trastorno del movimiento que afecta a aproximadamente el 2% de la poblaci&#xF3;n mayor de 65 a&#xF1;os de edad.

Hip&#xF3;tesis basada en el cribado de RNAi identifica los genes neuroprotectores en el modelo de la enfermedad de Parkinson

&#x91CD;&#x7F16;&#x7A0B;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x3002;

Reprogramming Parkinson's disease research.

Reprogrammation de recherche de la maladie de Parkinson.

Neuprogrammierung Morbus Parkinson-Forschung.

Riprogrammazione ricerca della malattia di Parkinson.

&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B0;&#x30E9;&#x30E0;&#x3057;&#x76F4;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB97C; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB798;&#xBC0D; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Reprogramaci&oacute;n de investigaci&oacute;n de la enfermedad de Parkinson.

&#x5728;&#x65E0;&#x6570;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x6298;&#x53E0; &alpha;-synuclein (&alpha;-syn) &#x4E2D; &beta;-&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x86CB;&#x767D;&#x5728;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5;&#x548C;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5; (PD) &#x4E2D;&#x6307;&#x51FA;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x75C5;&#x7406;&#x7279;&#x5F81;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x6298;&#x53E0;&#x548C;&#x805A;&#x5408;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x8FD9;&#x79CD;&#x73B0;&#x8C61;&#x666E;&#x904D;&#x9075;&#x5B88;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4ECD;&#x672A;&#x5B8C;&#x5168;&#x7406;&#x89E3;&#x7684;&#x75C5;&#x56E0;&#x4E0E;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x8FDB;&#x5C55;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x8FD8;&#x6709;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x9488;&#x5BF9;&#x505C;&#x6B62;&#x7684;&#x8FDB;&#x5C55;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x4E0E;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x75BE;&#x75C5;&#x6709;&#x5173;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x529E;&#x6CD5;&#x3002;&#x8FD9;&#x5C31;&#x8981;&#x6C42;&#x9700;&#x8981;&#x5EC9;&#x4EF7;&#xFF0C;&#x5BB9;&#x6613;&#x64CD;&#x7EB5;&#x591A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x7269;&#x4F53;&#x8FDB;&#x884C;&#x9057;&#x4F20;&#x548C;&#x5316;&#x5B66;&#x7684;&#x5C4F;&#x5E55;&#x8303;&#x56F4;&#x5185;&#xFF0C;&#x786E;&#x5B9A;&#x53EF;&#x80FD;&#x5728;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x75C5;&#x7406;&#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x5173;&#x952E;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x56E0;&#x7D20;&#x3002;&#x672C;&#x6587;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x63CF;&#x8FF0;&#x53C2;&#x4E0E;&#x786E;&#x5B9A; &alpha;-syn &#x6298;&#x53E0;&#x548C;&#x6BD2;&#x6027;&#x7684;&#x7EBF;&#x866B;&#x86D4;&#x866B;&#xFF0C;&#x79C0;&#x4E3D;&#x9690;&#x6746;&#x7EBF;&#x866B;&#x9057;&#x4F20;&#x4FEE;&#x9970;&#x7B26;&#x7684;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3002;&#x5206;&#x522B;&#x8868;&#x793A;&#x4EBA;&#x7C7B; &alpha;-syn &#x7684;&#x4F53;&#x58C1;&#x808C;&#x8089;&#x6216;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8D28; puncta &#x6216; DA &#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#xFF0C;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA; (DA) &#x80FD;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7ED3;&#x679C;&#x4E2D;&#x5F62;&#x6210;&#x5DE5;&#x7A0B;&#x5316;&#x7684;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EBF;&#x866B;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6A21;&#x578B;&#xFF0C;&#x63CF;&#x8FF0;&#x4E86;&#x5229;&#x7528; RNA &#x5E72;&#x6270; (RNAi) &#x548C;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x529F;&#x80FD;&#x4E0A;&#x6F84;&#x6E05;&#x6539;&#x53D8; &alpha;-syn &#x6298;&#x53E0;&#x548C; DA &#x795E;&#x7ECF;&#x6BD2;&#x6027;&#x7684;&#x6F5C;&#x5728;&#x57FA;&#x56E0;&#x6CBB;&#x7597;&#x76EE;&#x6807;&#x3002;

&#x79C0;&#x4E3D;&#x9690;&#x6746;&#x7EBF;&#x866B;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x6A21;&#x578B;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x8BC6;&#x522B;&#x4E0E;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x7684;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x7684; &alpha;-synuclein &#x9519;&#x8BEF;&#x6298;&#x53E0;&#x548C;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x80FD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x4EA7;&#x751F;&#x5F71;&#x54CD;&#x7684;&#x624B;&#x6BB5;&#x3002;

Protein misfolding and aggregation are key pathological features observed in numerous neurodegenerative diseases, including the misfolding of Î±-synuclein (Î±-syn) in Parkinson's disease (PD) and Î²-amyloid in Alzheimer's disease. While this phenomenon is widely observed, the etiology and progression of these diseases is not fully understood. Furthermore, there is a lack of therapeutic treatments directed at halting the progression and neurodegeneration associated with these diseases. This demands a need for an inexpensive, easy to manipulate multicellular organism to conduct both genetic and chemical screens within to identify factors that may play a pivotal role in the pathology of these diseases. Herein, we describe methodology involved in identifying genetic modifiers of Î±-syn misfolding and toxicity in the nematode roundworm, Caenorhabditis elegans. Transgenic nematodes engineered to express human Î±-syn in the body wall muscles or dopaminergic (DA) neurons result in formation of cytoplasmic puncta or DA neurodegeneration, respectively. Using these models, we describe the use of RNA interference (RNAi) and transgenic gene expression to functionally elucidate potential therapeutic gene targets that alter Î±-syn misfolding and DA neurotoxicity.

