JoVE Logo
АВТОРЫ
СВЯЖИТЕСЬ С НАМИ

Войдите в систему

Для просмотра этого контента требуется подписка на Jove Войдите в систему или начните бесплатную пробную версию.

В этой статье

  • Резюме
  • Аннотация
  • Введение
  • протокол
  • Результаты
  • Обсуждение
  • Раскрытие информации
  • Благодарности
  • Материалы
  • Ссылки
  • Перепечатки и разрешения

Резюме

Грызунные модели L-DOPA-индуцированных дискинезий являются бесценными инструментами для выявления терапевтических вмешательств для ослабления развития или облегчения проявлений, возникающих из-за повторного введения L-DOPA. Этот протокол демонстрирует, как индуцировать и анализировать дискинетические движения в одностороннем 6-OHDA-пораженном крысиной модели болезни Паркинсона.

Аннотация

L-DOPA-индуцированные дискинезии (LIDs) относятся к двигательным осложнениям, которые возникают в результате длительного введения L-DOPA пациентам с болезнью Паркинсона (PD). Наиболее распространенной картиной, наблюдаемой в клинике, является дискинезия пиковой дозы, которая состоит из клинических проявлений хореиформных, дистонических и баллистических движений. 6-гидроксидофаминовая (6-OHDA) крысиная модель PD имитирует несколько характеристик LID. После повторного введения L-DOPA у крыс с поражением 6-OHDA проявляются дискинетические движения (например, аномальные непроизвольные движения, ИМ). Этот протокол демонстрирует, как индуцировать и анализировать АИМ у крыс с поражением 6-OHDA с 90%-95% дофаминергическим истощением в нигростриатальном пути. Повторное введение (3 недели) L-DOPA (5 мг/кг в сочетании с 12,5 мг/кг бенсеразида) может индуцировать развитие АИМ. Анализ временного курса выявляет значительное увеличение АИМ через 30-90 мин (дискинезия пиковой дозы). Грызунные модели LID являются важным доклиническим инструментом для выявления эффективных антидискинетических вмешательств.

Введение

Предшественник дофамина L-3,4-дигидроксифенилаланин (L-DOPA) представляет собой наиболее эффективное лечение двигательных симптомов болезни Паркинсона (PD)1. Терапия L-DOPA может улучшить двигательные симптомы, связанные с БП, но со временем теряет эффективность. Двигательные колебания, такие как «флуктуация износа» или «ухудшение в конце дозы», клинически проявляются как укороченная продолжительность эффекта однократных доз L-DOPA2. В других случаях клинические проявления состоят из медленных скручивающих движений и аномальных поз (дистония)3 и возникают, когда уровень дофамина низкий (внепериодическая дистония)4. С другой стороны, L-DOPA-индуцированные дискинезии (LIDs) появляются, когда уровни дофамина в плазме и мозге высоки5.

ЛИДы вызывают изнурительные побочные эффекты, которые включают двигательные осложнения, такие как хореиформные, дистонические и баллистическиедвижения 6. После установки LID возникают после каждого введения L-DOPA. Двигательные осложнения возникают у 40%-50% пациентов с БП, проходящих терапию L-DOPA в течение 5 лет, а заболеваемость увеличивается с течением7 лет. Хотя патофизиологические механизмы, участвующие в развитии LID у пациентов с БП, еще не полностью выяснены, степень дофаминергической денервации, пульсирующее введение L-DOPA, последующие изменения в стриатальных белках и генах, а также аномалии в недофаминовых передающих системах являются факторами, которые способствуют развитию этих нежелательных побочных эффектов 6,8,9,10.

