Name: alternating magnetic field-responsive hybrid gelatin microgels for controlled drug release
Uploaded: 2016-02-13T15:00:00.000+00:00
Duration: 9 min 11 s
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이 연구는 패리스 가족 혁신 상 및 MK에 NIH 1R01NR015674-01에 의해 지원되었다. 저자는 전자기 발생기 시스템뿐만 아니라 자신의 기술 자문을 제공하기 위해 호셉 Nayfach (Qteris, Inc의)에 감사드립니다. 저자는 또한 그녀의 기술적 인 조수에 대한 Huan의 연 (LCI 및 화학 물리학 협동 과정, 켄트 주립 대학) 감사합니다.

주 : 자계 응답 젤라틴 마이크로 겔의 제조 전체 공정은도 1a에 도시되어있다. 1. 준비 솔루션 및 현탁액 <ol><li> 인산염 완충 식염수 2 ㎖에 genipin 20mg을 용해시켜 가교 결합제 genipin 용액 (/ V 1 % w)을 준비 (1X PBS, pH를 7.4). 소용돌이 2 시간 동안 50 ℃의 물을 욕조에서 솔루션 및 장소는 완전히 솔루션을 용해한다. </li><li> (100)의 농도로 200 ㎖의 PBS로 (L64이라 w M = 2900 다) 폴리 (에틸렌 글리콜)의 20 mg의 폴리 (프로필렌 글리콜) - 폴리 (에틸렌 글리콜)을 용해한 계면 활성제 용액을 제조 PPM. </li><li> PBS의 0.43 ㎖에 젤라틴의 64.5 mg을 용해하여 15 % (w / v)의 젤라틴 용액을 준비합니다. 이 솔루션은 유체가되는 졸 단계에 도달 할 때까지 소용돌이 솔루션을하고 37 ℃로 물을 욕조에 놓습니다. 일을 보장하는 3 번 -이어서, 젤라틴 용액 2 와동샘플 E 균질성. </li><li> P (NIPAM- 공동 -AAm) 모델 약물과 / MNPS 용액 (BSA)의 제조 : <ol><li> PBS의 0.43 ml의 친수성 MNPS의 10.75 mg을 분산하고 3 %의 농도를 확인하기 위해 MNP 정지에 (p)의 12.9 ㎎ (NIPAM-가 -AAm 공동) 용해 (W / V). (P)의 증가 농도 (NIPAM-가 -AAm 공동) 마이크로 겔의 증가 deswelling 동작을 달성하기 위해 사용될 수있다. </li><li> 텍사스 레드 복합 소 혈청 알부민 사용 (TR-BSA를, M을 ~ 66 kDa의 와트) 모델 약물로. (p)의 혼합물 (NIPAM-가 -AAm 공동) / MNPS에서 TR-BSA의 0.5 mg을 녹이고. </li></ol></li><li> 다음 P (NIPAM- CO -AAm) 혼합물 / 젤라틴 용액으로 MNPS (0.43 mL) 중 (0.43 ㎖)을 첨가하여 젤라틴 / P (NIPAM- CO -AAm) / MNPS가 / BSA 용액 (0.86 ㎖)의 혼합물을 준비 철저하게 균일 한 혼합물을 만들기 위해 그들을 소용돌이. 따라서, 폴리머 MNP의 농도는 최종 혼합물의 초기 농도의 절반이된다. </li></ol><ol><li> 깨끗하고 멸균 비이커에 실리콘 오일 [폴리 디메틸 실록산 (점도 350 cSt 인)] 15ml를 붓고. </li><li> 즉시 실리콘 오일로 젤라틴 / P (NIPAM- CO -AAm) / MNPS가 / BSA 용액 (0.86 mL)을 미리 제조 된 수성 혼합물을 추가하고 (900)에서 자기 교반 막대로 교반하여 유상의 수성 혼합물을 유화 30 분 동안 30 ℃로 회전. </li></ol> 수용액 3. 겔화 마이크로 액적 전송 <ol><li> 50 ML 튜브로 커에서 에멀젼 (~ 16 ㎖)에 전송합니다. </li><li> 오일 미세 방울의 겔 4 ° C에서 10 분 동안 튜브를 냉각. </li><li> 50 ㎖까지 (4 ℃로) 준비 L64 솔루션 튜브를 입력하고 적극적으로 튜브를 흔들. L64은 계면 활성제의 일부는 마이크로 겔 내에 것이 가능하다. </li><li> 4 O C.에서 2,300 XG에 20 분 동안 튜브를 원심 분리기 </li><li> RegularlY는 튜브의 측면에 겔 입자의 펠릿의 존재를 확인한다. 입자가 보이지 않는 경우, 동일한 속도 및 온도에서 또 다른 20 분 동안 원심 분리. 조심스럽게 튜브의 내벽에 형성된 펠렛을 교란시키지 않고 상층 액을 제거 진행. </li><li> 단계를 반복합니다 (3.5)을 통해 (3.3) 한 번 더. 마다 마이크로 겔 현탁액 기름 방울의 포함을 피하기 위해 새로운 튜브에 시료를 옮긴다. 이 단계 후에, 계면 활성제, 기름 방울 샘플 현탁액에 존재하지 않는 것을 확인합니다. 그러나, 반복 분리 단계는 초기 재료의 손실을 초래할 수 있습니다. </li></ol> 미크로 겔 4. 공유 결합 가교 <ol><li> 겔 입자의 펠렛에 genipin 용액 (섹션 1에서 제조) 2 ㎖를 추가하고 솔루션을 텍싱하여 그들을 잘 섞는다. </li><li> 신속 DES 중에 공유 가교 결합 반응을 개시 23 O C에서 수욕 현탁액 튜브 전송(. 예를 들어, 5-120 분) IRED 가교 시간. </li><li> 가교 후 즉시, genipin 솔루션을 버리고 PBS에 미크로 겔을 재현 탁하고, 2,300 XG (4 오 C)에서 20 분 동안 튜브를 원심 분리하여 과도한 가교제를 제거합니다. 필요한 경우, 조심스럽게 떨어져 피펫 팁과 펠렛을 형성 휴식. genipin 여전히 용액에 잔류하면이 세정 공정은 3 회 이상 반복 될 수있다. </li><li> 뜨는을 취소하고 원하는 농도로 PBS에서 미크로 겔을 재현 탁 (예., 5 × 10 6 미크로 겔 / ㎖) 혈구와 수를 계산하여. </li><li> 현미경 관찰을 위해, 유리 슬라이드 및 커버 슬립 사이의 공간에서 마이크로 겔 현탁액을로드하고 에폭시 수지로 커버 슬립의 경계를 밀봉. </li></ol> 의약품 출시를 트리거링을위한 교류 자기장 5. 응용 프로그램 <ol><li> 수성 미디어에서 마이크로 겔의 원하는 농도로 함께 튜브를 배치자기 코일의 실. 필요한 경우, AMF의인가 중에 매체의 온도 변화를 모니터링하는 튜브 내로 광섬유 온도 탐침을 삽입한다. </li><li> 정의 전계 강도 (&gt; 5 kA 미만 / m)로하고 지정된 기간 동안 높은 주파수 (&gt; 100 kHz에서)를 AMF 적용합니다. AMF의 도포 후, 원심 분리기 2273 XG (4 입출력 C) 및 측정법을 사용하여 주위 매체 마이크로 겔로부터 방출 TR-BSA의 양을 정량화하는 상등액을 수집하고, 20 분 동안 샘플 튜브. 텍사스 레드의 여기 및 방출 파장은 각각 584 nm의 612 나노 미터이다. </li></ol>