Caenorhabditis elegans as a model system for identifying effectors of Î±-synuclein misfolding and dopaminergic cell death associated with Parkinson's disease.

Mauvais repliement des prot&#xE9;ines et de l&#x26;#39;agr&#xE9;gation sont les principaux traits pathologiques observ&#xE9;es dans de nombreuses maladies neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ratives, y compris le mauvais repliement des &#x3B1;-synucl&#xE9;ine (&#x3B1;-syn) dans la maladie de Parkinson (PD) et &#x3B2;-amylo&#xEF;de dans la maladie d&#x26;#39;Alzheimer. Bien que ce ph&#xE9;nom&#xE8;ne est largement observ&#xE9;, l&#x26;#39;&#xE9;tiologie et la progression de ces maladies n&#x26;#39;est pas enti&#xE8;rement comprise. En outre, il ya un manque de traitements th&#xE9;rapeutiques visant &#xE0; stopper la progression et la neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence associ&#xE9;e &#xE0; ces maladies. Cela exige un besoin pour un bon march&#xE9;, facile &#xE0; manipuler organisme multicellulaire de mener les deux &#xE9;crans g&#xE9;n&#xE9;tiques et chimiques au sein d&#x26;#39;identifier les facteurs qui peuvent jouer un r&#xF4;le central dans la pathologie de ces maladies. Ici, nous d&#xE9;crivons la m&#xE9;thodologie impliqu&#xE9;s dans l&#x26;#39;identification de modificateurs g&#xE9;n&#xE9;tiques de &#x3B1;-syn mauvais repliement et la toxicit&#xE9; dans le ver n&#xE9;matode, Caenorhabditis elegans. N&#xE9;matodes transg&#xE9;niques modifi&#xE9;es pour exprimer humaine &#x3B1;-syn dans les muscles de la paroi du corps ou dopaminergique (DA) r&#xE9;sultat neurones dans la formation des cytoplasmique puncta ou neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence DA, respectivement. En utilisant ces mod&#xE8;les, nous d&#xE9;crivons l&#x26;#39;utilisation de l&#x26;#39;ARN interf&#xE9;rence (ARNi) et l&#x26;#39;expression des g&#xE8;nes transg&#xE9;niques &#xE0; &#xE9;lucider fonctionnellement des cibles potentielles de g&#xE8;nes th&#xE9;rapeutiques qui modifient &#x3B1;-syn mauvais repliement et la neurotoxicit&#xE9; DA.

Caenorhabditis elegans comme syst&#xE8;me mod&#xE8;le pour l&#x26;#39;identification des effecteurs de &#x3B1;-synucl&#xE9;ine Misfolding et la mort cellulaire dopaminergique associ&#xE9;e &#xE0; la maladie de Parkinson

Protein misfolding und Aggregation sind pathologische Hauptmerkmale in zahlreichen neurodegenerativen Krankheiten, einschlie&szlig;lich der misfolding von &alpha;-Synuclein (&alpha;-Syn) in der Parkinson-Krankheit (PD) und &beta;-Amyloid bei Alzheimer-Krankheit beobachtet. W&auml;hrend dieses Ph&auml;nomen h&auml;ufig beobachtet wird, wird die &Auml;tiologie und den Verlauf dieser Krankheiten nicht vollst&auml;ndig verstanden. Dar&uuml;ber hinaus gibt es ein Mangel an therapeutischen Behandlungen zur Eind&auml;mmung der Progression und Neurodegeneration mit diesen Krankheiten verbunden. Dies erfordert eine Notwendigkeit f&uuml;r eine preiswerte, einfach zu manipulieren vielzelligen Organismus zur Durchf&uuml;hrung sowohl genetische als auch chemische Bildschirme innen um die Faktoren zu identifizieren, die eine Schl&uuml;sselrolle in der Pathologie dieser Krankheiten spielen kann. Hier beschreiben wir Methodik identifizieren genetische Modifikatoren von &alpha;-Syn misfolding und Toxizit&auml;t in der Fadenwurm Fadenwurm Caenorhabditis Elegans beteiligt. Transgener Nematoden bzw. Ausdr&uuml;cken menschlichen &alpha;-Syn in den K&ouml;rper Wand Muskeln oder dopaminergen (DA) Neuronen Ergebnis bei Bildung der zytoplasmatischen Puncta oder DA Neurodegeneration, entwickelt. Diese Modelle verwenden, beschreiben wir den Einsatz von RNA-Interferenz (RNAi) und transgenen Genexpression zu funktional m&ouml;gliche therapeutische gen Ziele zu erhellen, die &alpha;-Syn misfolding und DA Neurotoxizit&auml;t zu ver&auml;ndern.