Нейротоксин 6-гидроксидофамин (6-OHDA) является хорошо охарактеризованным инструментом для изучения БП у грызунов 11,12,13,14. Поскольку 6-OHDA не пересекает гематоэнцефалический барьер, его необходимо вводить непосредственно в нигростриатальный путь. 6-OHDA-индуцированное дофаминергическое истощение зависит от концентрации и участка15. Одностороннее введение 6-OHDA в медиальный пучок переднего мозга (MFB) может привести к тяжелому (>90%) нигростриатальному повреждению у грызунов 16,17,18,19. Хроническое введение L-DOPA тяжелым односторонне 6-OHDA-пораженным грызунам вызывает появление дискинетических движений, называемых аномальными непроизвольными движениями (AIMs). Дискинетические движения у грызунов имеют сходные молекулярные, функциональные и фармакологические механизмы, связанные с ЛИД у пациентов с БП5. Таким образом, 6-OHDA-пораженные крысы20 и мыши21 являются ценными доклиническими моделями для изучения LID. При хроническом лечении (7-21 день) терапевтическими дозами L-DOPA (5-20 мг/кг) в одностороннем порядке у крыс и мышей с поражением 6-OHDA наблюдается постепенное развитие АИМ, которые влияют на передние, туловищные и орофациальные мышцы, противоположные поражению 17,18,19,20,22,23,24 . Эти движения представлены на временном курсе, аналогичном L-DOPA-индуцированным дискинезиям пиковой дозы у пациентов с БП25 и характеризуются гиперкинетическими движениями и дистонией5. AIM обычно оцениваются на основе их тяжести (например, когда присутствует определенный AIM) и амплитуды (например, характеризуется амплитудой каждого движения) 5,23,25.

Модели 6-OHDA-пораженных грызунов LID представляют валидность лица (т.е. модель имеет несколько характеристик, которые выглядят как состояние человека)5,11,26,27,28. AIM грызунов, аналогичные тому, что происходит у пациентов с БП, рассматриваются как гиперкинетические (передние и оролингвальные) и дистонические (осевые) движения29 и имитируют дискинезию пиковой дозы. На молекулярном и функциональном уровне модели грызунов имеют много общих патологических характеристик с пациентами с БП5, таких как повышение регуляции FosB/ ΔFosB 19,26,30,31,32,33 и переносчика серотонина (SERT)34,35 . Что касается прогностической валидности, препараты, которые снижают LID у пациентов с БП (например, антагонист рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA) амантадин), представляют антидискинетическую эффективность в модели грызунов 22,36,37,38,39.

Рейтинговая шкала AIMs грызунов была создана на основе четырех подтипов AIM, которые включают AIM, влияющие на голову, шею и туловище (осевые AIM), гиперкинетические движения передних конечностей (AIM конечностей) и дискинетические оролингвальные движения (orolingual AIMs). Хотя контралатеральное вращение (локомотивные AIM) также присутствует у односторонне пораженных грызунов 20,22,23,25,40, оно не было оценено как дискинетическое движение, поскольку оно не может представлять собой конкретную меру LID 22,37,41.

Здесь мы опишем, как индуцировать и анализировать дискинетические движения (осевые, конечностные и оролингвальные АИМ) в тяжелой (>90%) односторонне 6-OHDA-пораженной крысиной модели БП. Мы организовали наш протокол на основе предыдущей литературы и нашего лабораторного опыта.

протокол

Все эксперименты проводились в соответствии с Комитетом по этике факультета философии, наук и литературы Рибейран-Прету (CEUA/FFCLRP 18.5.35.59.5).

