Baise Şehri Bilimsel Araştırma ve Teknoloji Geliştirme Programı (20224128) bu çalışmayı destekledi. Yazarlar, Imperial College London'dan Dr. Dev Sooranna'ya ve YMUN'a el yazmasını düzenledikleri için teşekkür eder. YYX ve ZYW bu çalışmaya eşit derecede katkıda bulunmuştur.

Xiaoyao Haplarının Farelerde Menopoz Sonrası Osteoporoz Üzerindeki Terapötik Etkileri

Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması olmadığını beyan ederler.

İstatistiklere göre, osteoporoz Amerika Birleşik Devletleri'nde her yıl 1,5 milyon kırığa neden olmaktadır ve bunların büyük çoğunluğu menopoz sonrası kadınlarda görülmektedir27. Yaşlanan nüfusun artmasıyla birlikte, dünyada gelecekteki kalça kırıklarının büyük çoğunluğunun Asya'da meydana geleceği ve 2050 yılına kadar dünya genelinde bunların toplam sayısının 8,2 milyona ulaşacağı öngörülmektedir28. Kırıkları önlemenin mali...

Dünya Sağlık Örgütü (WHO) osteoporozu (OP), kemik kütlesinde azalma ve kemik dokusunun mikro mimarisinin bozulması ile karakterize edilen, kemik kırılganlığında artışa ve dolayısıyla kırık riskinde artışa yol açan bir hastalık olarak tanımlamaktadır1. Osteoporozun klinik önemi, yüksek mortalite, morbidite ve ekonomik maliyetlerle ilişkili kırıklara yol açabilmesidir2. Menopoz sonrası osteoporoz (PMOP), menopoz sonrası kadınlarda östrojen seviyelerinin düşmesinden kaynaklanır, bu da osteoklast aktivitesinde artışa yol açarak kemik kaybı ve kemik mikro yapısının tahrip olmasına neden olur. Bu genellikle sağlık üzerinde ciddi bir etkisi olan osteoporoza neden olur3. PMOP için mevcut tedaviler östrojen replasman tedavisi, bifosfonatlar ve paratiroid hormonunu içerir, ancak bunlar değişen derecelerde yan etkilere, yetersiz uzun süreli uyuma ve yüksek maliyetlere sahip olabilir4. Bu nedenle, uygun fiyatlı bitkisel ilaçlar, nüfusun büyük bir kısmı için uygun bir alternatiftir.
Xiaoyao hapları Çin Farmakopesi5'e dahil edilmiştir ve bunlar Chai Hu, Angelica sinensis, Beyaz paeonia lactiflora, Atractylodes macrocephala, Poria cocos, Menthae Herba, meyan kökü ve taze zencefil dahil olmak üzere sekiz bitkisel bileşen içerir. Tüm bu bitkilerin karaciğeri detoksifiye etmede ve dalağı güçlendirmede, kanı beslemede ve adet döngüsünü düzenlemede etkili olduğu bilinmektedir ve karışım ayrıca depresyon tedavisinde de kullanılmıştır6. Bununla birlikte, Xiaoyao haplarının osteoporozdaki rolü belirsizdir.
Erken çalışmalar, iltihabın kemik kaybına7 yol açabileceğini ve bu süreçle ilişkili kemik yoğunluğundaki düşüşün menopoz tarafından hızlandırılabileceğini öne sürmüştür. Ek olarak, osteoporoz gelişimi ile inflamasyon arasında güçlü bir ilişki vardır. İnflamatuar faktör, interlökin-17 (IL-17), CD4+ T lenfositlerinin bir alt kümesi olan Th17 hücreleri tarafından salgılanan bir proinflamatuar faktördür. Bu hücreler çeşitli kronik enflamatuar durumlarla ilişkilidir ve romatoid artritte kemik yıkımının gelişiminde önemli bir rol oynarlar8. Ek olarak, IL-17, osteoklastogenezi düzenleyen nükleer faktör-κ B ligand reseptör aktivatörünü (RANKL) uyarır ve kemik oluşumundan daha fazla kemik rezorpsiyonuna yol açar9. IL-17, TNFa, IL-1, IL-6 ve IL-8 gibi diğer osteoklastojenik sitokinlerin ekspresyonunu uyarır. Diğer enflamatuar faktörlerle sinerji oluşturma yeteneğine sahiptir, bu da onu önemli bir enflamatuar efektör yapar10.