Caenorhabditis Elegans als Modellsystem zur Identifizierung von Effektoren von &alpha;-Synuclein misfolding und dopaminerge Zellentod, verbunden mit der Parkinson-Krankheit.

Protein misfolding e aggregazione sono caratteristiche chiave patologiche osservate in numerose malattie neurodegenerative, tra cui il misfolding di &alpha;-sinucleina (&alpha;-syn) nella malattia di Parkinson (MdP) e &beta;-amiloide nella malattia di Alzheimer. Mentre questo fenomeno &egrave; ampiamente osservato, l&#39;eziologia e la progressione di queste malattie non &egrave; pienamente compresa. Inoltre, c&#39;&egrave; una mancanza di trattamenti terapeutici diretto ad arrestare la progressione e la neurodegenerazione associata a queste malattie. Ci&ograve; esige una necessit&agrave; per un poco costoso, facile da manipolare organismo multicellulare per condurre gli schermi genetici e chimici all&#39;interno per identificare i fattori che possono giocare un ruolo cardine nella patologia di queste malattie. Qui, descriviamo la metodologia coinvolto nell&#39;identificazione genetiche modificatori di &alpha;-syn misfolding e tossicit&agrave; nel verme nematode, Caenorhabditis elegans. Nematodi transgenici progettati per esprimere umana &alpha;-syn dei muscoli della parete del corpo o dopaminergico (DA) i neuroni risultato nella formazione dei puncta citoplasmatico o DA neurodegenerazione, rispettivamente. Utilizzando questi modelli, descriviamo l&#39;uso di interferenza del RNA (RNAi) ed espressione genica transgenici funzionalmente delucidare potenziali bersagli di gene terapeutico che alterano &alpha;-syn misfolding e DA neurotossicit&agrave;.

Caenorhabditis elegans come sistema di modello per l&#39;identificazione di effettori di &alpha;-synuclein misfolding e dopaminergico morte cellulare associato a malattia di Parkinson.

&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x30DF;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30EB;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;&#x3068;&#x51DD;&#x96C6;&#x306F;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#xFF08;PD&#xFF09;&#x3068;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x3B2;-&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x306E;&#x3B1;-&#x30B7;&#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30A4;&#x30F3;&#xFF08;&#x3B1;-SYN&#xFF09;&#x306E;&#x8AA4;&#x3063;&#x305F;&#x6298;&#x308A;&#x7573;&#x307F;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x3067;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x7279;&#x5FB4;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x73FE;&#x8C61;&#x304C;&#x5E83;&#x304F;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x75C5;&#x56E0;&#x3068;&#x9032;&#x884C;&#x304C;&#x5B8C;&#x5168;&#x306B;&#x7406;&#x89E3;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x75BE;&#x60A3;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x9032;&#x884C;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x3092;&#x505C;&#x6B62;&#x306B;&#x5411;&#x3051;&#x305F;&#x6CBB;&#x7642;&#x7684;&#x51E6;&#x7F6E;&#x306E;&#x6B20;&#x5982;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x75C5;&#x614B;&#x5F62;&#x6210;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3059;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x306E;&#x3042;&#x308B;&#x8981;&#x56E0;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x5185;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5316;&#x5B66;&#x7684;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x753B;&#x9762;&#x3092;&#x5B9F;&#x65BD;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x591A;&#x7D30;&#x80DE;&#x751F;&#x7269;&#x3092;&#x64CD;&#x4F5C;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306F;&#x5B89;&#x4FA1;&#x3067;&#x3001;&#x5BB9;&#x6613;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x5FC5;&#x8981;&#x6027;&#x304C;&#x6C42;&#x3081;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x7DDA;&#x866B;&#x56DE;&#x866B;&#x3001;&#x7DDA;&#x866B;&#xFF08;Caenorhabditis elegans&#xFF09;&#x3067;&#x3B1;-syn&#x306E;&#x30DF;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30EB;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;&#x3068;&#x6BD2;&#x6027;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x4FEE;&#x98FE;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x65B9;&#x6CD5;&#x8AD6;&#x3092;&#x8A18;&#x8FF0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x7DDA;&#x866B;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x305E;&#x308C;&#x4F53;&#x58C1;&#x306E;&#x7B4B;&#x8089;&#x3084;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x306E;&#x6D99;&#x70B9;&#x307E;&#x305F;&#x306F;DA&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x306E;&#x5F62;&#x6210;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30C9;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#xFF08;DA&#xFF09;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306B;&#x30D2;&#x30C8;&#x3B1;-SYN&#x3092;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x8A2D;&#x8A08;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;RNA&#x5E72;&#x6E09;&#xFF08;RNAi&#xFF09;&#x3068;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x306B;&#x3B1;-syn&#x306E;&#x30DF;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30EB;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;&#x3068;DA&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027;&#x3092;&#x5909;&#x5316;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x6A19;&#x7684;&#x3092;&#x89E3;&#x660E;&#x3059;&#x308B;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x3001;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x4F7F;&#x7528;&#x65B9;&#x6CD5;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x8AAC;&#x660E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x3B1;-&#x30B7;&#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x30DF;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30EB;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;&#x3068;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#x306B;&#x4F34;&#x3046;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x306E;&#x30A8;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x7CFB;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x7DDA;&#x866B;&#xFF08;Caenorhabditis elegans&#xFF09;

