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모든 인간의 실험 Sunnybrook 건강 과학 센터에서 기관 연구 윤리 위원회에 의해 승인 되었다.
1. 환자 식별
<ol>
	<li>환자 동의 관리 하거나 의사 결정자를 대체 합니다. 환자에 게 출혈 및 신경학 상 적자 등 절차에 관련 된 잠재적인 부작용을 설명 한다.</li>
	<li>대 한 MRgFUS thalamotomy 후보 환자 평가. 운동 장애에 전문성을 갖춘 의사 평가 수행 해야 합니다. 참고: 그것은 차동 진단 dystonic 떨림, 파 킨 슨 병, psychogenic 떨림 등을 배제 하는 것이 중요입니다. 또한,는 신경과 치료의 적절 한 실험을 시도 하 고 환자 치료-내 화 간주 여부를 평가 해야 한다.</li>
	<li>MRI를 용납 못하는 등 금기에 대 한 확인 하십시오.</li>
	<li>환자의 의료 피트 니스는 빡빡한 함께 평가 합니다. 참고: 활성 심장 질환, 장애 신장 기능 및 출혈에 대 한 성향 MRgFUS에 대 한 모든 금기는.</li>
	<li>완전 한 혈액 세포 수, 전해질, 크, 심사 과정의 일환으로 응고 패널 등 혈액을 얻을.</li>
	<li>전체 신경 시험 (표 1)을 수행 하 고 떨림 (CRST)에 대 한 임상 평가 척도 사용 하 여 문서 떨림 및 장애. 또한 시간이 지남에 따라 표준 품질의 생활 규모 기준에서이 정보를 관리 하는 것이 유용 합니다.</li>
</ol>
2. 영상 설치
<ol>
	<li>치료 intracranial 석 회화 및 두개골 두께 대 한 평가의 날 전에 CT 검사를 가져옵니다. 참고: CT 스캔 적어도 512 512 해상도, 두개골-베이스 맨에서 전체 해골을 덮고 제로 간격 1 m m 두께에 있어야 한다.</li>
	<li>이전 intracranial 출혈 또는 뇌 종양 같은 금기를 배제 하는 치료의 하루 전에 미스터 스캔을 가져옵니다.</li>
	<li>상용 헬멧 변환기를 사용 하 여 1024 독립 요소, 각각 중앙 주파수 650 kHz83 테슬라 미스터 스캐너 통합 되어. MRI thermometry 대상 온도의 실시간 피드백을 제공 하기 위해 제공 됩니다.</li>
</ol>
3. 환자 준비
<ol>
	<li>치료 당일 진전에 대 한 그들의 약물을 받아들 고를 하지 않는 것 입 수술 전날 밤 자정에 시작 하 여 환자를 조언 한다.</li>
	<li>일반적으로 같은 날 수술을 통해 병원으로 환자를 확인 합니다.</li>
	<li>전체 팀은 출석 확인: 신경 외과 의사, 운동 장애 신경과 의사, 물리학자, 이미징 기술자와 빡빡한. 참고:는 빡빡한 불편, 불안, 현기증/구 토, 의식 환자 항상 유지 하면서 경우 절차를 통해 환자를 지원 하기 위해 사용할 수 있어야.</li>
	<li>경우 약물 긴급 관리 될 필요가 긴급 기도 유지와 주변 정 맥 라인 근처 흡입 장비를 배치 합니다.</li>
	<li>심 박수, 심전도, 혈압, 산소 포화의 비-침략 적 모니터를 연결 합니다.</li>
	<li>필요한 경우, 환자 자신의 방광을 비우기에 대 한 폴 리 카 테 터를 삽입 합니다.</li>
	<li>더 낮은 사지에 깊은 정 맥 혈전 증을 방지 하는 환자에 졸업된 압축 스타킹을 넣어.</li>
	<li>조심 스럽게 완전히 머리를 면도 하 고 두 피 병 변 확인 합니다.</li>
	<li>신경 외과의 도움으로 정위 적 프레임 놓고 4 핀 사이트에서 로컬 마 취 (예:, lidocaine 또는 bupivicaine)를 적용 합니다.</li>
	<li>환자의 머리에 고무 다이어 프 램을 놓습니다. 참고: 변환기 및 두 피 사이 공간이 degassed 물으로 가득 때문에 고무 격 막 새에서 물을 방지 하기 위해 환자의 머리 encircles. 시원한 물에 유통, 두 피에서 어떤 과잉 열을 멀리 운반 합니다.</li>
	<li>환자는 어떤 철 구성 절차 방에 들어가기 전에 확인 하십시오.</li>
	<li>환자 거짓말 평면, 초음파 헬멧에 headfirst 있다.</li>
	<li>저체온증을 방지 하기 위해 지구 온난화 담요로 환자를 커버. 참고: 치료 실에서 온도 약 15 ° c.</li>
</ol>
4. 대상 선정 시상의 Vim 핵의
<ol>
	<li>예비 3D 지역화 미스터 스캔을 수행 하 고 t 2가 중 시퀀스와 적어도 축 화살 비행기 즉시 쥡니다 등록 환자 치료 전 CT/MRI 검사를 하기 전에.</li>
	<li>치료 전 MRI와 CT와 새로운 검사 퓨즈</li>