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The authors have nothing to disclose.

여기에 설명 된 기술은 자기 열 트리거 약물 방출을위한 나노 입자 마이크로 겔 하이브리드의 사용에 대한 개념 증명을 보여줍니다. 이것은 물리적 genipin 의해 가교 마이크로 입체 젤라틴 네트워크 내 MNPS 및 P (CO NIPAM- -AAm) 쇄 포획함으로써 달성되었다. 자계 응답 플랫폼은 차례로 모델 약물 BSA의 방출을 촉발 원격인가 AMF에 응답하여 마이크로 겔 내에 열을 발생시키기에 충분했다. MNPS 및 P (NIPAM- 공동 -AAm) 모두를 포함하는 전략 페이지의 부재에 젤라틴 / MNPS의 마이크로 겔의 BSA 자료의 범위 때문에, 젤라틴 마이크로 겔에서 원하는 약물 방출을 달성하기위한 중요한 것 같습니다 (NIPAM- 공동 -AAm)은 AMF 애플리케이션 승온 정도 미크로 겔 유형 모두에서 유사 하였다하더라도, 마이크로 겔 혼입 P (CO NIPAM- -AAm)에서보다 유의하게 낮았다 (그림 2C 및 2D). 우리는 젤라틴 / P (NIPAM- 공동 -AAm) 마이크로 겔의 deswelling 행동이 페이지의 수축 (NIPAM- 공동 -AAm) 온도의 증가에 응답하여 고분자 사슬에 의해 유도되는 것을 보여 주었다; 또한, deswelling 행동에 긍정적 인 마이크로 겔 8에서 약물 방출의 정도와 상관 관계. 함께 찍은,이 MNPS 가열에 의한 페이지의 수축 (NIPAM-가 -AAm 공동) 젤라틴 / P (NIPAM-가 -AAm 공동) / MNPS 미크로 겔의 BSA 릴리스의 주요 원동력이 될 수 있음을 지원합니다. 우리는 이전에 MNPS 고주파 AMF의인가 AMF 강도 및 MNPS (25)의 농도의 크기에 비례하게 MNPS의 표면 온도의 상승을 트리거 할 수 있음을보고 하였다. 이는도 5의 AMF 강도 나타났다 - 30 카를 / m은 MNPS 9,25,26의 표면에 적절한 가열을 유도하기에 충분하다. 약물의 REL 따라서 정도젤라틴 / P (NIPAM-CO-AAM)에서 가속 / MNPS 미크로 겔은 P (NIPAM-CO-AAM)의 양은 가교 시간 MNPS의 양, 및 AMF 파라미터 (필드를 포함 적절히 변경 파라미터가 조정될 수있다 강도, 주파수, 및 노출 기간). 자기 열 감응성 마이크로 겔을 제조하기위한 우리의 프로토콜에서, 가장 중요한 단계는 genipin 용액 젤라틴 겔 입자의 공유 결합 가교이다. 조심 가교 시간과 온도의 제어뿐만 genipin 용액 중의 마이크로 겔의 현탁액의 균질성을 유지하는 등은, 마이크로 겔의 반응성에 영향을 미칠 수있는 바람직한 겔 탄성을 달성하기 위해 요구된다. 가교 후 미 genipin 분자의 제거는 중요한 단계이다. 젤라틴은 낮은 면역 원성 및 8,27 효소 분해와 생체 적합성 것으로 나타났다. 화학적 가교제, genipin은 무독성 인 것으로 간주되었다 &lt;SUP&gt; 28. 따라서, 자기 반응성 적합한 생분해 특성을 나타내는 우리 젤라틴 계 약물 전달 플랫폼은 주문형 약물 담체로서 조직 공학 응용에 유용한 도구를 제공 할 수있다. 그러나 또한 현재 프로토콜 제한이 있음에 유의해야한다. 우선, 유 중수 유화 법에 의해 제조 된 마이크로 겔은 일반적으로 입자 중 약물 및 MNPS 캡슐화에 얼룩이 발생할 수 분산을 나타낸다. 미세 유체이 제한 (29)을 극복 할 수있는 좋은 대안이 될 수 있습니다. 둘째, 현재 약물 전달 시스템은 여전히​​ LCST (~ 34 ℃)의 비교적 낮은 값과 관련된 그 때문에 온도 특성 deswelling 작은 정도 37 ℃의 신체 온도를 사용해야 한계를 갖는다 폴리에 대한 (NIPAM- 공동 -AAm) 중합체는 본 연구에 사용. LCST가 높은 생 극복 나타낼 수있다 thermoresponsive 중합체의 사용의 문제 30.