1. Поражение 6-OHDA

  1. Используют Спрэга-Доули самцы крыс весом 200-250 г в начале экспериментов (6 недель). Размещайте животных (2-3 в клетке) в стандартных лабораторных условиях (12:12 ч светлый / темный цикл, свет включен в 06:00 ч, помещения с контролируемой температурой (22-24 ° C), с пищей и водой , доступными до либитума.
    ПРИМЕЧАНИЕ: Полное описание того, как генерировать тяжелых 6-OHDA-пораженных крыс, описано в другом месте42.
  2. Соответствующим образом акклиматизируйте животных до начала любой экспериментальной процедуры.
  3. Вводят (внутрибрюшинно, т..) ингибитор переносчика норадреналина имипрамин (20 мг/кг, растворенный в 0,9% физиологическом растворе) за 30 мин до операции.
    ПРИМЕЧАНИЕ: Введение имипрамина увеличит селективность 6-OHDA для дофаминергических нейронов.
  4. Вводят кетамин/ксилазин (70/10 мг/кг) внутрибрюшинно.
  5. Убедитесь, что животное глубоко обезболено отсутствием реакции на защемление пальца ноги и расположено в положении лежа в стереотаксическом аппарате на верхней части грелки.
  6. Удалите мех на голове и продезинфицируйте хирургическую область 3 раза, чередуя скраб на основе йода и спирт.
  7. Используйте скальпель, чтобы сделать разрез (примерно 1 см) в области, где произойдет микроинъекция.
  8. Очистите область черепа ватными тампонами и убедитесь, что Брегма и Лямбда обнажены.
  9. Убедитесь, что стереотаксические координаты MFB взяты из брегмы 43,44,45: -4,3 мм спереди, 1,6 мм сбоку (правая сторона) и 8,3 мм с вентральной (с твердой мозговой оболочки).
  10. Вводят 6-OHDA со скоростью 0,4 мкл/мин (10 мкг в 4 мкл физиологического раствора, содержащего 0,1% аскорбиновой кислоты) в одностороннем порядке в правый медиальный пучок переднего мозга (MFB) с использованием стеклянного шприца Гамильтона объемом 50 мкл.
  11. В конце операции зашить разрез кожи головы и регидратировать животное теплым (~37 °C) стерильным 0,9% физиологическим раствором (~10 мл/кг, s.c.).
  12. Извлеките животное из стереотаксической рамки и поместите его в разогретую клетку восстановления. Следите до тех пор, пока сознание не будет восстановлено.
  13. Оценить эффективность дофаминергического поражения через 4 недели после поражения с помощью степпинг-теста46,47.
    ПРИМЕЧАНИЕ: В этом тесте акинезия передней конечности контралатерально к поражению оценивается через количество корректирующих шагов с передней лапой, контралатеральной к поражению. Крысы, представляющие три или менее корректирующих шагов с контралатеральной передней конечностью, включены в исследование как предполагаемые сильно пораженные 6-OHDA крысы48.

2. Лечение хронической инфекции L-DOPA

  1. Начните хроническое лечение в понедельник, через 4 недели после поражения 6-OHDA.
    ПРИМЕЧАНИЕ: Поскольку AIM будут записываться на видео в течение 3 последовательных дней в неделю (среда, четверг и пятница) в течение 3 недель, рекомендуется начинать лечение в понедельник.
  2. Обрабатывайте крыс свежеприготовленным L-DOPA (через подкожное (s.c.), 1 мл/кг) плюс бенсеразида гидрохлорид (5 мг/кг и 12,5 мг/кг соответственно) в течение 3 недель, один раз в день с понедельника по пятницу45.
    ПРИМЕЧАНИЕ: После создания AIM будут проявляться при каждом администрировании L-DOPA. Поэтому введение L-ДОФА 2-4 раза в неделю после 3-недельного индукционного периода достаточно для поддержания стабильной экспрессии АИМ48.