	<li>변환기는 이러한 특정 영역을 피할 수 있도록 두 피, 뇌, sinuses, 및 공기 볼륨에서 석 회화에 어떤 병 변 없음 통과 영역으로 컨투어.</li>
	<li>전방 commissure (AC) 및 후부 commissure (PC)를 통해 축 t 2가 중된 이미지 절단에서 대상을 선택 합니다. 참고: 다른 접근을 식별 하 고 대상 시상의 Vim 핵 있습니다. 감안할 때 그는 Vim도 3T 이미지에 표시 되지 않으면, 그것의 위치는 알려진된 해부학 랜드마크 (즉, 간접 대상)를 기준으로 추론 됩니다.<ol>
		<li>AC-PC 라인의 수준에서 intercommissural 거리, PC 앞쪽의 25%에서 시작 합니다. 이것은 일반적으로 약 6 m m 이다. 참고: 인간의 평균 AC PC 거리 24-28 m m 이며 수 범위에서 20-30 m m. 분기 거리를 나누어, 하나 ¼ PC 앞쪽 앞쪽 후부 거리의 거리는 시점을 정의 하 여 시작 합니다.</li>
		<li>옆으로, 중간에 포인트 14 mm 옆과 AC-PC 비행기의 수준에서 심 실의 측면 가장자리를 포인트 11.5 m m 측면 사이 중간을 선택 합니다.</li>
		<li>실제 길이와 너비 특정 환자의 세 번째 심 실 지역 해부학의 작은 조정을 합니다. 참고: 세 번째 심 실 폭 특히 노인 환자에서에서 광범위 하 게 달라질 수 있습니다. 그것은 제안 된 대상의 치러야 결정할 때 내부 캡슐 섬유의 중요 한입니다. 개별적인된 접근, 환자의 특정 해부학, 고려 사항으로 복용이 중요 합니다.</li>
	</ol>
	</li>
</ol>
5입니다.초음파 전달
<ol>
	<li>그래서 그들은 언제 든 지 에너지 납품을 중단 수 있습니다 환자에 대 한 정지 버튼을 제공 합니다.</li>
	<li>대상 지역 약 45 ° c에 온도 올려서 테스트 쥡니다 낮은 에너지에서 수행</li>
	<li>난방 볼륨 대상 및 모든 3 개 차원에서 올바른 정렬 검사</li>
	<li>약 50 ° c.에 더 온도 높이</li>
	<li>각 쥡니다 후 환자의 떨림에 대 한 모터 파워와 센 세이 션 테스트와 함께 가벼운 터치의 검사 시험을 수행 합니다. 참고:이 시점에서 환자가 발생할 수 있습니다 일시적인 어 지 러 움, 따 끔 거 림 또는 마비.</li>
	<li>조정 대상 (즉, 환자는 parasthesias를 보고 하는 경우 앞쪽 이동) 영구 병 변 주위를 만들기 위해 에너지를 증가 하기 전에 환자의 응답에 따라 55-60 oc.</li>
	<li>쥡니다를 반복 하는 떨림은 만족 스러운 수준으로 감소 합니다. 참고: 12 월 29 일 sonications 각 10-25 s 기간은 일반적으로 0, 1, 또는 깨어 있는 환자에서 2 ° C의 단위로 관리 됩니다.</li>
</ol>
6입니다. 후 처리
<ol>
	<li>치료 후 즉시 t 2가 중 MRI 병 변 크기 및 부 종 등 관련된 방사선 발견에 대 한 평가를 수행 합니다.</li>
	<li>일단 만족, 스캐너에서 환자 고 프레임을 제거.</li>
	<li>출혈에 대 한 핀 사이트를 확인 하십시오. 압력의 몇 분은 일반적으로이 중지 됩니다.</li>
	<li>다른 신경학 상 시험 (표 1)을 수행 합니다. 참고:이 검사는 감각 이상, 약점, 음성 또는 시각적 적자 등 어떤 신경학 상 적자를 배제 하는 것이 중요.</li>
	<li>밤새 관찰에 대 한 수술 후 장치에 환자를 인정 한다.</li>
	<li>병 변의 존재를 확인 하 고 어떤 부작용 배제를 하루에 한 후 치료에 mri 검사를 수행 합니다.</li>
	<li>경우 부정적인 이벤트는 신경 외과 의사에 의해 평가 요청 (예를 들어, 이미징, intracranial 출혈에 영향 질량 또는 의식의 수준을 감소) 감지.</li>
	<li>그들은 잘 하는 경우에 아침에 환자를 방전.</li>
</ol>
7입니다. 후속
<ol>
	<li>일정의 첫 번째 후속 환자 방문 치료 후 약 1 주일.</li>
	<li>환자의 떨림 증상, 부작용, 약물 변경, 및 신경학 상 시험 검토.</li>
	<li>문서화 하 고 떨림 장애에 따라 CRST 및 삶의 질 측정을 수행 합니다.</li>
	<li>핀 사이트 감염, 등 모터 적자, 감각 장애, 음성 문제가 어떤 부작용을 문서화 합니다.</li>
	<li>필요한 경우, 의사에 의해 불리 한 이벤트에 대 한 평가 요청 합니다. 환자는 출혈 등 intracranial 병을 배제 하기 위해 새로운 신경학 상의 적자 경우 CT 검사를 요청 합니다.</li>
</ol>