자극 - 반응 내인성 또는 외인성 자극 중 하나에 응답하여 엄격하게 제어 약물 전달을 가능하게 약물 전달 시스템 (예., 온도, pH는) 광범위하게 약물 전달을위한 스마트 소프트 장치의 새로운 유형으로 조사되었다. 마이크로 하이드로 널리들은 제어 및 지속 약물 방출 프로파일뿐만 아니라 가변 화학적 및 기계적 특성을 부여 1-3 것을 약물 전달 플랫폼으로 사용되어왔다. 특히, 마이크로 겔, 콜로이드 인해 외부 자극 및 최소 침습적 방법 (4)에 적합한 지방 조직 입성 그들의 빠른 응답을 약물 전달 비히클로서 많은 이점을 나타낸다. 폴리는 (N-이소 프로필) (pNIPAM) 또는 공중 합체는 널리 젤라틴, 키토산, 알긴산 산, 또는 히알루 론산을 포함하여 생분해 성 / 생체 적합성 고분자와 pNIPAM을 접목하여 열 반응 미크로 겔의 합성에 채택 된 5, 6, 여기서 하부 임계 용액 온도 (LCST)에서 pNIPAM의 상전이 특성은 약물 방출 (7)의 트리거로 사용될 수있다. 우리는 최근 폴리 혼입함으로써 생분해 젤라틴 계 열 응답 성 마이크로 겔의 제조를 증명 (N-isopropylacrylamide- 공동 - 아크릴 아미드) [P (NIPAM- CO -AAm) 입체 젤라틴 네트워크 (8) 내에서 소량 성분으로서 사슬. 젤라틴 / P (CO NIPAM- -AAm) 미크로 겔 긍정적 소 혈청 알부민 (BSA)의 방출을 상호 승온에 동조 deswelling을 나타냈다. 지난 몇 년 동안, 온 디맨드 방식의 9,10- 약물의 방출을 유발할 수 자기 반응 형 약물 전달 플랫폼을 개발하기위한 노력이 증가하고있다. 자기 반응 형 약물 전달 플랫폼의 합성에 대해 기본 원리는 초상 자성 나노 입자의 특성 (이용한다그들은 온도에 민감한 약물 방출을 유발 자기장 (AMF)을 교대로 고주파를받을 때 MNPS)는 열을 발생합니다. 따라서,이 시스템은 조직 깊숙이 타겟팅 할 수있는 미래의 임상 적용을위한 유망 비 침습 원격 제어 약물 방출을 가능 온열 치료 및 자기 공명 촬상 시스템 10-12과 결합 될 수있다. 이러한 플랫폼은 다음과 같습니다 : (1) MNPS / pNIPAM 하이브리드 마이크로 젤 입자 13-15 (2) 거시적 인 하이드로 겔 지지체는 고정 된 통합시키는 MNPS 16-18. pNIPAM 기반 마이크로 겔 플랫폼은 자기 열 자극에 미세하게 조정할 수있는 볼륨 상전이 응답 성을 보여 주었다. 그러나, 여전히 잠재적으로 생체 내 응용을 제한하는 셀 (19)에 세포 독성 수 제조 및 높은 함량 pNIPAM 중합체의 사용에 복잡하고 정교한 기술에 의존한다. 거시적 발판 상대를 전시LY 느린 외부 자극에 대한 반응과는 콜로이드 마이크로 겔에 비해 침습 수술 이식을 필요로한다. 유 중수 에멀젼은 서브 밀리미터 또는 마이크로 미터 크기의 겔 입자 (20)를 제조하는 표준 방법이었다. 에멀젼의 유수 계면에서, 마이크로 젤 입자들은 기계적인 전단력 물방울의 표면 에너지의 최소화로 구형을 형성한다. 이 방법은 간단한 제조 과정에서 구상 겔 수용액 방울 대량 생산이 가능하며 성공적으로 약물 전달 응용 21-23 젤라틴 기반 마이크로 겔의 제조를 위해 채택되었다. 여기서는 유 중수 유화 방법을 이용하여 약물 전달 애플리케이션 magnetothermally 응답 젤라틴 기반 마이크로 겔을 합성하는 용이​​ 한 방법을 제시한다. 이것은 물리적으로 통합 산화철 MNPS 및 P (NIPAM- 공동으로 달성되었다 -AAM) 공유 결합 자계 (AMF) 응용 시스템 교류 고주파와 함께, 천연 유래 genipin 가교제에 의해 가교 된 구면 마이크로 젤라틴 네트워크 내의 부성분으로서 체인.

<table><tbody><tr><td>Gelatin</td><td>Sigma-Aldrich, MO, USA</td><td>G2500</td><td>Gelatin type A, porcine skin</td></tr><tr><td>poly(N-isopropylacrylamide-co-acrylamide)&amp;nbsp;</td><td>Sigma-Aldrich, MO, USA</td><td>738727</td><td>MW = 20,000, LCST = 34 - 38 &amp;#176;C</td></tr><tr><td>Silicone oil</td><td>Sigma-Aldrich, MO, USA</td><td>378372</td><td>Viscosity 350 cSt</td></tr><tr><td>Pluoronic L64</td><td>Sigma-Aldrich, MO, USA</td><td>435449</td><td>poly(ethylene glycol)-block-poly(propylene glycol)-block-poly(ethylene glycol)</td></tr><tr><td>genipin</td><td>TimTec LLC, DE, USA</td><td>ST080860</td><td>MW = 226.23</td></tr><tr><td>Magnetic nanoparticles (MNPs)</td><td>Micromod Inc, Germany</td><td>79-00-102</td><td>nanomag-D-spio, 100 nm</td></tr><tr><td>TR-BSA</td><td>Life Technologies, NY USA</td><td>A23017</td><td>Albumin from Bovine Serum (BSA), Texas Red conjugate</td></tr></tbody></table>

alternating magnetic field-responsive hybrid gelatin microgels for controlled drug release