&#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; misfolding &#xBC0F; &#xC9D1;&#xACC4; &#xC8FC;&#xC694; &#xBCD1; &#xC801;&#xC778; &#xAE30;&#xB2A5; &alpha;-synuclein (&alpha;-syn) &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1; (PD)&#xC640; &beta;-&#xC544; &#xBC00; &#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; misfolding&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; &#xC218;&#xB9CE;&#xC740; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD00;&#xCC30; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7F0;&#xC774; &#xD604;&#xC0C1;&#xC774; &#xB110;&#xB9AC; &#xAD00;&#xCC30; &#xB41C; &#xBC18;&#xBA74; &#xBCD1; &#xC778; &#xBC0F; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xC9C4;&#xD589; &#xC131;&#xC744; &#xC644;&#xBCBD; &#xD558; &#xAC8C; &#xC774;&#xD574; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xCE58;&#xB8CC; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC911;&#xB2E8;&#xC758; &#xC9C4;&#xD589;&#xACFC; neurodegeneration &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xACFC; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC9C0;&#xC2DC;&#xC758; &#xBD80;&#xC871;&#xC774; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC26C;&#xC6B4; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xBCD1; &#xB9AC;&#xC5D0; &#xC911;&#xCD94;&#xC801;&#xC778; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xC694;&#xC18C;&#xB97C; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD558;&#xB294; &#xB0B4; &#xC720;&#xC804; &#xBC0F; &#xD654;&#xD559; &#xD654;&#xBA74; &#xC2E4;&#xC2DC; &#xB2E4;&#xC138;&#xD3EC; &#xC720;&#xAE30; &#xCCB4;&#xB97C; &#xC870;&#xC791; &#xD558; &#xC800;&#xB834;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC694;&#xC131;&#xC744; &#xC694;&#xAD6C; &#xD558;&#xACE0;&#xC788;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;&#xC5D0;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xBC29;&#xBC95;&#xB860;&#xC758; &alpha;-syn misfolding &#xBC0F; &#xC120; &#xCDA9; &#xB958; &#xAC70; &#xC704; Caenorhabditis elegans&#xC5D0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB3C5;&#xC131; &#xC720;&#xC804; &#xD55C;&#xC815;&#xC790;&#xB97C; &#xC2DD;&#xBCC4;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC124;&#xBA85;. &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; nematodes &#xBAB8; &#xBCBD; &#xADFC;&#xC721;&#xC5D0; &#xC775;&#xC2A4;&#xD504;&#xB808;&#xC2A4; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &alpha; syn &#xB610;&#xB294; &#xC138;&#xD3EC;&#xC9C8; puncta &#xB610;&#xB294; &#xB2E4; neurodegeneration&#xC758; &#xD615;&#xC131;&#xC5D0;&#xC11C; dopaminergic (DA) &#xB274;&#xB7F0; &#xACB0;&#xACFC; &#xAC01;&#xAC01; &#xC124;&#xACC4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;, &#xC6B0;&#xB9AC; RNA &#xAC04;&#xC12D; (RNAi) &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604;&#xC744; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &alpha;-syn misfolding &#xACE0; &#xB2E4; neurotoxicity &#xBCC0;&#xACBD; &#xD558;&#xB294; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC801; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBAA9;&#xD45C;&#xB97C; &#xBA85;&#xB8CC; &#xD558; &#xAC8C; &#xC0AC;&#xC6A9;&#xC5D0; &#xC124;&#xBA85; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &alpha;-synuclein misfolding&#xC640; dopaminergic &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC758; &#xC774;&#xD399;&#xD130;&#xB97C; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD55C; &#xBAA8;&#xB378; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC73C;&#xB85C; Caenorhabditis elegans.

Mal plegamiento y agregaci&#xF3;n de prote&#xED;nas son las principales caracter&#xED;sticas patol&#xF3;gicas observadas en numerosas enfermedades neurodegenerativas, como el mal plegamiento de la &#x3B1;-sinucle&#xED;na (&#x3B1;-syn) en la enfermedad de Parkinson (EP) y el &#x3B2;-amiloide en la enfermedad de Alzheimer. Aunque este fen&#xF3;meno es ampliamente observado, la etiolog&#xED;a y la progresi&#xF3;n de estas enfermedades no se entiende completamente. Adem&#xE1;s, existe una falta de tratamientos terap&#xE9;uticos dirigidos a detener la progresi&#xF3;n y la neurodegeneraci&#xF3;n asociada con estas enfermedades. Esto exige la necesidad de un barato, f&#xE1;cil de manipular organismo multicelular para llevar a cabo las dos pantallas de gen&#xE9;tica y qu&#xED;mica dentro de identificar los factores que pueden jugar un papel fundamental en la patolog&#xED;a de estas enfermedades. Aqu&#xED; se describe la metodolog&#xED;a implicada en la identificaci&#xF3;n de modificadores gen&#xE9;ticos de &#x3B1;-syn mal plegamiento y la toxicidad en el gusano redondo nematodo, Caenorhabditis elegans. Nematodos transg&#xE9;nicos para expresar humana &#x3B1;-syn en los m&#xFA;sculos de la pared corporal o dopamin&#xE9;rgicos (DA) de resultados en la formaci&#xF3;n de las neuronas frente al citoplasma de puntos lagrimales o la neurodegeneraci&#xF3;n DA, respectivamente. El uso de estos modelos, se describe el uso de ARN de interferencia (RNAi), y la expresi&#xF3;n de genes transg&#xE9;nicos para aclarar funcionalmente posibles dianas terap&#xE9;uticas de genes que alteran la &#x3B1;-syn mal plegamiento y la neurotoxicidad DA.