3. Запись и подсчет очков AIMs

  1. Проводите эксперименты с 09:00 ч до 17:00 ч. Убедитесь, что исследователь совершенно не знает о личности крыс и фармакологическом лечении.
  2. Осторожно поместите крысу внутрь прозрачного цилиндра (диаметром 20 см х 40 см высотой) и дайте ей акклиматизироваться не менее 15 минут. Убедитесь, что пол покрыт постельным материалом. Зеркала должны быть расположены позади цилиндра, чтобы экспериментатор мог наблюдать за животным со всех возможных углов.
    ПРИМЕЧАНИЕ: Если в эксперименте более одной крысы, используйте цилиндр для каждой крысы. Манипуляции с животными между сеансами могут мешать поведенческому анализу.
  3. Расположите видеокамеру с высоким разрешением таким образом, чтобы она благоприятствовала просмотру осевых, конечностных и оролингвальных AIM. Поскольку поведение вращения присутствует в этих экспериментальных условиях, зеркала позади цилиндра позволят отслеживать AIM под углом 360 °. Используйте штатив или закрепите камеру прямо на скамейке.
    ПРИМЕЧАНИЕ: Оролингуальные AIM могут быть сложными для оценки, особенно если существует высокая частота ротационного поведения. Захват видео с помощью камеры, расположенной немного ниже плоскости, где животные находятся под углом 15 °, поможет наблюдать этот подтип движения.
  4. Осторожно извлекают животное из цилиндра и вводят L-DOPA (5 мг/кг в сочетании с 12,5 мг/кг бенсеразида, s.c.).
  5. Поместите животное обратно в цилиндр и запустите таймер для отслеживания AIM после инъекции L-DOPA. Используйте видеокамеру для записи AIM в течение 180 мин после инъекции L-DOPA. Хотя анализ может быть проведен путем непосредственного наблюдения за животным, предпочтительным является оффлайн-подсчет.
    ПРИМЕЧАНИЕ: Убедитесь, что таймер также снят на видео, чтобы AIM можно было оценивать в точное время после введения L-DOPA.
  6. Назначайте AIMs с интервалом 30 мин до 180 мин после инъекции L-DOPA (см. Таблицу 1 для определений), как первоначально описано20,23. Оценки должны быть даны в течение 1-2 мин эпох и классифицированы как осевые, конечностные или оролингвальные (рисунок 1).
  7. Внимательно наблюдайте за каждым AIM и приписывайте баллы по степени тяжести и амплитуде. Используйте таблицу 1 для инструкций. Не включайте в рейтинг нормальное поведение, такое как выращивание, обнюхивание, груминг и грызение. Всего будет шесть периодов наблюдения (30, 60, 90, 120, 150 и 180 минут).
ПОДТИПОВ
Осевой: кручение головы, шеи и туловища
Конечность: непроизвольные движения как дистальной, так и проксимальной передней конечности
Оролингвальные: непроизвольные движения орофациальных мышц
СУРОВОСТЬ
0: Отсутствует
1: Эпизодические (с перерывами, присутствующими менее чем в половине времени наблюдения)
2: Частые (с перерывами, но присутствуют более чем в половине времени наблюдения)
3: Непрерывный, но прерывается внешними сенсорными стимулами
4: Непрерывный и не прерывается внешними сенсорными стимулами
АМПЛИТУДА
Осевой
1: Кручение головы и шеи под углом приблизительно 30°
2: Кручение головы и шеи под углом примерно 30° < ≤ 60°
3: Кручение головы, шеи и верхней части туловища под углом примерно 60° < ≤ 90°
4: Кручение головы, шеи и туловища под углом > 90 °, часто заставляя крысу терять равновесие
Конечность
1: Небольшие непроизвольные движения дистальной передней конечности
2: Движения низкой амплитуды, вызывающие транслокацию как дистального, так и проксимального передних конечностей
3: Непроизвольные движения всей конечности, включая мышцы плеча
4: Сильные движения конечностей и плеч, часто похожие на баллизм
Оролингуал
1: Небольшие непроизвольные движения орофациальных мышц
2: Орофациальные движения высокой амплитуды с выпячиванием языка

Таблица 1: Определение АИСЮ и критерии оценки.

figure-protocol-8729
Рисунок 1: Последовательность фотографий, показывающих каждый подтип AIM. (от А до А'") Осевой AIM, показывающий дистонические движения под разными углами (A: угол 30°, A': угол 30° < ≤ 60°, A": угол 60° < ≤ 90° и A'": угол > 90°). (В-В") Конечность AIM (черные стрелки), показывающая непроизвольные движения дистальной (B и B') и всей передней конечности (включая плечо, B). (C) Orolingual AIM (красная стрелка) высокой амплитуды с выпячиванием языка. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

4. Анализ данных

  1. Вычислите осевые, конечностные или оролингвальные подтипы AIMs путем умножения баллов тяжести и амплитуды для каждого периода наблюдения после введения L-DOPA (т.е. шести периодов наблюдения), как описано ранее20. Теоретический максимальный балл, который одно животное может накопить за один сеанс тестирования, составляет 240 (максимальный балл за период наблюдения составляет 40, см. Таблицу 1 для деталей).
  2. График AIMs оценивается для всех шести периодов наблюдения, зарегистрированных в среду, четверг и пятницу в течение 3 недель хронического введения L-DOPA (рисунок 2). AIM могут быть суммированы, чтобы указать максимальный балл каждого животного в каждый день подсчета очков (рисунок 3) или каждую неделю (рисунок 4) в течение 3 недель хронического введения L-DOPA.
  3. Проверьте, имеют ли данные близкое к нормальному распределение, прежде чем выбрать подход к статистическому анализу.
    ПРИМЕЧАНИЕ: Рейтинговые шкалы AIM состоят из порядковых данных и могут быть проанализированы с помощью непараметрической статистики. Параметрические тесты широко используются при сравнении баллов AIM в экспериментальных группах после повторных сеансов тестирования40.

Результаты

Хотя паттерны AIM, наблюдаемые у крыс, проще и ограничены по сравнению с теми, которые наблюдаются у людей и нечеловеческих приматов, эта модель воспроизводит как гиперкинетические, так и дистонические движения, вызванные хроническим введением L-DOPA. Здесь мы представляем данные, собранны...