<ol>
	<li>Louis, E. D., Ottman, R., Hauser, W. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=How+common+is+the+most+common+adult+movement+disorder?+Estimates+of+the+prevalence+of+essential+tremor+throughout+the+world.">How common is the most common adult movement disorder? Estimates of the prevalence of essential tremor throughout the world.</a> Mov Disord. 13, 5-10 (1998).</li><li>Louis, E. D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Treatment+of+essential+tremor:+are+there+issues+we+are+overlooking?.">Treatment of essential tremor: are there issues we are overlooking?.</a> Front Neurol. 2, 91 (2011).</li><li>Zesiewicz, T. A., Encarnacion, E., Hauser, R. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Management+of+essential+tremor.">Management of essential tremor.</a> Curr Neurol Neurosci Rep. 2 (4), 324-330 (2002).</li><li>Yu, H., Neimat, J. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+treatment+of+movement+disorders+by+deep+brain+stimulation.">The treatment of movement disorders by deep brain stimulation.</a> Neurotherapeutics. 5 (1), 26-36 (2008).</li><li>Niranjan, A., Raju, S. S., Kooshkabadi, A., Monaco, E., Flickinger, J. C., Lunsford, L. D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Stereotactic+radiosurgery+for+essential+tremor:+Retrospective+analysis+of+a+19-year+experience.">Stereotactic radiosurgery for essential tremor: Retrospective analysis of a 19-year experience.</a> Movement Disorders: Mov Disord. , (2017).</li><li>Lipsman, N., Schwartz, M. L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=MR-guided+focused+ultrasound+thalamotomy+for+essential+tremor:+a+proof-of-concept+study.">MR-guided focused ultrasound thalamotomy for essential tremor: a proof-of-concept study.</a> The Lancet. Neurology. 12 (5), 462-468 (2013).</li><li>Elias, W. J., Lipsman, N., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+Randomized+Trial+of+Focused+Ultrasound+Thalamotomy+for+Essential+Tremor.">A Randomized Trial of Focused Ultrasound Thalamotomy for Essential Tremor.</a> N Engl J Med. 375 (8), 730-739 (2016).</li><li>Hynynen, K., Jolesz, F. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Demonstration+of+potential+noninvasive+ultrasound+brain+therapy+through+an+intact+skull.">Demonstration of potential noninvasive ultrasound brain therapy through an intact skull.</a> Ultrasound Med Biol. 24 (2), 275-283 (1998).</li><li>Hamani, C., Lozano, A. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Hardware-related+complications+of+deep+brain+stimulation:+a+review+of+the+published+literature.">Hardware-related complications of deep brain stimulation: a review of the published literature.</a> Stereotact Funct Neurosurg. 84, 248-251 (2006).</li><li>Lim, S. Y., Hodaie, M., Fallis, M., Poon, Y. Y., Mazzella, F., Moro, E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Gamma+knife+thalamotomy+for+disabling+tremor:+a+blinded+evaluation.">Gamma knife thalamotomy for disabling tremor: a blinded evaluation.</a> Arch Neurol. 67, 584-588 (2010).</li><li>King, N. K. K., Krishna, V., Basha, D., Elias, G., Sammartino, F., Hodaie, M., Lozano, A. M., Hutchison, W. D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Microelectrode+recording+findings+within+the+tractography-defined+ventral+intermediate+nucleus.">Microelectrode recording findings within the tractography-defined ventral intermediate nucleus.</a> J Neurosurg. 126, 1669-1675 (2017).</li></ol>