엄격하게 제어, 온 디맨드 약물 전달을 가능하게 자기 응답 나노 / 마이크로 공학 생체 재료는 생물 의학 응용 프로그램에 대한 스마트 소프트 장치의 새로운 유형으로 개발되고있다. 자기 반응 형 약물 전달 시스템의 여러 개념 연구 또는 생체 임상 응용의 하나로 관내 증거를 통해 효능을 입증 하였지만, 임상에서의 사용이 여전히 불충분 한 생체 적합성 또는 생분해에 의해 제한된다. 또한, 기존 플랫폼의 대부분은 자신의 날조에 대한 정교한 기술에 의존하고 있습니다. 최근 물리적 입체 젤라틴 네트워크 내에서 소량 성분으로서, 폴리 (N-isopropylacrylamide- 공동 - 아크릴 아미드) 쇄 포획하여 생분해 젤라틴 계 열 응답 성 마이크로 겔의 제조를 증명했다. 본 연구에서는 자기 t 생분해 가능 약물 방출 플랫폼을 제조하기위한 용이 한 방법을 제시hermally 약물 방출을 유발. 이것은 교류 자계인가 시스템과 함께, 젤라틴 계 콜로이드 미크로 겔에서 초상 자성 산화철 나노 입자 및 열 응답 성 중합체를 도입함으로써 달성 하였다.

프로토콜이 정확하게 수행 될 때, 제조 된 미크로 겔은 20 μm의 범위에 5 ㎛의 사이 (도 1B와 C)이 직경 잘 특성화 구형 콜로이드 형태 산성을 나타내는 것이다. 형광 MNPS 또는 형광 BSA 중 하나는 MNPS이나 약물 (이 연구에서 BSA)이 제대로 마이크로 겔 (그림 1D) 내에서 캡슐화되는지 여부를 확인하는 데 사용할 수 있습니다. 제작 된 마이크로 겔은 안정하고 콜라겐 분해 효소를 포함하는 제제의 부재하에 최대 4 주 동안 4 ℃로 저장 될 수있다. 젤라틴 마이크로 겔있는 p의 결합 (NIPAM- 공동 -AAm)는 22 O를 C 42 O C에서 미디어의 온도의 증가는 deswelling 초래하는 온도 따라 부피 변화 (그림 2A)를 전시 할 수 있습니다 ~ 40 % P (NIPAM- -AAm CO)를 포함 젤라틴 마이크로 겔의볼륨에서, p없이 젤라틴 마이크로 겔 만 ~ 10 %의 체적 변화에 대비 (도 2B) (NIPAM-는 -AAm 공동). 젤라틴 / P의 deswelling의 정도 (NIPAM-가 -AAm 공동) 마이크로 겔은 젤라틴 매트릭스의 가교도의 기능 및 P의 농도 (NIPAM-가 -AAm 공동)로 조정될 수있다 8. MNPS가 제대로 젤라틴 / P (NIPAM-CO-AAM) 마이크로 겔에 혼입하는 경우, 마이크로 겔뿐만 아니라 용액 온도의 상승을 유발할 수 적절한 AMF의 응용시 겔 내의 온도 상승을 경험한다. 이 연구에서, 20 kA 미만 / m의 자기장 강도에서 AMF (10 분)의 짧은 노출 애플리케이션은 미디어 10 O C (20 O C 30 입출력 C) (기준 온도의 점진적인 증가의 결과 그림 2C). 마이크로 겔 내의 실제 온도 상승의 b 것이라고 예상마이크로 겔의 매트릭스 주변부의 방열을 방해 할 수 있기 때문에, 미디어에서 관찰 된 것보다 훨씬 더 높은 전자. 페이지를 통합하지 않고 젤라틴 / MNPS의 마이크로 겔의 TR-BSA 자료는 (NIPAM-가 -AAm 공동) 동안 젤라틴 / P (NIPAM- 공동 -AAm)에서 TR-BSA 자료의 범위는 / MNPS는 ~ 35 %로 측정되었다 상당히 낮은에서 ~ 10 % (그림 2D). 따라서, 우리의 결과는 AMF인가에 응답하여 BSA의 출시는 젤라틴 / P (NIPAM- 공동 -AAm)의 deswelling에 의해 유도 된 것을 나타 내기 / MNPS의 마이크로 겔은 페이지의 수축과 관련된 고분자 사슬 (NIPAM-는 -AAm 공동) 마이크로 겔 내에서 (그림 3). 마이크로 겔 deswelling의 범위가 승온하고, P 농도의 범위 (NIPAM- CO -AAm) (8) 모두에 비례하기 때문에, 전략은 1 단계에서 MNPS (24) 또는 P (NIPAM- CO -AAm) (8) 중 양을 증가 프로토콜 섹션에서 증가 릴리스 오 발생할 수 있습니다<html> AMF 어플리케이션의 주어진 필드 강도 및 주파수 f를 BSA. <img alt="그림 1" src="/files/ftp_upload/53680/53680fig1.jpg" /> 젤라틴 하이브리드 마이크로 겔의 그림 1. 준비. (A) 자기 반응 미크로 겔의 제조의 도식 개요. 초상 자성 나노 입자 (MNPS) 및 열 응답 페이지를 통합 자기 응답 미크로 겔의 콜로이드 현탁액 (B) 위상 대비 현미경 이미지 체인 (NIPAM-는 -AAm 공동). 스케일 바는 50 μm의 =. 단일 마이크로 겔의 (C) 미분 간섭 대비 (DIC) 이미지입니다. 스케일 바 = 5 μm의. TR-BSA를 캡슐화 한 마이크로 겔의 (D) 형광 현미경 이미지. 이미지에서 형광 신호는 TR-BSA에서이다. 스케일 바 = 5 μm의.K &quot;&gt;이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오. <img alt="그림 2" src="/files/ftp_upload/53680/53680fig2.jpg" /> 젤라틴 하이브리드 마이크로 겔의 그림 2. 열 반응 Deswelling 동작과 BSA 릴리스. (A) (42) 오 C. 22 O를 C에서 온도 상승에 의해 유도 된 젤라틴 / P (NIPAM- 공동 -AAm) 마이크로 겔의 deswelling을 보여주는 대표적인 DIC 이미지 이 수치는 기준에서 수정 된 [8]. 순수한 젤라틴 마이크로 겔 및 P 매립 젤라틴 마이크로 겔의 deswelling 비 (최종 부피 / 초기 볼륨)의 (B)의 비교는 42 O C. 22 O C로부터 온도 증가에 응답 체인 (NIPAM-는 -AAm 공동) 이 수치는 기준에서 수정 된 [8]. (C) 20kA / m 및 FREQU에서 전계 강도에서 AMF 응용 프로그램 중 미디어에서 주위 온도의 변화 (<html> 2.1 메가 헤르츠의 용지)로. (D) (2.1 MHz에서 20 kA 미만 / m) AMF의 질문에 답변 TR-BSA (%)의 출시를 10 분 동안 응용 프로그램입니다. 미크로 겔에서 TR-BSA 방출의 정도는 22 O C에서 AMF 자극 전에 microgles에서 TR-BSA 총 형광 강도로 AMF 자극 후의 마이크로 겔 용액 미디어, TR-BSA의 형광 강도의 비를 측정하여 정량 하였다 , 분광 광도계를 사용하여 *. P &lt;군 사이에 0.05 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/53680/53680fig2large.jpg" target="_blank">이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.</a> <img alt="그림 3" src="/files/ftp_upload/53680/53680fig3.jpg" /> 그림 3. 잠재적 인 메커니즘의 개략도 어떤 젤라틴이 / P (NIPAM - 코 - AAM)에 의해 / MNPS 마이크로 젤은 AMF 응용 프로그램에 대한 응답으로 마약을 해제합니다.&quot;_blank&quot;&gt;이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

