Как и аутосомы, половые хромосомы содержат множество генов, необходимых для нормального функционирования организма. Когда мутация в одном из этих генов приводит к биологическому дефициту, заболевание считается связанным с полом.

Мутации Y-хромосомы называются «Y-сцепленными». и влияют только на мужчин, поскольку только они несут копию этой хромосомы. Мутации относительно небольшой Y-хромосомы могут повлиять на мужскую половую функцию и вторичные половые характеристики. Бесплодие Y-хромосомы - это нарушение, которое влияет на выработку спермы, вызванное делециями в областях фактора азооспермии (AZF) Y-хромосомы. Как правило, Y-сцепленные расстройства передаются только от отца к сыну; однако, поскольку пораженные мужчины, как правило, не являются отцами детей без вспомогательных репродуктивных технологий, бесплодие с Y-хромосомой обычно не передается потомству.

Х-сцепленные расстройства могут быть доминантными или рецессивными. Х-сцепленные доминантные расстройства являются результатом мутации Х-хромосомы, которая может поражать как мужчин, так и женщин. Однако некоторые заболевания, в том числе синдром ломкой Х-хромосомы, поражают мужчин сильнее, чем женщин, вероятно, потому, что у мужчин нет второй нормальной копии Х-хромосомы. Синдром ломкой Х-хромосомы характеризуется широким спектром проблем развития, включая нарушения обучаемости. Х-сцепленная гипофосфатемия - еще одно доминантное состояние, связанное с Х-хромосомой, которое проявляется устойчивой к витамину D формой рахита.

Чтобы рецессивная мутация вызвала биологический дефицит, необходимо мутировать обе копии хромосомы. В результате женщины должны получить две мутировавшие Х-хромосомы, чтобы проявить Х-сцепленное заболевание. Напротив, мужчины страдают, если их единственная Х-хромосома несет мутацию. В результате мужчины чаще страдают от Х-сцепленных рецессивных состояний, включая дальтонизм, мышечную дистрофию Дюшенна и гемофилию.