Обсуждение

Этот протокол демонстрирует, как индуцировать и анализировать AIM в крысиной модели PD, индуцированной односторонней микроинъекцией 6-OHDA в MFB. Хроническое ежедневное введение низких доз L-DOPA (5 мг/кг в сочетании с 12,5 мг/кг бенсеразида) приводило к развитию АИМ в течение 3 недель лечения. Врем?...

Раскрытие информации

У авторов нет конфликта интересов.

Благодарности

Эта работа была поддержана Исследовательским фондом Сан-Паулу (FAPESP, грант 2017/00003-0). Мы благодарны за Координацию по совершенствованию кадров высшего образования (CAPES). Мы благодарим д-ра Энтони Р. Уэста, д-ра Хайнца Штайнера и д-ра Куэй Й. Ценга за поддержку и наставничество.

Материалы

NameCompanyCatalog NumberComments
6-hydroxydopamine hydrobromideSigma-Aldrich, USAH6507Neurotoxin that produces degeneration of catecholaminergic terminals
Benzerazide hydrochlorideSigmaB7283Peripheral dopa-decarboxylase inhibitor
Camera Bullet IR Turbo HD (HD-TVI)  2.8mm BHIKVISIONDS-2CE16C0T-IRPCamera used to record all behavior
Imipramine hidrochlorideAlfa AesarJ63723Norepinephrine transporter inhibitor (NET) used to protect noradrenergic neurons from 6-OHDA
Ketamine hydrochlorideCeva Animal HealthAnesthesia for surgical intervention
L-3,4-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA) methyl ester (hydrochloride)Cayman Chemical Company16149Dopamine precursor
MirrorsUsed to observe the behavior of animals during experiments in all directions
Needles 0.30 x 13 mmPrecisionGlideNeedles used to inject drugs
Sodium chloride (NaCl)SamtecSalt
Syringes 1 ml SterileBD PlastipakSyringes used to inject drugs
Transparent cylindersUsed to record animal behavior during experiments
Xylazine hydrochlorideCeva Animal HealthSedative, analgesic and muscle relaxant for surgical intervention

