Birçok protein, işlevlerini yerine getirmek için kompleksler oluşturur ve bir organizmanın hayatta kalması için protein-protein etkileşimlerini (PPI) gerekli kılar. Çoğu PPI, çok sayıda zayıf nonkovalent kimyasal kuvvet tarafından stabilize edilir. Arayüzlerin fiziksel şekli, iki proteinin etkileşime girme şeklini belirler. Birçok küresel protein, yüzeylerinde çok sayıda zayıf bağ oluşturan yakından eşleşen şekillere sahiptir. Ek olarak, birçok PPI iki sarmal arasında veya bir yüzey yarığı ile bir polipeptit zinciri veya ipi arasında meydana gelir.

Protein arayüzlerini incelemek için çeşitli hesaplama ve biyokimyasal yöntemler kullanılır. Yeni etkileşimleri tanımlamak için afinite saflaştırma, kütle spektrometresi ve protein mikrodizileri gibi laboratuvar yöntemleri kullanılabilir. Proteinlerin co-immünopresipitasyonu ve Maya iki-hibrit taraması, iki proteinin in vitro olarak etkileşime girip girmediğine dair kanıt sağlamak için yaygın olarak kullanılmaktadır. Bilgisayar programları, protein dizilerini ve üç boyutlu yapıları karşılaştırarak diğer proteinlerde bulunan benzer etkileşimlere dayanarak PPI'ları tahmin edebilir. Filogenetik profilleme gibi diğer hesaplamalı yaklaşımlar, bağlama bölgelerinin birlikte evrimine dayanarak PPI tahmini yaparlar. Ek olarak, gen füzyon analizi, diğer organizmaların genomunda kaynaşmış protein çiftlerini bularak etkileşim ortaklarını tahmin etmek için kullanılır.

Proteinler tipik olarak aynı veya farklı zamanlarda birden fazla ortakla etkileşime girer ve birden fazla etkileşim arayüzü içerebilirler. Birçok protein, sadece tam kompleks tarafından gerçekleştirilebilen belirli işlevleri yerine getiren büyük kompleksler oluşturur. Bazı durumlarda, bu protein etkileşimleri düzenlenir; yani, bir protein hücresel ihtiyaçlara göre farklı ortaklarla etkileşime girebilir. Daha fazla hesaplama ve istatistiksel analiz, bu tür etkileşimleri çevrimiçi etkileşimli veritabanları küratörlüğünde ağlara ayırır. Bu aranabilir veritabanları, kullanıcıların belirli protein etkileşimlerini incelemelerine ve arayüzdeki etkileşimleri artırabilecek veya bozabilecek ilaçlar tasarlamalarına olanak tanır.