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Alternating Magnetic Field-Responsive Hybrid Gelatin Microgels for Controlled Drug Release

제어 약물 릴리스에 대한 자기장 응답 하이브리드 젤라틴 마이크로 겔을 교류

우리는 자기 열 감응성 인 생분해 젤라틴 계 약물 방출 플랫폼을 제조하기위한 용이 한 방법을 제시한다. 이것은 교류 자계인가 시스템과 함께, genipin 의해 가교 구상 젤라틴 마이크로 네트워크 내에서 초상 자성 산화철 나노 입자 및 폴리 (N-isopropylacrylamide- 공동 - 아크릴 아미드)를 도입함으로써 달성 하였다.

Magnetically-responsive nano/micro-engineered biomaterials that enable a tightly controlled, on-demand drug delivery have been developed as new types of ...

alternating-magnetic-field-responsive-hybrid-gelatin-microgels-for

Nanyang Technological University

Research

JoVE Journal

Bioengineering

9.7K 조회수.  Kent State University.  우리는 자기 열 감응성 인 생분해 젤라틴 계 약물 방출 플랫폼을 제조하기위한 용이 한 방법을 제시한다. 이것은 교류 자계인가 시스템과 함께, genipin 의해 가교 구상 젤라틴 마이크로 네트워크 내에서 초상 자성 산화철 나노 입자 및 폴리 (N-isopropylacrylamide- 공동 - 아크릴 아미드)를 도입함으로써 달성 하였다. 

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Synthesis of Poly(N-isopropylacrylamide) Janus Microhydrogels for Anisotropic Thermo-responsiveness and Organophilic/Hydrophilic Loading Capability

Janus microparticles are compartmentalized particles with differing molecular structures and/or functionality on each of their two sides. Because of this unique property, Janus microparticles have been recognized as a new class of materials, thereby attracting a great deal of attention from various research fields. The versatility of these microparticles has been exemplified through their uses as building blocks for self-assembly, electrically responsive actuators, emulsifiers for painting and cosmetics, and carriers for drug delivery. This study introduces a detailed protocol that explicitly describes a synthetic method for designing novel Janus microhydrogels composed of a single base material, poly(N-isopropylacrylamide) (PNIPAAm). Janus microdroplets are firstly generated via a hydrodynamic focusing microfluidic device (HFMD) based on the separation of a supersaturated aqueous NIPAAm monomer solution and subsequently polymerized through exposure to UV irradiation. The resulting Janus microhydrogels were found to be entirely composed of the same base material, featured an easily identifiable compartmentalized morphology, and exhibited anisotropic thermo-responsiveness and organophilic/hydrophilic loading capability. We believe that the proposed method introduces a novel hydrogel platform with the potential for advanced synthesis of multi-functional Janus microhydrogels.

Synthesis of PolyN-isopropylacrylamide Janus Microhydrogels for Anisotropic Thermo-responsiveness and Organophilic/Hydrophilic Loading Capability

We present a protocol to synthesize Janus microhydrogels composed entirely of the same base material, poly(N-isopropylacrylamide) (PNIPAAm), with a clearly compartmentalized structure base on the phase separation of a supersaturated NIPAAm monomer solution. The synthesized Janus microhydrogels show unique properties such as anisotropic thermo-responsiveness and organophilic/hydrophilic loading capability.

폴리의 합성 (<em&gt; N</em&gt; 이소 프로필 아크릴 아미드) 이방성 열 응답 성 및 유기화 / 친수성로드 기능에 대한 야누스 Microhydrogels

Janus microparticles are compartmentalized particles with differing molecular structures and/or functionality on each of their two sides. Because of this ...