Ссылки

  1. Jenner, P. Molecular mechanisms of L-DOPA-induced dyskinesia. Nature Reviews. Neuroscience. 9 (9), 665-677 (2008).
  2. Nutt, J. G. Levodopa-induced dyskinesia: review, observations, and speculations. Neurology. 40 (2), 340-345 (1990).
  3. Luquin, M. R., Scipioni, O., Vaamonde, J., Gershanik, O., Obeso, J. A. Levodopa-induced dyskinesias in Parkinson's disease: clinical and pharmacological classification. Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society. 7 (2), 117-124 (1992).
  4. Fabbrini, G., Brotchie, J. M., Grandas, F., Nomoto, M., Goetz, C. G. Levodopa-induced dyskinesias. Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society. 22 (10), 1379 (2007).
  5. Cenci, M. A., Crossman, A. R. Animal models of l-dopa-induced dyskinesia in Parkinson's disease. Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society. 33 (6), 889-899 (2018).
  6. Bastide, M. F., et al. Pathophysiology of L-dopa-induced motor and non-motor complications in Parkinson's disease. Progress in Neurobiology. 132, 96-168 (2015).
  7. Manson, A., Stirpe, P., Schrag, A. Levodopa-induced-dyskinesias clinical features, incidence, risk factors, management and impact on quality of life. Journal of Parkinson's Disease. 2 (3), 189-198 (2012).
  8. Grandas, F., Galiano, M. L., Tabernero, C. Risk factors for levodopa-induced dyskinesias in Parkinson's disease. Journal of Neurology. 246 (12), 1127-1133 (1999).
  9. Schrag, A., Quinn, N. Dyskinesias and motor fluctuations in Parkinson's disease. A community-based study. Brain: A Journal of Neurology. 123, 2297-2305 (2000).
  10. Bezard, E., Brotchie, J. M., Gross, C. E. Pathophysiology of levodopa-induced dyskinesia: potential for new therapies. Nature Reviews. Neuroscience. 2 (8), 577-588 (2001).
  11. Tronci, E., Shin, E., Björklund, A., Carta, M. Amphetamine-induced rotation and L-DOPA-induced dyskinesia in the rat 6-OHDA model: a correlation study. Neuroscience Research. 73 (2), 168-172 (2012).
  12. Duty, S., Jenner, P. Animal models of Parkinson's disease: a source of novel treatments and clues to the cause of the disease. British Journal of Pharmacology. 164 (4), 1357-1391 (2011).
  13. Ungerstedt, U. 6-Hydroxy-dopamine induced degeneration of central monoamine neurons. European Journal of Pharmacology. 5 (1), 107-110 (1968).
  14. Ungerstedt, U. Postsynaptic supersensitivity after 6-hydroxy-dopamine induced degeneration of the nigro-striatal dopamine system. Acta Physiologica Scandinavica. Supplementum. 367, 69-93 (1971).
  15. Kirik, D., Rosenblad, C., Bjorklund, A. Characterization of behavioral and neurodegenerative changes following partial lesions of the nigrostriatal dopamine system induced by intrastriatal 6-hydroxydopamine in the rat. Experimental Neurology. 152, 259-277 (1998).
  16. Zahm, D. S. Compartments in rat dorsal and ventral striatum revealed following injection of 6-hydroxydopamine into the ventral mesencephalon. Brain Research. 552 (1), 164-169 (1991).
  17. Padovan-Neto, F. E., Echeverry, M. B., Tumas, V., Del-Bel, E. A. Nitric oxide synthase inhibition attenuates L-DOPA-induced dyskinesias in a rodent model of Parkinson's disease. Neuroscience. 159 (3), 927-935 (2009).
  18. Padovan-Neto, F. E., et al. Antidyskinetic effect of the neuronal nitric oxide synthase inhibitor is linked to decrease of FosB/deltaFosB expression. Neuroscience Letters. 541, 126-131 (2013).
  19. Padovan-Neto, F. E., Cavalcanti-Kiwiatkoviski, R., Carolino, R. O., Anselmo-Franci, J., Del Bel, E. Effects of prolonged neuronal nitric oxide synthase inhibition on the development and expression of L-DOPA-induced dyskinesia in 6-OHDA-lesioned rats. Neuropharmacology. 89, 87-99 (2015).
  20. Winkler, C., Kirik, D., Björklund, A., Cenci, M. A. L-DOPA-induced dyskinesia in the intrastriatal 6-hydroxydopamine model of parkinson's disease: relation to motor and cellular parameters of nigrostriatal function. Neurobiology of Disease. 10 (2), 165-186 (2002).
  21. Francardo, V., et al. Impact of the lesion procedure on the profiles of motor impairment and molecular responsiveness to l-DOPA in the 6-hydroxydopamine mouse model of Parkinson's disease. Neurobiology of Disease. 42, 327-340 (2011).
  22. Lundblad, M., et al. Pharmacological validation of behavioural measures of akinesia and dyskinesia in a rat model of Parkinson's disease. The European Journal of Neuroscience. 15 (1), 120-132 (2002).