Caenorhabditis elegans como sistema modelo para la identificaci&#xF3;n de los efectores de la &#x3B1;-sinucle&#xED;na mal plegamiento y la muerte de la c&#xE9;lula dopamin&#xE9;rgica asociada a la enfermedad de Parkinson

&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5; (PD) &#x6210;&#x4EBA;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#xFF0C;&#x4E34;&#x5E8A;&#x4E0A;&#x6302;&#x94A9;&#x6EB6;&#x9176;&#x4F53;&#x8D2E;&#x79EF;&#x75C7; (GD) &#x6208;&#x8C22;&#x75C5;&#x4F46;&#x673A;&#x68B0;&#x8FDE;&#x63A5;&#x672A;&#x77E5;&#x7684;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x7684; GD &#x8054;&#x7CFB; glucocerebrosidase &#xFF08;&#x5B9E;&#x8BC1;&#xFF09; &#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x4E27;&#x5931;&#x5C0F;&#x5B66;&#x6587;&#x5316;&#x6216;&#x4EBA;&#x7C7B; iPS &#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x4E2D;&#x59A5;&#x534F;&#x6EB6;&#x9176;&#x4F53;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x964D;&#x89E3;&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x79EF;&#x7D2F;&#x7684; &alpha;-synuclein (&alpha;-syn)&#xFF0C;&#x5E76;&#x901A;&#x8FC7;&#x805A;&#x5408;&#x4F9D;&#x8D56;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x5BFC;&#x81F4;&#x795E;&#x7ECF;&#x6BD2;&#x6027;&#x3002;&#x8461;&#x8404;&#x7CD6;&#x795E;&#x7ECF;&#x9170;&#x80FA; (GlcCer)&#xFF0C;&#x5B9E;&#x8BC1;&#x57FA;&#x677F;&#xFF0C;&#x76F4;&#x63A5;&#x5F71;&#x54CD;&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x5F62;&#x6210;&#x7684;&#x7EAF;&#x51C0; &alpha;-syn &#x7A33;&#x5B9A;&#x53EF;&#x6EB6;&#x6027;&#x4F4E;&#x805A;&#x4E2D;&#x95F4;&#x4F53;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&alpha;-syn &#x6291;&#x5236;&#x6B63;&#x5E38;&#x5B9E;&#x8BC1;&#x4E2D;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x548C;&#x7279;&#x53D1;&#x6027; PD &#x8111;&#xFF0C;&#x6697;&#x793A;&#x5B9E;&#x8BC1;&#x67AF;&#x7AED;&#x5BFC;&#x81F4;&#x53D1;&#x75C5;&#x7684;&#x96F6;&#x661F; synucleinopathies &#x7684;&#x6EB6;&#x9176;&#x4F53;&#x6D3B;&#x6027;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; &alpha;-syn &#x548C;&#x5B9E;&#x8BC1;&#x7684;&#x53CC;&#x5411;&#x6548;&#x5E94;&#x5F62;&#x6210;&#x79EF;&#x6781;&#x7684;&#x53CD;&#x9988;&#x56DE;&#x8DEF;&#xFF0C;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x4E00;&#x79CD;&#x81EA;&#x8513;&#x5EF6;&#x7684;&#x75BE;&#x75C5;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x6539;&#x8FDB;&#x7684;&#x5B9E;&#x8BC1;&#x4E3A;&#x9776;&#x6EB6;&#x9176;&#x4F53;&#x53EF;&#x80FD;&#x4EE3;&#x8868;&#x4E00;&#x79CD;&#x7279;&#x5B9A;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x65B9;&#x6CD5; PD &#x548C;&#x5176;&#x4ED6; synucleinopathies&#x3002;

&#x8C22;&#x75C5;&#x75BE;&#x75C5; glucocerebrosidase &#x548C; &alpha;-synuclein synucleinopathies &#x4E2D;&#x5F62;&#x6210;&#x53CC;&#x5411;&#x81F4;&#x75C5;&#x6027;&#x5FAA;&#x73AF;&#x3002;

Parkinson's disease (PD), an adult neurodegenerative disorder, has been clinically linked to the lysosomal storage disorder Gaucher disease (GD), but the mechanistic connection is not known. Here, we show that functional loss of GD-linked glucocerebrosidase (GCase) in primary cultures or human iPS neurons compromises lysosomal protein degradation, causes accumulation of Î±-synuclein (Î±-syn), and results in neurotoxicity through aggregation-dependent mechanisms. Glucosylceramide (GlcCer), the GCase substrate, directly influenced amyloid formation of purified Î±-syn by stabilizing soluble oligomeric intermediates. We further demonstrate that Î±-syn inhibits the lysosomal activity of normal GCase in neurons and idiopathic PD brain, suggesting that GCase depletion contributes to the pathogenesis of sporadic synucleinopathies. These findings suggest that the bidirectional effect of Î±-syn and GCase forms a positive feedback loop that may lead to a self-propagating disease. Therefore, improved targeting of GCase to lysosomes may represent a specific therapeutic approach for PD and other synucleinopathies.