KH 특허 및 집중 된 초음파와 neuroablation에 관련 된 특허 출원에 대 한 발명자 이다. NL와 KH는 유료 컨설턴트 집중 초음파 재단 (FUSF)에 대 한 역임 했습니다. FUSF는 독립, 비영리적인 조직 누구의 목표는 집중 된 초음파 기술 및 그 응용 연구의 발전 이다. YM, YH, 학사, MLS, 및 NS 없음 충돌 선언 하는.

높은 강도에서 MRgFUS noninvasively intracranial 병 변이 만들 수 있습니다. 연속파 모드 650 kHz에서 현재 고 강도 MRgFUS 깊은 두뇌 구조, Vim 시상 등의 열 제거를 위해 최적화 되었습니다. MRgFUS 사용 DBS, 감마 칼 radiosurgery, 등 고주파 치료-내 화 외에 대 한 기존 기술을 통해 몇 가지 이점이 있다. DBS는 하드웨어 고장, 파손, 배터리 소모 등의 잠재적인 장치 관련 합병증과 연관 될 수 있는 오픈 수술입니다. RF ?...

진전 (동부)은 개인의 연령이 나 이전140 년 중 최대 4%의 보급으로 가장 일반적인 운동 장애 이다. 그것은 약 4 ~ 7 Hz의 주파수에서 자세와 의도 떨림에 의해 특징입니다. 그것은 일반적으로 위 사지로 머리와 음성에 영향을 하지만 또한 다리에서 볼 수 있습니다. 동부 표준시 수 있습니다 심각 하 게 쇠 약하게 할 일상 생활의 간단한 활동을 관리할 수 있는 능력에 영향을 미치는. 15-환자의 25% 되 외, 결과로 성급 하 게 은퇴 하 고 환자의 60% 작업 또는 제어할 수 없는 동요2인 프로 모션에 대 한 적용 되지 않습니다. 프로 프라 놀 롤 또는 primidone3, 같은 첫 번째 라인 의료 치료의 효과도 불구 하 고 환자의 상당한 비율 용인할 수 없다 또는 의료 치료에 저항력이 있다. 누가 남아 증상 크게 장애 후 적어도 두 약물, 또는 누가 개발 참을 부작용 환자 약물 치료-내 화물 이라고 여겨진다.
동부 표준시의 의학 다루기 힘든 경우 외과 개입 받을 수 있습니다. 시상의 ventralis intermedius (Vim) 핵의 대상으로, 깊은 뇌 자극 (DBS)4 전극 또는 고주파 키 cerebello-모터 릴레이 구조 진동5,6을 완화 도울 수 있다. 그러나, 둘 다 잠재적인 합병증 감염 및 출혈을 포함 한 오픈 신경외과 절차는. DBS 추가 주요 흘리는 통해 intracranial 전극과 배터리의 만성 주입을 포함 한다. 또한, 환자 마 취약을 요구 하 고 DBS의 경우는 일반적인 마 취 뿐만 아니라 병원 유지 하나 몇 일에서 배열.
미스터 기반 집중 초음파 (MRgFUS) 다양 한 신경학 적 및 정신 질환을 치료 하는 새로운 비 침 투 적인 기법입니다. 헬멧을 맞춘 그대로 두개골을 통해 독립 변환기에서 1000 초음파 빔 장치에 의하여 이루어져 있다. 고 강도 MRgFUS coagulative 괴 사로 이어지는 대상에서 열을 생성할 수 있습니다. 다 중심된 무작위로 가짜 제어 thalamotomy 진전에 대 한의 재판은 12 개월7에 튼튼한 떨림 점수 47% 향상을 설명 했다. 이 결과 치료 양식 적임으로 MRgFUS의 규제 승인 및 전 율 관리를 위한 임상의 armamentarium에 후속 MRgFUS 추가를 주도하 고 있다. 이 프로토콜 환자 후속의 중요 한 요소 뿐만 아니라 환자의 선택, 준비, 및 쥡니다의 단계를 자세히 설명합니다.

<table><tbody><tr><td>InSightec ExAblate Neuro system</td><td>InSightec</td><td></td><td>The ExAblate Neuro consists of a helmet transducer with 1,024 independent elements, each with central frequency 650 kHz and is integrated with a 3 Tesla MR scanner.</td></tr><tr><td>3 Tesla MRI scanner</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>MRI compatible Cosman-Roberts-Wells (CRW) stereotactic frame</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>20 mL of 1% lidocaine with 1:100,000 epinephrine</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>hair shaver/clipper</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>warming blanket</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>compression stockings</td><td></td><td></td><td></td></tr></tbody></table>

mri-guided focused ultrasound thalamotomy for patients with medically-refractory essential tremor

진전 (동부 표준시) 성인에서 떨림의 가장 일반적인 유형입니다. 외 수명 감소 귀착되 지 않는다, 그러나 동부 표준시와 관련 된 장애 삶의 질, 분위기, 기능 활동, 그리고 사회 화에 큰 영향을 가질 수 있습니다. 충분 하지 첫 줄 약물 치료 외에 고통 받는 환자와 같은 깊은 두뇌 자극, 고주파, 그리고 MRI 유도 집중 초음파 (MRgFUS) 대체 전략에 대 한 받을 수 있습니다. 고 강도 MRgFUS 환자 되는 비 침범 성와 관련 된 짧은 회복 시간, 환자는 치료 후 하루 집에 대 한 동부 표준시, 그것의 매력을 치료 하는 새로운 양식 적임 이다. MRgFUS 센터는 제한, 그것은 임상 처리 대신 MRgFUS 고려에 대 한 중요 한 될 것입니다, 특히 누구 열 수술에 대 한 환자의 경우는 금기. 이 문서는 환자의 선택, 장비 설치, 쥡니다, 및 치료 후 후속 단계 뿐만 아니라 MRgFUS 절차를 수행할 때 알고 있어야 하는 중요 한 단계를 설명 합니다.