  23. Cenci, M. A., Lee, C. S., Björklund, A. L-DOPA-induced dyskinesia in the rat is associated with striatal overexpression of prodynorphin- and glutamic acid decarboxylase mRNA. The European Journal of Neuroscience. 10 (8), 2694-2706 (1998).
  24. Henry, B., Crossman, A. R., Brotchie, J. M. Characterization of enhanced behavioral responses to L-DOPA following repeated administration in the 6-hydroxydopamine-lesioned rat model of Parkinson's disease. Experimental Neurology. 151 (2), 334-342 (1998).
  25. Lee, C. S., Cenci, M. A., Schulzer, M., Björklund, A. Embryonic ventral mesencephalic grafts improve levodopa-induced dyskinesia in a rat model of Parkinson's disease. Brain: A Journal of Neurology. 123, 1365-1379 (2000).
  26. Andersson, M., Hilbertson, A., Cenci, M. A. Striatal fosB expression is causally linked with l-DOPA-induced abnormal involuntary movements and the associated upregulation of striatal prodynorphin mRNA in a rat model of Parkinson's disease. Neurobiology of Disease. 6 (6), 461-474 (1999).
  27. Lindgren, H. S., Rylander, D., Ohlin, K. E., Lundblad, M., Cenci, M. A. The "motor complication syndrome" in rats with 6-OHDA lesions treated chronically with L-DOPA: relation to dose and route of administration. Behavioural Brain Research. 177 (1), 150-159 (2007).
  28. Lane, E. L., Dunnett, S. . Animal Models of Movement Disorders: volume I, Neuromethods. 61, (2011).
  29. Carlsson, T., Carta, M., Winkler, C., Björklund, A., Kirik, D. Serotonin neuron transplants exacerbate l-DOPA-induced dyskinesias in a rat model of Parkinson's disease. Journal of Neuroscience. 27 (30), 8011-8022 (2007).
  30. Lundblad, M., Picconi, B., Lindgren, H., Cenci, M. A. A model of L-DOPA-induced dyskinesia in 6-hydroxydopamine lesioned mice: relation to motor and cellular parameters of nigrostriatal function. Neurobiology of Disease. 16 (1), 110-123 (2004).
  31. Fasano, S., et al. Inhibition of Ras-guanine nucleotide-releasing factor 1 (Ras-GRF1) signaling in the striatum reverts motor symptoms associated with L-dopa-induced dyskinesia. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 107 (50), 21824-21829 (2010).
  32. Berton, O., et al. Striatal overexpression of DeltaJunD resets L-DOPA-induced dyskinesia in a primate model of Parkinson disease. Biological Psychiatry. 66 (6), 554-561 (2009).
  33. Lindgren, H. S., et al. Putaminal upregulation of FosB/ΔFosB-like immunoreactivity in Parkinson's disease patients with dyskinesia. Journal of Parkinson's Disease. 1 (4), 347-357 (2011).
  34. Rylander, D., et al. Maladaptive plasticity of serotonin axon terminals in levodopa-induced dyskinesia. Annals of Neurology. 68 (5), 619-628 (2010).
  35. Smith, R., et al. The role of pallidal serotonergic function in Parkinson's disease dyskinesias: a positron emission tomography study. Neurobiology of Aging. 36 (4), 1736-1742 (2015).
  36. Lundblad, M., et al. Pharmacological validation of a mouse model of l-DOPA-induced dyskinesia. Experimental Neurology. 194 (1), 66-75 (2005).
  37. Dekundy, A., Lundblad, M., Danysz, W., Cenci, M. A. Modulation of L-DOPA-induced abnormal involuntary movements by clinically tested compounds: further validation of the rat dyskinesia model. Behavioural Brain Research. 179 (1), 76-89 (2007).
  38. Blanchet, P. J., Konitsiotis, S., Chase, T. N. Amantadine reduces levodopa-induced dyskinesias in parkinsonian monkeys. Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society. 13 (5), 798-802 (1998).
  39. Verhagen Metman, I., et al. Amantadine as treatment for dyskinesias and motor fluctuations in Parkinson's disease. Neurology. 50 (5), 1323-1326 (1998).
  40. Cenci, M. A., Lundblad, M. Ratings of L-DOPA-induced dyskinesia in the unilateral 6-OHDA lesion model of Parkinson's disease in rats and mice. Current Protocols in Neuroscience. , 25 (2007).
  41. Dupre, K. B., et al. Effects of coincident 5- HT1A receptor stimulation and NMDA receptor antagonism on L-DOPA-induced dyskinesia and rotational behaviors in the hemi-parkinsonian rat. Psychopharmacology (Berl). 199 (1), 99-108 (2008).
  42. Guimarães, P. R., Bariotto-dos-Santos, K., Ribeiro, D. L., Padovan-Neto, F. E. The 6-hydroxydopamine (6-OHDA) rat model of Parkinson's disease. Journal of Visualized Experiments: JoVE. , (2021).