연구

화학

Generation of Alginate Microspheres for Biomedical Applications

Alginate-based materials have received considerable attention for biomedical applications because of their hydrophilic nature, biocompatibility, and physical architecture. Applications include cell encapsulation, drug delivery, stem cell culture, and tissue engineering scaffolds. In fact, clinical trials are currently being performed in which islets are encapsulated in PLO coated alginate microbeads as a treatment of type I diabetes. However, large numbers of islets are required for efficacy due to poor survival following transplantation. The ability to locally stimulate microvascular network formation around the encapsulated cells may increase their viability through improved transport of oxygen, glucose and other vital nutrients. Fibroblast growth factor-1 (FGF-1) is a naturally occurring growth factor that is able to stimulate blood vessel formation and improve oxygen levels in ischemic tissues. The efficacy of FGF-1 is enhanced when it is delivered in a sustained fashion rather than a single large-bolus administration. The local long-term release of growth factors from islet encapsulation systems could stimulate the growth of blood vessels directly towards the transplanted cells, potentially improving functional graft outcomes. In this article, we outline procedures for the preparation of alginate microspheres for use in biomedical applications. In addition, we describe a method we developed for generating multilayered alginate microbeads. Cells can be encapsulated in the inner alginate core, and angiogenic proteins in the outer alginate layer. The release of proteins from this outer layer would stimulate the formation of local microvascular networks directly towards the transplanted islets.

In the following sections, we outline procedures for the preparation of alginate microspheres for use in biomedical applications. We specifically illustrate a technique for creating multilayered alginate microspheres for the dual purpose of cell and protein encapsulation as a potential treatment for type 1 diabetes.

바이오 메디컬 응용 프로그램을위한 알긴산 Microspheres의 생성

Alginate-based materials have received considerable attention for biomedical applications because of their hydrophilic nature, biocompatibility, and ...

의학

An Injectable and Drug-loaded Supramolecular Hydrogel for Local Catheter Injection into the Pig Heart

Regeneration of lost myocardium is an important goal for future therapies because of the increasing occurrence of chronic ischemic heart failure and the limited access to donor hearts. An example of a treatment to recover the function of the heart consists of the local delivery of drugs and bioactives from a hydrogel. In this paper a method is introduced to formulate and inject a drug-loaded hydrogel non-invasively and side-specific into the pig heart using a long, flexible catheter. The use of 3-D electromechanical mapping and injection via a catheter allows side-specific treatment of the myocardium. To provide a hydrogel compatible with this catheter, a supramolecular hydrogel is used because of the convenient switching from a gel to a solution state using environmental triggers. At basic pH this ureido-pyrimidinone modified poly(ethylene glycol) acts as a Newtonian fluid which can be easily injected, but at physiological pH the solution rapidly switches into a gel. These mild switching conditions allow for the incorporation of bioactive drugs and bioactive species, such as growth factors and exosomes as we present here in both in vitro and in vivo experiments. The in vitro experiments give an on forehand indication of the gel stability and drug release, which allows for tuning of the gel and release properties before the subsequent application in vivo. This combination allows for the optimal tuning of the gel to the used bioactive compounds and species, and the injection system.

Supramolecular hydrogelators based on ureido-pyrimidinones allow full control over the macroscopic gel properties and the sol&#8211;gel switching behavior using pH. Here, we present a protocol for formulating and injecting such a supramolecular hydrogelator via a catheter delivery system for local delivery directly in relevant areas in the pig heart.

돼지 심장에 현지 카테터 주입 용 주사 및 약물로드 초분자 히드로 겔

Regeneration of lost myocardium is an important goal for future therapies because of the increasing occurrence of chronic ischemic heart failure and the ...

생체공학

The Synthesis of RGD-functionalized Hydrogels as a Tool for Therapeutic Applications

The use of polymers as biomaterials has provided significant advantages in therapeutic applications. In particular, the possibility to modify and functionalize polymer chains with compounds that are able to improve biocompatibility, mechanical properties, or cell viability allows the design of novel materials to meet new challenges in the biomedical field. With the polymer functionalization strategies, click chemistry is a powerful tool to improve cell-compatibility and drug delivery properties of polymeric devices. Similarly, the fundamental need of biomedicine to use sterile tools to avoid potential adverse-side effects, such as toxicity or contamination of the biological environment, gives rise to increasing interest in the microwave-assisted strategy.
The combination of click chemistry and the microwave-assisted method is suitable to produce biocompatible hydrogels with desired functionalities and improved performances in biomedical applications. This work aims to synthesize RGD-functionalized hydrogels. RGD (arginylglycylaspartic acid) is a tripeptide that can mimic cell adhesion proteins and bind to cell-surface receptors, creating a hospitable microenvironment for cells within the 3D polymeric network of the hydrogels. RGD functionalization occurs through Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition. Some PAA carboxyl groups are modified with an alkyne moiety, whereas RGD is functionalized with azido acid as the terminal residue of the peptide sequence. Finally, both products are used in a copper catalyzed click reaction to permanently link the peptide to PAA. This modified polymer is used with carbomer, agarose and polyethylene glycol (PEG) to synthesize a hydrogel matrix. The 3D structure is formed due to an esterification reaction involving carboxyl groups from PAA and carbomer and hydroxyl groups from agarose and PEG through microwave-assisted polycondensation. The efficiency of the gelation mechanism ensures a high degree of RGD functionalization. In addition, the procedure to load therapeutic compounds or biological tools within this functionalized network is very simple and reproducible.

We present a protocol for the synthesis of RGD-functionalized hydrogels as devices for cell and drug delivery. The procedure involves copper catalyzed alkyne-azide cycloaddition (CuAAC) between alkyne-modified polyacrylic acid (PAA) and a RGD-azide derivative. The hydrogels are formed using microwave-assisted polycondensation and their physicochemical properties are investigated.

치료 응용 프로그램을위한 도구로 RGD-작용 히드로 겔의 합성

The use of polymers as biomaterials has provided significant advantages in therapeutic applications. In particular, the possibility to modify and ...