치료 끝에 떨림에 장기 감소 평균 12 개월에서 3 개월 및 40% 50%입니다. 치료 성공 후 Vim (그림 1)에서 병 변의 방사선학 연구 결과 통해 쥡니다와 손으로 그린 나선형 등 임상 측정에 성능 테스트 (그림 2) 즉시 평가할 수 있습니다. 또한, 자가 미스터 thermography 대상 온도를 실시간으로 피드백을 제공합니다. 온도 55-60 ° c.에 도달 하...

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MRI-guided Focused Ultrasound Thalamotomy for Patients with Medically-refractory Essential Tremor

고 강도 MRI 유도 초음파 집중은 정확 하 게 뇌 조직을 ablate에 신흥 비 침범 성 기술 이다. 그것은 안전 하 고 치료 의학 내 화 진전에 효과적인 것으로 표시 되었습니다. 이 문서에서는 thalamotomy 환자 선택에서 치료 후 후속 장비 설치에 대 한 프로토콜을 설명합니다.

의학 내 화 진전 환자에 대 한 집중 된 초음파 MRI 기반 Thalamotomy

Essential tremor (ET) is the most common type of tremor in adults. While ET does not result in decreased life expectancy, the disabilities associated with ...

mri-guided-focused-ultrasound-thalamotomy-for-patients-with-medically

Research

JoVE Journal

Medicine

13.9K 조회수.  Sunnybrook Health Sciences Centre. 고 강도 MRI 유도 초음파 집중은 정확 하 게 뇌 조직을 ablate에 신흥 비 침범 성 기술 이다. 그것은 안전 하 고 치료 의학 내 화 진전에 효과적인 것으로 표시 되었습니다. 이 문서에서는 thalamotomy 환자 선택에서 치료 후 후속 장비 설치에 대 한 프로토콜을 설명합니다.

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Contrast Ultrasound Targeted Treatment of Gliomas in Mice via Drug-Bearing Nanoparticle Delivery and Microvascular Ablation

We are developing minimally-invasive contrast agent microbubble based therapeutic approaches in which the permeabilization and/or ablation of the microvasculature are controlled by varying ultrasound pulsing parameters.  Specifically, we are testing whether such approaches may be used to treat malignant brain tumors through drug delivery and microvascular ablation.  Preliminary studies have been performed to determine whether targeted drug-bearing nanoparticle delivery can be facilitated by the ultrasound mediated destruction of "composite" delivery agents comprised of 100nm poly(lactide-co-glycolide) (PLAGA) nanoparticles that are adhered to albumin shelled microbubbles. We denote these agents as microbubble-nanoparticle composite agents (MNCAs). When targeted to subcutaneous C6 gliomas with ultrasound, we observed an immediate 4.6-fold increase in nanoparticle delivery in MNCA treated tumors over tumors treated with microbubbles co-administered with nanoparticles and a 8.5 fold increase over non-treated tumors. Furthermore, in many cancer applications, we believe it may be desirable to perform targeted drug delivery in conjunction with ablation of the tumor microcirculation, which will lead to tumor hypoxia and apoptosis. To this end, we have tested the efficacy of non-theramal cavitation-induced microvascular ablation, showing that this approach elicits tumor perfusion reduction, apoptosis, significant growth inhibition, and necrosis. Taken together, these results indicate that our ultrasound-targeted approach has the potential to increase therapeutic efficiency by creating tumor necrosis through microvascular ablation and/or simultaneously enhancing the drug payload in gliomas.

Insonation of microbubbles is a promising strategy for tumor ablation at reduced time-averaged acoustic powers, as well as for the targeted delivery of therapeutics. The purpose of the present study is to develop low duty cycle ultrasound pulsing strategies and nanocarriers to maximize non-thermal microvascular ablation and payload delivery to subcutaneous C6 gliomas.

명암 초음파 마약 베어링 Nanoparticle 배달 및 Microvascular 절제를 통해 마우스에서 Gliomas의 치료 타겟

We are developing minimally-invasive contrast agent microbubble based therapeutic approaches in which the permeabilization and/or ablation of the ...

연구

생체공학

Evaluation of the Feasibility, Safety, and Accuracy of an Intraoperative High-intensity Focused Ultrasound Device for Treating Liver Metastases

Today, the only potentially curative option in patients with colorectal liver metastases is surgery. However, liver resection is feasible in less than 20% of patients. Surgery has been widely used in association with radiofrequency, cryotherapy, or microwaves to expand the number of treatments performed with a curative intent. Nevertheless, several limitations have been documented when using these techniques (i.e., a traumatic puncture of the parenchyma, a limited size of lesions, and an inability to monitor the treatment in real-time).High-intensity focused ultrasound (HIFU) technology can achieve precise ablations of biological tissues without incisions or radiation. Current HIFU devices are based on an extracorporeal approach with limited access to the liver. We have developed a HIFU device designed for intraoperative use. The use of a toroidal transducer enables an ablation rate (10 cm3&#183;min-1) higher than any other treatment and is independent of perfusion.
The feasibility, safety, and accuracy of intraoperative HIFU ablation were evaluated during an ablate-and-resect prospective study. This clinical phase I and IIa study was performed in patients undergoing hepatectomy for liver metastases. The HIFU treatment was performed on healthy tissue scheduled for resection.Liver metastases measuring less than 20 mm will be targeted during phase IIb (currently ongoing). This set-up allows the real-time evaluation of HIFU ablation while protecting participating patients from any adverse effects related to this new technique.
Fifteen patients were included in phase I&#8211;IIa and 30 HIFU ablations were safely created within 40 s and with a precision of 1&#8211;2 mm. The average dimensions of the HIFU ablations were 27.5 x 21.0 mm2, corresponding to a volume of approximately 7.5 cm3. The aim of the ongoing phase IIb is to ablate metastases of less than 20 mm in diameter with a 5 mm margin.