Gaucher disease glucocerebrosidase and Î±-synuclein form a bidirectional pathogenic loop in synucleinopathies.

La maladie de Parkinson (PD), un trouble neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ratif adultes, a &#xE9;t&#xE9; cliniquement li&#xE9; &#xE0; la surcharge lysosomale de stockage trouble la maladie de Gaucher (GD), mais la connexion m&#xE9;canique n&#x26;#39;est pas connue. Ici, nous montrons que la perte fonctionnelle de GD-linked glucoc&#xE9;r&#xE9;brosidase (GCase) dans des cultures primaires ou de l&#x26;#39;homme neurones iPS compromet la d&#xE9;gradation des prot&#xE9;ines lysosomales, provoque l&#x26;#39;accumulation d&#x26;#39;&#x3B1;-synucl&#xE9;ine (&#x3B1;-syn), et les r&#xE9;sultats dans la neurotoxicit&#xE9; par agr&#xE9;gation des m&#xE9;canismes d&#xE9;pendant. Glucosylc&#xE9;ramide (GlcCer), le substrat GCase, influenc&#xE9; directement la formation d&#x26;#39;amylo&#xEF;de purifi&#xE9; &#x3B1;-syn en stabilisant solubles interm&#xE9;diaires oligom&#xE8;res. Nous avons en outre d&#xE9;montrer que &#x3B1;-syn inhibe l&#x26;#39;activit&#xE9; lysosomale de GCase normale dans les neurones et du cerveau Parkinson idiopathique, ce qui sugg&#xE8;re que l&#x26;#39;appauvrissement de GCase contribue &#xE0; la pathogen&#xE8;se de la synucl&#xE9;inopathies sporadiques. Ces r&#xE9;sultats sugg&#xE8;rent que l&#x26;#39;effet bidirectionnel de &#x3B1;-syn et GCase forme une boucle de r&#xE9;troaction positive qui peut conduire &#xE0; une maladie auto-propagation. Par cons&#xE9;quent, un meilleur ciblage des GCase vers les lysosomes peut repr&#xE9;senter une approche th&#xE9;rapeutique sp&#xE9;cifique pour PD et synucl&#xE9;inopathies autres.

Glucoc&#xE9;r&#xE9;brosidase la maladie de Gaucher et de &#x3B1;-synucl&#xE9;ine Former une boucle pathog&#xE8;ne bidirectionnelle dans synucl&#xE9;inopathies

Morbus Parkinson (PD), ein Erwachsener Neurodegenerative Erkrankung, klinisch auf die lysosomale Speicher-St&ouml;rung Gaucher-Krankheit (GD) verbunden worden, aber die mechanistische Verbindung ist nicht bekannt. Hier zeigen wir diesen funktionalen Verlust von GD-chromosomale Glucocerebrosidase (GCase) in Prim&auml;rkulturen oder menschliche iPS Neuronen Kompromisse lysosomale Proteinabbau, Akkumulation von &alpha;-Synuclein (&alpha;-Syn), verursacht und f&uuml;hrt zu Neurotoxizit&auml;t durch Aggregation-abh&auml;ngige Mechanismen. Glucosylceramid (GlcCer), das GCase Substrat, beeinflusst direkt Amyloid Bildung von gereinigtem &alpha;-Syn stabilisieren l&ouml;sliche Oligomere Zwischenprodukte. Wir zeigen weiter, dass &alpha;-Syn hemmt die lysosomale Aktivit&auml;t des normalen GCase in Neuronen und idiopathische PD-Gehirn, was darauf hindeutet, dass GCase Ersch&ouml;pfung zur Pathogenese der sporadischen Synucleinopathies beitr&auml;gt. Diese Forschungsergebnisse legen nahe, dass die bidirektionale Wirkung von &alpha;-Syn und GCase eine positiven Feedback-Schleife bildet, die zu einer propagierenden Krankheit f&uuml;hren k&ouml;nnen. Daher kann verbesserte Ausrichtung der GCase zu Lysosomen einen spezifischen therapeutischen Ansatz f&uuml;r PD und andere Synucleinopathies vertreten.

Gaucher Krankheit Glucocerebrosidase und &alpha;-Synuclein bilden eine bidirektionale pathogenen Schleife in Synucleinopathies.