Fabricating Degradable Thermoresponsive Hydrogels on Multiple Length Scales via Reactive Extrusion, Microfluidics, Self-assembly, and Electrospinning

While various smart materials have been explored for a variety of biomedical applications (e.g., drug delivery, tissue engineering, bioimaging, etc.), their ultimate clinical use has been hampered by the lack of biologically-relevant degradation observed for most smart materials. This is particularly true for temperature-responsive hydrogels, which are almost uniformly based on polymers that are functionally non-degradable (e.g., poly(N-isopropylacrylamide) (PNIPAM) or poly(oligoethylene glycol methacrylate) (POEGMA)). As such, to effectively translate the potential of thermoresponsive hydrogels to the challenges of remote-controlled or metabolism-regulated drug delivery, cell scaffolds with tunable cell-material interactions, theranostic materials with the potential for both imaging and drug delivery, and other such applications, a method is required to render the hydrogels (if not fully degradable) at least capable of renal clearance following the required lifetime of the material. To that end, this protocol describes the preparation of hydrolytically-degradable hydrazone-crosslinked hydrogels on multiple length scales based on the reaction between hydrazide and aldehyde-functionalized PNIPAM or POEGMA oligomers with molecular weights below the renal filtration limit. Specifically, methods to fabricate degradable thermoresponsive bulk hydrogels (using a double barrel syringe technique), hydrogel particles (on both the microscale through the use of a microfluidics platform facilitating simultaneous mixing and emulsification of the precursor polymers and the nanoscale through the use of a thermally-driven self-assembly and cross-linking method), and hydrogel nanofibers (using a reactive electrospinning strategy) are described. In each case, hydrogels with temperature-responsive properties similar to those achieved via conventional free radical cross-linking processes can be achieved, but the hydrazone cross-linked network can be degraded over time to re-form the oligomeric precursor polymers and enable clearance. As such, we anticipate these methods (which may be generically applied to any synthetic water-soluble polymer, not just smart materials) will enable easier translation of synthetic smart materials to clinical applications.

Protocols are described for the fabrication of degradable thermoresponsive hydrogels based on hydrazone cross-linking of polymeric oligomers on the bulk scale, microscale, and nanoscale, the latter for preparation of both gel nanoparticles and nanofibers.

자기 조립, 분해 Thermoresponsive Hydrogels 반응 압출, 마이크로, 통해 여러 길이 가늠 자에를 조작 하 고 전기

While various smart materials have been explored for a variety of biomedical applications (e.g., drug delivery, tissue engineering, bioimaging, etc.), ...

Magnetic and Thermal-sensitive Poly(N-isopropylacrylamide)-based Microgels for Magnetically Triggered Controlled Release

Magnetically and thermally sensitive poly(N-isopropylacrylamide) (PNIPAAm)/Fe3O4-NH2 microgels with the encapsulated anti-cancer drug curcumin (Cur) were designed and fabricated for magnetically triggered release. PNIPAAm-based magnetic microgels with a spherical structure were produced via a temperature-induced emulsion followed with physical-crosslinking by mixing PNIPAAm, polyethylenimine (PEI), and Fe3O4-NH2 magnetic nanoparticles. Because of their dispersity, the Fe3O4-NH2 nanoparticles were embedded inside the polymer matrix. The amine groups exposed on the Fe3O4-NH2 and PEI surface supported the spherical structure by physically crosslinking with the amide groups of the PNIPAAm. The hydrophobic anti-cancer drug curcumin can be dispersed in water after encapsulation into the microgels. The microgels were characterized by transmission electron microscopy (TEM), Fourier transform infrared spectroscopy (FT-IR), and UV-Vis spectral analysis. Furthermore, magnetically triggered release was studied under an external high frequency magnetic field (HFMF). A significant &#34;burst release&#34; of curcumin was observed after applying the HFMF to the microgels due to the magnetic inductive heating (hyperthermia) effect. This manuscript describes the magnetically triggered controlled release of Cur-PNIPAAm/Fe3O4-NH2 encapsulated curcumin, which can be potentially applied for tumor therapy.

Magnetic and Thermal-sensitive PolyN-isopropylacrylamide-based Microgels for Magnetically Triggered Controlled Release

This manuscript describes the preparation of magnetic and thermal-sensitive microgels via a temperature-induced emulsion without chemical reaction. These sensitive microgels were synthesized by mixing poly(N-isopropylacrylamide) (PNIPAAm), polyethylenimine (PEI) and Fe3O4-NH2 nanoparticles for the potential use in magnetically and thermally triggered drug-release.

자기 및 열에 민감한 폴리 (<em&gt; N</em&gt; - 이소 프로필 아크릴 아미드) 기반의 마그네틱 트리거 리간드 용 젤

Magnetically and thermally sensitive poly(N-isopropylacrylamide) (PNIPAAm)/Fe3O4-NH2 microgels with the encapsulated anti-cancer drug curcumin (Cur) were ...

An Additive Manufacturing Technique for the Facile and Rapid Fabrication of Hydrogel-based Micromachines with Magnetically Responsive Components

Polyethylene glycol (PEG)-based hydrogels are biocompatible hydrogels that have been approved for use in humans by the FDA. Typical PEG-based hydrogels have simple monolithic architectures and often function as scaffolding materials for tissue engineering applications. More sophisticated structures typically take a long time to fabricate and do not contain moving components. This protocol describes a photolithography method that allows for facile and rapid microfabrication of PEG structures and devices. This strategy involves an in-house developed fabrication stage that allows for the rapid fabrication of 3D structures by building upwards in a layer-by-layer fashion. Independent moving components can also be aligned and assembled onto support structures to form integrated devices. These independent components are doped with superparamagnetic iron oxide nanoparticles that are sensitive to magnetic actuation. In this manner, the fabricated devices can be actuated using external magnets to yield movement of the components within. Hence, this technique allows for the fabrication of sophisticated MEMS-like devices (micromachines) that are composed entirely out of a biocompatible hydrogel, able to function without an onboard power source, and respond to a contact-less method of actuation. This manuscript describes the fabrication of both the fabrication set-up as well as the step-by-step method for the microfabrication of these hydrogels-based MEMS-like devices.

An additive manufacturing strategy for processing UV-crosslinkable hydrogels has been developed. This strategy allows for the layer-by-layer assembly of microfabricated hydrogel structures as well as the assembly of independent components, yielding integrated devices containing moving components that are responsive to magnetic actuation.

첨가제 제조 기술은 자석으로 응답 구성 요소와 히드로 기반 Micromachines의 손쉬운 고 빠른 제작을 위해

Polyethylene glycol (PEG)-based hydrogels are biocompatible hydrogels that have been approved for use in humans by the FDA. Typical PEG-based hydrogels ...