Here, we present an ablate-and-resect prospective study to evaluate the feasibility, safety, and accuracy of intraoperative high-intensity focused ultrasound ablation in patients undergoing hepatectomy for liver metastases.

간 전이 치료를 위한 초음파 장치 타당성, 안전, 그리고 자가 고 강도의 정확도의 평가 초점을 맞춘

Today, the only potentially curative option in patients with colorectal liver metastases is surgery. However, liver resection is feasible in less than 20% ...

암 연구학

MRI-guided Disruption of the Blood-brain Barrier using Transcranial Focused Ultrasound in a Rat Model

Focused ultrasound (FUS) disruption of the blood-brain barrier (BBB) is an increasingly investigated technique for circumventing the BBB1-5. The BBB is a significant obstacle to pharmaceutical treatments of brain disorders as it limits the passage of molecules from the vasculature into the brain tissue to molecules less than approximately 500 Da in size6. FUS induced BBB disruption (BBBD) is temporary and reversible4 and has an advantage over chemical means of inducing BBBD by being highly localized. FUS induced BBBD provides a means for investigating the effects of a wide range of therapeutic agents on the brain, which would not otherwise be deliverable to the tissue in sufficient concentration. While a wide range of ultrasound parameters have proven successful at disrupting the BBB2,5,7, there are several critical steps in the experimental procedure to ensure successful disruption with accurate targeting. This protocol outlines how to achieve MRI-guided FUS induced BBBD in a rat model, with a focus on the critical animal preparation and microbubble handling steps of the experiment.

Microbubble-mediated focused ultrasound disruption of the blood-brain barrier (BBB) is a promising technique for non-invasive targeted drug delivery in the brain1-3. This protocol outlines the experimental procedure for MRI-guided transcranial BBB disruption in a rat model.

쥐 모델에서 Transcranial 집중 초음파를 사용하여 혈액 - 뇌 장벽의 MRI를 유도 장애

Focused ultrasound (FUS) disruption of the blood-brain barrier (BBB) is an increasingly investigated technique for circumventing the BBB1-5. The BBB is a ...

의학

MRI-guided dmPFC-rTMS as a Treatment for Treatment-resistant Major Depressive Disorder

Here we outline the protocol for magnetic resonance imaging (MRI) guided repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) to the dorsal medial prefrontal cortex (dmPFC) in patients with major depressive disorder (MDD). Technicians used a neuronavigation system to process patient MRIs to generate a 3-dimensional head model. The head model was subsequently used to identify patient-specific stimulatory targets. The dmPFC was stimulated daily for 20 sessions. Stimulation intensity was titrated to address scalp pain associated with rTMS. Weekly assessments were conducted on the patients using the Hamilton Rating Scale for Depression (HamD17) and Beck Depression Index II (BDI-II). Treatment-resistant MDD patients achieved significant improvements on both HAMD and BDI-II. Of note, angled, double-cone coil rTMS at 120% resting motor threshold allows for optimal stimulation of deeper midline prefrontal regions, which results in a possible therapeutic application for MDD. One major limitation of the rTMS field is the heterogeneity of treatment parameters across studies, including duty cycle, number of pulses per session and intensity. Further work should be done to clarify the effect of stimulation parameters on outcome. Future dmPFC-rTMS work should include sham-controlled studies to confirm its clinical efficacy in MDD.

Here we outline the procedure for MRI-guided repetitive transcranial magnetic stimulation to the dorsomedial prefrontal cortex as an experimental treatment for major depressive disorder.

Here we outline the protocol for magnetic resonance imaging (MRI) guided repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) to the dorsal medial ...

Sonodynamic Therapy for the Treatment of Glioblastoma Multiforme in a Mouse Model Using a Portable Benchtop Focused Ultrasound System

Sonodynamic therapy (SDT) is an application of focused ultrasound (FUS) that enables a sonosensitizing agent to prime tumors for increased sensitivity during sonication. Unfortunately, current clinical treatments for glioblastoma (GBM) are lacking, leading to low long-term survival rates among patients. SDT is a promising method for treating GBM in an effective, noninvasive, and tumor-specific manner. Sonosensitizers preferentially enter tumor cells compared to the surrounding brain parenchyma. The application of FUS in the presence of a sonosensitizing agent generates reactive oxidative species resulting in apoptosis. Although this therapy has been shown previously to be effective in preclinical studies, there is a lack of established standardized parameters. Standardized methods are necessary to optimize this therapeutic strategy for preclinical and clinical use. In this paper, we detail the protocol to perform SDT in a preclinical GBM rodent model using magnetic resonance-guided FUS (MRgFUS). MRgFUS is an important feature of this protocol, as it allows for specific targeting of a brain tumor without the need for invasive surgeries (e.g., craniotomy). The benchtop device used here can focus on a specific location in three dimensions by clicking on a target on an MRI image, making target selection a straightforward process. This protocol will provide researchers with a standardized preclinical method for MRgFUS SDT, with the added flexibility to change and optimize parameters for translational research.