  43. Paxinos, G., Watson, C. . The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates. , (1998).
  44. Tseng, K. Y., et al. Inhibition of striatal soluble guanylyl cyclase-cGMP signaling reverses basal ganglia dysfunction and akinesia in experimental parkinsonism. PloS One. 6 (11), 27187 (2011).
  45. Padovan-Neto, F. E., et al. Selective regulation of 5-HT1B serotonin receptor expression in the striatum by dopamine depletion and repeated L-DOPA treatment: Relationship to L-DOPA-induced dyskinesias. Molecular Neurobiology. 57 (2), 736-751 (2020).
  46. Olsson, M., Nikkhah, G., Bentlage, C., Bjorklund, A. Forelimb akinesia in the rat Parkinson model: Differential effects of dopamine agonists and nigral transplants as assessed by a new stepping test. Journal of Neuroscience. 15, 3863-3875 (1995).
  47. Chang, J. W., Wachtel, S. R., Young, D., Kang, U. J. Biochemical and anatomical characterization of forepaw adjusting steps in rat models of Parkinson's disease lesions. Neuroscience. 88, 617-628 (1995).
  48. Jayasinghe, V. R., Flores-Barrera, E., West, A. R., Tseng, K. Y. Frequency-dependent corticostriatal disinhibition resulting from chronic dopamine depletion: Role of local striatal cGMP and GABAAR signaling. Cerebral Cortex. 27, 625-634 (2017).
  49. Picconi, B., et al. Loss of bidirectional striatal synaptic plasticity in L-DOPA-induced dyskinesia. Nature Neuroscience. 6 (5), 501-506 (2003).
  50. Carta, M., et al. Role of striatal L-DOPA in the production of dyskinesia in 6-hydroxydopamine lesioned rats. Journal of Neurochemistry. 96 (6), 1718-1727 (2006).
  51. Westin, J. E., Andersson, M., Lundblad, M., Cenci, M. A. Persistent changes in striatal gene expression induced by long-term L-DOPA treatment in a rat model of Parkinson's disease. The European Journal of Neuroscience. 14 (7), 1171-1176 (2001).
  52. Bariotto-Dos-Santos, K., et al. Repurposing an established drug: an emerging role for methylene blue in L-DOPA-induced dyskinesia. The European Journal of Neuroscience. 49 (6), 869-882 (2018).
  53. Lindgren, H. S., Lane, E. L., Lane, E., Dunnett, S. Rodent Models of l-DOPA-Induced Dyskinesia. Animal Models of Movement Disorders. Neuromethods. 61, (2011).
  54. Doucet, J., et al. Drug-drug interactions related to hospital admissions in older adults: A prospective study of 1000 patients. Journal of the American Geriatrics Society. 44, 944-948 (1996).
  55. Ohlin, K. E., et al. Vascular endothelial growth factor is upregulated by L-dopa in the parkinsonian brain: implications for the development of dyskinesia. Brain: A Journal of Neurology. 134, 2339-2357 (2011).
  56. Jourdain, V. A., et al. Increased putamen hypercapnic vasoreactivity in levodopa-induced dyskinesia. JCI insight. 2 (20), 96411 (2017).
  57. Thiele, S. L., et al. Generation of a model of l-DOPA-induced dyskinesia in two different mouse strains. Journal of Neuroscience Methods. 197 (2), 193-208 (2011).
  58. Dos-Santos-Pereira, M., et al. Contributive role of TNF-α to L-DOPA-induced dyskinesia in a unilateral 6-OHDA lesion model of Parkinson's disease. Frontiers in Pharmacology. 11, 617085 (2021).
  59. Cenci, M. A., Ohlin, K. E., Odin, P. Current options and future possibilities for the treatment of dyskinesia and motor fluctuations in Parkinson's disease. CNS & Neurological Disorders Drug Targets. 10 (6), 670-684 (2011).
  60. Cenci, M. A. Presynaptic mechanisms of l-DOPA-induced dyskinesia: The findings, the debate, and the therapeutic implications. Frontiers in Neurology. 5, 242 (2014).
  61. Langston, J. W., Quik, M., Petzinger, G., Jakowec, M., Di Monte, D. A. Investigating levodopa-induced dyskinesias in the parkinsonian primate. Annals of Neurology. 47 (4), 79-89 (2000).
  62. Chase, T. N. Levodopa therapy: consequences of the nonphysiologic replacement of dopamine. Neurology. 50 (5), 17-25 (1998).

Перепечатки и разрешения

Запросить разрешение на использование текста или рисунков этого JoVE статьи

Запросить разрешение

Смотреть дополнительные статьи

1766L DOPA

This article has been published

Video Coming Soon

JoVE Logo

Конфиденциальность

Условия эксплуатации

Политика

СВЯЖИТЕСЬ С НАМИ

РЕКОМЕНДОВАТЬ БИБЛИОТЕКЕ

НОВОСТИ JoVE

Исследования

Образование

АВТОРЫ

Библиотекарь

О JoVE

Авторские права © 2025 MyJoVE Corporation. Все права защищены