24.2 : Canonical Wnt Signaling Pathway

Wnt 계열 단백질은 분비되는 지질 변형 당단백질로, 초파리의 날개 없는 유전자(Wingless gene)와 척추동물의 통합 유전자(Integrated gene)의 합성어에서 이름을 따왔으며, 둘 다 Wnt 단백질을 암호화합니다.

이 단백질군은 모든 동물에서 수많은 중요한 발달 사건을 제어하는 보존된 신호 경로를 조절합니다.

예를 들어, Wnt는 세포의 생존, 분열 또는 세포사멸(apoptosis)을 겪을 것인지의 여부와 같은 세포 운명 결정, 세포 운동성 및 극성, 기관 형성 및 줄기 세포 재생에 중요한 역할을 합니다.

인간에게는 세 가지 다른 경로를 통해 유전자를 조절할 수 있는 19가지 Wnt 단백질이 있습니다.

이 세 가지 경로 모두에서 표적 세포의 신호 전달은 프리즐드 수용체(Frizzled receptor)라고 하는 막관통 수용체(transmembrane receptor)와 저밀도 지단백질 관련 단백질(low-density lipoprotein related protein, LRP)과 같은 코어수용체를 통해 매개됩니다.

Wnt 단백질은 이러한 단백질에 결합하여 Wnt-Frizzled-coreceptor 복합체를 형성합니다.

그러나 이 시점에서 세 가지 경로가 갈라집니다.

Wnt β-catenin pathway로 알려진 표준 경로는 유전자 전사 조절에 중요한 역할을 하고 세포-세포 접착 중 cadherin-catenin-actin 복합체의 중요한 부분이기도 한 단백질 β-catenin의 분해를 조절합니다.

Wnt 신호전달이 없는 경우, 세포질 β-카테닌은 프로테아좀에 의한 분해를 위해 분해 복합체에 의해 지속적으로 인산화되고 유비퀴틴화됩니다.

그러나 Wnt 단백질이 Frizzled 및 LRP 단백질에 결합하면 분해 복합체의 주요 구성 요소인 axin, GSK3 및 CK1을 막으로 모집하는 데 도움이 되는 dishevelled라는 인단백질의 도움으로 분해 복합체의 활성을 차단합니다.

그 결과 세포질 β-catenin의 수치가 증가하고 핵으로 전위되어 T 세포 계열의 전사 인자에 결합하여 Gro 억제자를 대체하고 Wnt 표적 유전자의 발현을 유도합니다.

가장 눈에 띄는 Wnt 표적 유전자의 2개는 cyclin D1와 c-myc입니다. 둘 다 세포 성장 및 증식의 자극뿐만 아니라 세포 사멸을 조절하는 종양 유전자입니다.

Wnt 신호 경로의 이상으로 인한 과발현은 통제되지 않은 세포 성장 및 증식을 유발하고 궁극적으로 암의 진행으로 이어질 수 있습니다.