Here, we describe a protocol that details how to perform sonodynamic therapy in an in vivo mouse glioblastoma model using magnetic resonance-guided focused ultrasound.

휴대용 Benchtop Focused Ultrasound System을 사용한 마우스 모델의 다형 교모세포종 치료를 위한 Sonodynamic Therapy

Sonodynamic therapy (SDT) is an application of focused ultrasound (FUS) that enables a sonosensitizing agent to prime tumors for increased sensitivity ...

A Benchtop Approach to the Location Specific Blood Brain Barrier Opening using Focused Ultrasound in a Rat Model

Stereotaxic surgery is the gold standard for localized drug and gene delivery to the rodent brain. This technique has many advantages over systemic delivery including precise localization to a target brain region and reduction of off target side effects. However, stereotaxic surgery is highly invasive which limits its translational efficacy, requires long recovery times, and provides challenges when targeting multiple brain regions. Focused ultrasound (FUS) can be used in combination with circulating microbubbles to transiently open the blood brain barrier (BBB) in millimeter sized regions. This allows intracranial localization of systemically delivered agents that cannot normally cross the BBB. This technique provides a noninvasive alternative to stereotaxic surgery. However, to date this technique has yet to be widely adopted in neuroscience laboratories due to the limited access to equipment and standardized methods. The overall goal of this protocol is to provide a benchtop approach to FUS BBB opening (BBBO) that is affordable and reproducible and can therefore be easily adopted by any laboratory.

Focused ultrasound with microbubble agents can open the blood brain barrier focally and transiently. This technique has been used to deliver a wide range of agents across the blood brain barrier. This article provides a detailed protocol for the localized delivery to the rodent brain with or without MRI guidance.

쥐 모델에서 집중 초음파를 사용하여 위치 특정 혈액 뇌 장벽 개방에 대한 벤치 탑 접근

Stereotaxic surgery is the gold standard for localized drug and gene delivery to the rodent brain. This technique has many advantages over systemic ...

신경과학

A High-Throughput Image-Guided Stereotactic Neuronavigation and Focused Ultrasound System for Blood-Brain Barrier Opening in Rodents

The blood-brain barrier (BBB) has been a major hurdle for the treatment of various brain diseases. Endothelial cells, connected by tight junctions, form a physiological barrier preventing large molecules (&#62;500 Da) from entering the brain tissue. Microbubble-mediated focused ultrasound (FUS) can be used to induce a transient local BBB opening, allowing larger drugs to enter the brain parenchyma.
In addition to large-scale clinical devices for clinical translation, preclinical research for therapy response assessment of drug candidates requires dedicated small animal ultrasound setups for targeted BBB opening. Preferably, these systems allow high-throughput workflows with both high-spatial precision as well as integrated cavitation monitoring, while still being cost effective in both initial investment and running costs.
Here, we present a bioluminescence and X-ray guided stereotactic small animal FUS system that is based on commercially available components and fulfills the aforementioned requirements. A particular emphasis has been placed on a high degree of automation facilitating the challenges typically encountered in high-volume preclinical drug evaluation studies. Examples of these challenges are the need for standardization in order to ensure data reproducibility, reduce intra-group variability, reduce sample size and thus comply with ethical requirements and decrease unnecessary workload. The proposed BBB system has been validated in the scope of BBB opening facilitated drug delivery trials on patient-derived xenograft models of glioblastoma multiforme and diffuse midline glioma.

The blood-brain barrier (BBB) can be temporarily disrupted with microbubble-mediated focused ultrasound (FUS). Here, we describe a step-by-step protocol for high-throughput BBB opening in vivo using a modular FUS system accessible for non-ultrasound experts.

설치류의 혈액 뇌 장벽 개방을 위한 고처리량 이미지 유도 입체 신경 탐색 및 집중 초음파 시스템

The blood-brain barrier (BBB) has been a major hurdle for the treatment of various brain diseases. Endothelial cells, connected by tight junctions, form a ...