Synthesis of Stimuli-responsive Nanogels using Aqueous One-step Crosslinking and Co-nanopolymerization

Nanogels consisting of crosslinked-polymeric nanoparticles have been developed for the delivery of numerous chemical and biological therapeutics, owing to their versatile bottom-up synthesis and biocompatibility. While various methods have been employed for nanogel synthesis to date, very few have achieved it without the use of harsh organic solvents or high temperatures that can damage the integrity of the biological payload. In contrast, the methodology presented here accomplishes the synthesis of sub-100 nm sized, protein-loaded nanogels using mild reaction conditions. Here, we present a method for the non-covalent encapsulation of protein-based payloads within nano-gels that were synthesized using an aqueous-based, single-step, crosslinking copolymerization technique. In this technique, we initially electrostatically bind a protein-based payload to a cationic quaternary ammonium monomer and simultaneously cross-link and co-polymerize it using ammonium persulfate and N,N,N&#39;,N&#39;-tetramethylethylenediamine to form nanogels that entrap the protein payload. The size and polydispersity index of the nanogels is determined using dynamic light scattering (DLS), while the surface morphology is assessed by transmission electron microscopy (TEM). The mass of protein entrapped within nanogels is determined by calculating the encapsulation efficiency. Furthermore, the controlled-release ability of the nanogels via the gradual degradation of redox-responsive structural elements is also assessed in bioreduction assays. We provide examples of nanoparticle optimization data to demonstrate all caveats of nanogel synthesis and characterization using this technique. In general, uniformly sized nanogels were obtained with an average size of 57 nm and a polydispersity index value of 0.093. A high encapsulation efficiency of 76% was achieved. Furthermore, the nanogels exhibited controlled release of up to 86% of the encapsulated protein by gradual degradation of novel redox-responsive components in the presence of glutathione over 48 h.

Nanogels are an excellent and versatile nanoparticle platform for the delivery of biologics. Stimuli-responsive poly(ethylene) glycol-based polymeric nano-gels, capable of encapsulating protein-based payloads, were synthesized using a one-step cross-linking co-nanopolymerization strategy in aqueous conditions. The optimal fabrication and characterization of these novel nanoparticles are presented here.

Aqueous One-step Crosslinking 및 Co-nanopolymerization을 이용한 Stimuli-responsive Nanogel 합성

Nanogels consisting of crosslinked-polymeric nanoparticles have been developed for the delivery of numerous chemical and biological therapeutics, owing to ...

Injectable Supramolecular Polymer-Nanoparticle Hydrogels for Cell and Drug Delivery Applications

These methods describe how to formulate injectable, supramolecular polymer-nanoparticle (PNP) hydrogels for&#160;use as biomaterials. PNP hydrogels are composed of two components: hydrophobically modified cellulose as the network polymer and self-assembled core-shell nanoparticles that act as non-covalent cross linkers through dynamic, multivalent interactions. These methods describe both the formation of these self-assembled nanoparticles through nanoprecipitation as well as the formulation and mixing of the two components to form hydrogels with tunable mechanical properties. The use of dynamic light scattering (DLS) and rheology to characterize the quality of the synthesized materials is also detailed. Finally, the utility of these hydrogels for drug delivery, biopharmaceutical stabilization, and cell encapsulation and delivery is demonstrated through in vitro experiments to characterize&#160;drug release, thermal stability, and cell settling and viability. Due to its biocompatibility, injectability, and mild gel formation conditions, this hydrogel system is a readily tunable platform suitable for a range of biomedical applications.

This protocol describes the synthesis and formulation of injectable, supramolecular polymer-nanoparticle (PNP) hydrogel biomaterials. Applications of these materials for drug delivery, biopharmaceutical stabilization, and cell encapsulation and delivery are demonstrated.

세포 및 약물 전달 응용 을 위한 주사용 수급 분자 고분자 고분자 나노 입자 하이드로겔

These methods describe how to formulate injectable, supramolecular polymer-nanoparticle (PNP) hydrogels for&#160;use as biomaterials. PNP hydrogels are ...

Hydrogel Arrays Enable Increased Throughput for Screening Effects of Matrix Components and Therapeutics in 3D Tumor Models

Cell-matrix interactions mediate complex physiological processes through biochemical, mechanical, and geometrical cues, influencing pathological changes and therapeutic responses. Accounting for matrix effects earlier in the drug development pipeline is expected to increase the likelihood of clinical success of novel therapeutics. Biomaterial-based strategies recapitulating specific tissue microenvironments in 3D cell culture exist but integrating these with the 2D culture methods primarily used for drug screening has been challenging. Thus, the protocol presented here details the development of methods for 3D culture within miniaturized biomaterial matrices in a multi-well plate format to facilitate integration with existing drug screening pipelines and conventional assays for cell viability. Since the matrix features critical for preserving clinically relevant phenotypes in cultured cells are expected to be highly tissue- and disease-specific, combinatorial screening of matrix parameters will be necessary to identify appropriate conditions for specific applications. The methods described here use a miniaturized culture format to assess cancer cell responses to orthogonal variation of matrix mechanics and ligand presentation. Specifically, this study demonstrates the use of this platform to investigate the effects of matrix parameters on the responses of patient-derived glioblastoma (GBM) cells to chemotherapy.

The present protocol describes an experimental platform to assess the effects of mechanical and biochemical cues on chemotherapeutic responses of patient-derived glioblastoma cells in 3D matrix-mimetic cultures using a custom-made UV illumination device facilitating high-throughput photocrosslinking of hydrogels with tunable mechanical features.

하이드로겔 어레이는 3D 종양 모델에서 매트릭스 성분 및 치료제의 스크리닝 효과를 위한 처리량 증가를 가능하게 합니다.

Cell-matrix interactions mediate complex physiological processes through biochemical, mechanical, and geometrical cues, influencing pathological changes ...

제어 약물 릴리스에 대한 자기장 응답 하이브리드 젤라틴 마이크로 겔을 교류

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