Malattia di Parkinson (PD), una malattia neurodegenerativa adulto, &egrave; stata collegata clinicamente la malattia da accumulo lisosomiale malattia di Gaucher (GD), ma non &egrave; noto il collegamento meccanicistico. Qui, ci mostra che la perdita funzionale di GD-linked glucocerebrosidasi (GCase) in colture primarie o neuroni umani iPS degradazione delle proteine lisosomiali compromessi, provoca accumulo di &alpha;-sinucleina (&alpha;-syn) e si traduce in neurotossicit&agrave; attraverso meccanismi di aggregazione-dipendente. Glucosilceramidi (GlcCer), il substrato GCase, direttamente influenzato amiloide formazione di &alpha;-syn purificato da stabilizzatore solubile oligomerici intermedi. Noi dimostrare ulteriormente che &alpha;-syn inibisce l&#39;attivit&agrave; lisosomiale di GCase normale in neuroni e idiopatica PD cervello, suggerendo che GCase deplezione contribuisce alla patogenesi della synucleinopathies sporadici. Questi risultati suggeriscono che l&#39;effetto bidirezionale di &alpha;-syn e GCase costituisce un ciclo di feedback positivo che pu&ograve; portare a una malattia auto-moltiplicazione. Pertanto, migliorata di targeting di GCase ai lisosomi pu&ograve; rappresentare un approccio terapeutico specifico per PD e altri synucleinopathies.

Gaucher malattia glucocerebrosidasi e &alpha;-synuclein formano un loop patogeni bidirezionale in synucleinopathies.

&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#xFF08;PD&#xFF09;&#x3001;&#x6210;&#x4EBA;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x306F;&#x3001;&#x81E8;&#x5E8A;&#x7684;&#x306B;&#x30EA;&#x30BD;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x8CAF;&#x8535;&#x969C;&#x5BB3;&#x30B4;&#x30FC;&#x30B7;&#x30A7;&#x75C5;&#xFF08;GD&#xFF09;&#x306B;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x6A5F;&#x69CB;&#x306E;&#x63A5;&#x7D9A;&#x304C;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x6587;&#x5316;&#x3084;&#x30D2;&#x30C8;iPS&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x30EA;&#x30BD;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x5206;&#x89E3;&#x3092;&#x640D;&#x306A;&#x3046;&#x306E;GD-&#x7D50;&#x5408;&#x578B;&#x30B0;&#x30EB;&#x30B3;&#x30BB;&#x30EC;&#x30D6;&#x30ED;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#xFF08;GCase&#xFF09;&#x3001;&#x3B1;-&#x30B7;&#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30A4;&#x30F3;&#xFF08;&#x3B1;-SYN&#xFF09;&#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3057;&#x3001;&#x51DD;&#x96C6;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3059;&#x308B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30B0;&#x30EB;&#x30B3;&#x30B7;&#x30EB;&#x30BB;&#x30E9;&#x30DF;&#x30C9;&#xFF08;&#x30B0;&#x30EB;&#x30B3;&#x30B7;&#x30EB;&#x30BB;&#x30E9;&#x30DF;&#x30C9;&#xFF09;&#x3001;GCase&#x57FA;&#x677F;&#x306F;&#x3001;&#x76F4;&#x63A5;&#x3001;&#x53EF;&#x6EB6;&#x6027;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30DE;&#x30FC;&#x4E2D;&#x9593;&#x4F53;&#x3092;&#x5B89;&#x5B9A;&#x5316;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x7CBE;&#x88FD;&#x3057;&#x305F;&#x3B1;-SYN&#x306E;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x5F62;&#x6210;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3B1;-SYN&#x304C;&#x6563;&#x767A;synucleinopathies&#x306E;&#x75C5;&#x56E0;&#x306B;&#x5BC4;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;GCase&#x306E;&#x67AF;&#x6E07;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3001;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x7279;&#x767A;&#x6027;PD&#x3001;&#x8133;&#x5185;&#x306E;&#x6B63;&#x5E38;&#x306A;GCase&#x306E;&#x30EA;&#x30BD;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x306F;&#x3001;&#x3B1;-syn&#x304A;&#x3088;&#x3073;GCase&#x306E;&#x53CC;&#x65B9;&#x5411;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x306F;&#x81EA;&#x5DF1;&#x5897;&#x6B96;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x6B63;&#x306E;&#x30D5;&#x30A3;&#x30FC;&#x30C9;&#x30D0;&#x30C3;&#x30AF;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x3092;&#x5F62;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x304A;&#x52E7;&#x3081;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x6539;&#x5584;&#x3055;&#x308C;&#x30EA;&#x30BD;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x306B;GCase&#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C6;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;&#x306F;&#x3001;PD&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x4ED6;synucleinopathies&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x7684;&#x306A;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x3092;&#x8868;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3002;

&#x30B4;&#x30FC;&#x30B7;&#x30A7;&#x75C5;&#x30B0;&#x30EB;&#x30B3;&#x30BB;&#x30EC;&#x30D6;&#x30ED;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x3068;&#x3B1;-&#x30B7;&#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30A4;&#x30F3;&#x306F;Synucleinopathies&#x3067;&#x53CC;&#x65B9;&#x5411;&#x75C5;&#x539F;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x3092;&#x5F62;&#x6210;