Targeted Neuronal Injury for the Non-Invasive Disconnection of Brain Circuitry

Surgical intervention can be quite effective for treating certain types of medically intractable neurological diseases. This approach is particularly useful for disorders in which identifiable neuronal circuitry plays a key role, such as epilepsy and movement disorders. Currently available surgical modalities, while effective, generally involve an invasive surgical procedure, which can result in surgical injury to non-target tissues. Consequently, it would be of value to expand the range of surgical approaches to include a technique that is both non-invasive and neurotoxic.
Here, a method is presented for producing focal, neuronal lesions in the brain in a non-invasive manner. This approach utilizes low-intensity focused ultrasound together with intravenous microbubbles to transiently and focally open the Blood Brain Barrier (BBB). The period of transient BBB opening is then exploited to focally deliver a systemically administered neurotoxin to a targeted brain area. The neurotoxin quinolinic acid (QA) is normally BBB-impermeable, and is well-tolerated when administered intraperitoneally or intravenously. However, when QA gains direct access to brain tissue, it is toxic to the neurons. This method has been used in rats and mice to target specific brain regions. Immediately after MRgFUS, successful opening of the BBB is confirmed using contrast enhanced T1-weighted imaging. After the procedure, T2 imaging shows injury restricted to the targeted area of the brain and the loss of neurons in the targeted area can be confirmed post-mortem utilizing histological techniques. Notably, animals injected with saline rather than QA do demonstrate opening of the BBB, but dot not exhibit injury or neuronal loss. This method, termed Precise Intracerebral Non-invasive Guided surgery (PING) could provide a non-invasive approach for treating neurological disorders associated with disturbances in neural circuitry.

The goal of the protocol is to provide a method for producing non-invasive neuronal lesions in the brain. The method utilizes Magnetic Resonance-guided Focused Ultrasound (MRgFUS) to open the Blood Brain Barrier in a transient and focal manner, in order to deliver a circulating neurotoxin to the brain parenchyma.

뇌 회로의 비 침습적 단절에 대한 표적 신경 부상

Surgical intervention can be quite effective for treating certain types of medically intractable neurological diseases. This approach is particularly ...

Focused Ultrasound Induced Blood-Brain Barrier Opening for Targeting Brain Structures and Evaluating Chemogenetic Neuromodulation

Acoustically Targeted Chemogenetics (ATAC) allows for the noninvasive control of specific neural circuits. ATAC achieves such control through a combination of focused ultrasound (FUS) induced blood-brain barrier opening (FUS-BBBO), gene delivery with adeno-associated viral (AAV) vectors, and activation of cellular signaling with engineered, chemogenetic, protein receptors and their cognate ligands. With ATAC, it is possible to transduce both large and small brain regions with millimeter precision using a single noninvasive ultrasound application. This transduction can later allow for a long-term, noninvasive, device-free neuromodulation in freely moving animals using a drug. Since FUS-BBBO, AAVs, and chemogenetics have been used in multiple animals, ATAC should also be scalable for the use in other animal species. This paper expands upon a previously published protocol and outlines how to optimize the gene delivery with FUS-BBBO to small brain regions with MRI-guidance but without a need for a complicated MRI-compatible FUS device. The protocol, also, describes the design of mouse targeting and restraint components that can be 3D-printed by any lab and can be easily modified for different species or custom equipment. To aid reproducibility, the protocol describes in detail how the microbubbles, AAVs, and venipuncture were used in ATAC development. Finally, an example data is shown to guide the preliminary investigations of studies utilizing ATAC.

This protocol delineates steps necessary for the gene delivery through focused ultrasound blood brain barrier (BBB) opening, evaluation of the resulting gene expression, and measurement of neuromodulation activity of chemogenetic receptors through histological tests.

뇌 구조를 표적으로 삼고 화학 유전 학적 신경 조절을 평가하기위한 집중 초음파 유도 혈액 뇌 장벽 개방

Acoustically Targeted Chemogenetics (ATAC) allows for the noninvasive control of specific neural circuits. ATAC achieves such control through a ...

Real-Time Magnetic Resonance Guided Focused Ultrasound for Painful Bone Metastases

Bones are one of the most common sites of cancer metastasis, which usually causes pain and impairs quality of life. Radiation therapy combined with opioids is the standard treatment for painful bone metastases. This treatment achieves effective pain control in 60&#8722;74% of patients, but limited treatment choices with limited benefits are available for recurrent or residual painful bone metastases after radiotherapy. More than 40% of patients still experience moderate to severe bone pain after reirradiation. Magnetic resonance-guided focused ultrasound (MRgFUS) combines high-intensity focused ultrasound, which achieves thermal ablation of bone metastases and subsequent pain reduction, with real-time magnetic resonance (MR) thermometry to monitor the temperature of anatomic MR images, with an accuracy of 1 &#176;C, spatial resolution of 1 mm, and temporal resolution within 3 s. As well as being increasingly used clinically for controlling metastatic bone pain, the use of MRgFUS for other diseases has also been tested. However, the use of MR software as a thermometer is the only technique available to verify the accuracy of the software and assure energy delivery. Here, we describe an efficient method of quality assurance we developed for thermal detection and energy delivery before each MRgFUS treatment and also propose a modified workflow to expedite the treatment course as well as to reduce patients&#39; pain during the procedure.

Magnetic resonance could offer real-time monitoring of the position and temperature of focused ultrasound in thermal ablation for painful bone metastases, regardless of cancer type or previous local treatments. Our innovative method of quality assurance could facilitate the application of this effective and safe treatment.

Bones are one of the most common sites of cancer metastasis, which usually causes pain and impairs quality of life. Radiation therapy combined with ...