&#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1; (PD), &#xC131;&#xC778; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658;&#xC740; &#xC784;&#xC0C1;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; lysosomal &#xC2A4;&#xD1A0;&#xB9AC;&#xC9C0; &#xC7A5;&#xC560; Gaucher &#xC9C8;&#xD658; (GD)&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB418;&#xC5B4; &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xAE30;&#xACC4; &#xC5F0;&#xACB0;&#xC744; &#xC54C; &#xC218; &#xC5C6;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;&#xC5D0;&#xC11C;, &alpha;-synuclein (&alpha;-syn)&#xC758; &#xCD95;&#xC801; &#xD558;&#xBA74; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xD0C0;&#xD611; lysosomal &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC800;&#xD558;, &#xC8FC; &#xBB38;&#xD654; &#xB610;&#xB294; &#xC778;&#xAC04; iPS &#xB274;&#xB7F0; glucocerebrosidase GD &#xC5F0;&#xACB0; (GCase)&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC190;&#xC2E4; &#xD45C;&#xC2DC;&#xC640; neurotoxicity &#xC9D1;&#xACC4; &#xC885;&#xC18D; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xACB0;&#xACFC;. Glucosylceramide (GlcCer), GCase &#xAE30;&#xD310; &#xC9C1;&#xC811; &#xC6A9; &#xD574; oligomeric &#xC911;&#xAC04;&#xCCB4;&#xB97C; &#xC548;&#xC815;&#xD654; &#xD558; &#xC5EC; &#xC21C;&#xD654; &#xB41C; &alpha;-syn&#xC758; &#xB179;&#xB9D0; &#xCCB4; &#xD615;&#xC131;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744;. &#xB354; &#xADF8; &alpha; syn &#xC5B5;&#xC81C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; &#xB1CC;, PD idiopathic &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; GCase GCase &#xACE0;&#xAC08; &#xC0B0;&#xBC1C;&#xC801; &#xC778; synucleinopathies&#xC758; &#xBCD1; &#xC778;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD558;&#xC790; lysosomal &#xD65C;&#xB3D9; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC790;&#xAC00; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC73C;&#xB85C; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C8; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xAE0D;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xD53C;&#xB4DC;&#xBC31; &#xB8E8;&#xD504;&#xB97C; &#xD615;&#xC131; &#xD558;&#xB294; &alpha;-syn &#xBC0F; Gcase&#xC758; &#xC591;&#xBC29;&#xD5A5; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xB9AC;&#xC18C;&#xC880;&#xC744; Gcase&#xC758; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; &#xD0C0;&#xAC9F;&#xD305; PD &#xBC0F; &#xB2E4;&#xB978; synucleinopathies&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD2B9;&#xC815; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC811;&#xADFC;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0BC; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Gaucher &#xC9C8;&#xD658; glucocerebrosidase&#xC640; &alpha;-synuclein synucleinopathies&#xC5D0;&#xC11C; &#xC591;&#xBC29;&#xD5A5; &#xBCD1;&#xC6D0; &#xC131; &#xB8E8;&#xD504;&#xB97C; &#xD615;&#xC131;.

La enfermedad de Parkinson (EP), un trastorno neurodegenerativo de adultos, ha sido cl&#xED;nicamente ligada a la de almacenamiento lisosomal trastorno de la enfermedad de Gaucher (EG), pero la conexi&#xF3;n mec&#xE1;nica no se conoce. En este sentido, muestran que la p&#xE9;rdida funcional de los GD-vinculado glucocerebrosidasa (GCase) en cultivos primarios de neuronas o iPS humanas compromete la degradaci&#xF3;n de prote&#xED;nas lisosomales, provoca la acumulaci&#xF3;n de &#x3B1;-sinucle&#xED;na (&#x3B1;-syn), y los resultados de neurotoxicidad a trav&#xE9;s de mecanismos dependientes de la agregaci&#xF3;n. Glucosilceramida (GlcCer), el sustrato GCase, influy&#xF3; directamente en la formaci&#xF3;n de amiloides de purificado &#x3B1;-syn mediante la estabilizaci&#xF3;n de los intermedios solubles oligom&#xE9;ricos. Adem&#xE1;s, demuestran que &#x3B1;-syn inhibe la actividad lisosomal de GCase normal en las neuronas y EP idiop&#xE1;tica cerebro, lo que sugiere que el agotamiento GCase contribuye a la patog&#xE9;nesis de sinucleinopat&#xED;as espor&#xE1;dicos. Estos hallazgos sugieren que el efecto bidireccional de &#x3B1;-syn y GCase forma un bucle de retroalimentaci&#xF3;n positiva que puede conducir a una enfermedad auto-reproducci&#xF3;n. Por lo tanto, mejor focalizaci&#xF3;n de GCase a los lisosomas puede representar un enfoque terap&#xE9;utico espec&#xED;fico para PD y sinucleinopat&#xED;as otros.

Adam L. Knight

Department of Biological Sciences

University of Alabama

Generation of Stable Transgenic C. elegans Using Microinjection

Application of a C. elegans Dopamine Neuron Degeneration Assay for the Validation of Potential Parkinson's Disease Genes

Adam L. Knight

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University of Alabama

Generation of Stable Transgenic C. elegans Using Microinjection

Application of a C. elegans Dopamine Neuron Degeneration Assay for the Validation of Potential Parkinson's Disease Genes

Department of Biological Sciences