Çalışmalar ayrıca Xiaoyao hapları ve iltihaplanma arasında bir bağlantı olduğunu göstermiştir. Shi ve ark.11 ve Fang ve ark.12 yakın zamanda Xiaoyao haplarının sırasıyla IL-6 ve TNF-α seviyelerini azaltabileceğini doğruladılar. Metabolizma ile ilişkili steatohepatit ile ilgili başka bir çalışmada, Xiaoyao haplarının propiyonik asit ekspresyonunu yukarı regüle edebileceği, bunun da TNF-α ekspresyonunu inhibe ettiği ve bir anti-enflamatuar etki gösterdiği bildirilmiştir13. Bununla birlikte, şu anda, Xiaoyao haplarının, bu çalışmanın amacı olan IL-17 yoluyla inflamatuar bir yanıta aracılık ederek PMOM gelişimini düzenleyip düzenleyemeyeceği bilinmemektedir.
Bu çalışma, ağ farmakolojisi ve biyoinformatik analizi yoluyla Xiaoyao haplarının ve osteoporozla ilişkili genlerin hedeflerinin kesişimini öngördü ve protein etkileşimleri, GO ve KEGG için kesişen genleri analiz etti. Tahmin edilen sonuçlara dayanarak, IL-17 sinyal yolundaki anahtar proteinler olan Act1 ve IL-6'nın ekspresyonugözlemlenebilir 14,15, ayrıca kemik döngüsü belirteçleri alkalin fosfataz (ALP) ve kollajen tip I (COL-1), PMOM fareleri modelindeki Xiaoyao haplarının terapötik etkinliğini gözlemlemek için.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>1ml Sampler</td>
			<td>Guangxi Beilunhe Medical Industrial Group Co.</td>
			<td>JYQ001</td>
			<td>For anesthesia in mice</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>4%polyformaldehyde</td>
			<td>Beijing Solarbio Science &#38; Technology Co.,Ltd.</td>
			<td>P1110</td>
			<td>For tissue fixation</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>6-0 absorbable suture (angled needle)</td>
			<td>Shanghai Pudong Jinhuan Medical Supplies Co.</td>
			<td>HZX-06</td>
			<td>For postoperative suturing</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Absorbent cotton ball</td>
			<td>Winner</td>
			<td>MIANQIU-500g</td>
			<td>For sterilization and hemostasis</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Adhesive slides</td>
			<td>Jiangsu Shitai Experimental Equipment Co.</td>
			<td>188105</td>
			<td>For tissue sectioning</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Amobarbital</td>
			<td>Sigma Aldrich (Shanghai) Trading Co.</td>
			<td>A-020-1ML</td>
			<td>For anesthesia in mice</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Bluing Solution</td>
			<td>Beijing Solarbio Science &#38; Technology Co.,Ltd.</td>
			<td>G1866</td>
			<td>Blue coloration of the nuclei of cells after the action of hematoxylin differentiation solution</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>C57BL/6 mice</td>
			<td>Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.</td>
			<td>(SCXK 2033-0063)</td>
			<td>For use in animal experiments</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Carbon steel surgical blades</td>
			<td>Premier Medical Equipment Co.</td>
			<td>SP239</td>
			<td>For mouse surgery</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>CIKS/TRAF3IP2 Rabbit pAb</td>
			<td>BIOSS ANTIBODIES</td>
			<td>bs-6202R</td>
			<td>Binds to Act1 in tissues</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Cole&#39;s Hematoxylin Solution (For Conventional Stain)</td>
			<td>Beijing Solarbio Science &#38; Technology Co.,Ltd.</td>
			<td>G1140</td>
			<td>For staining paraffin sections</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Collagen Type I Polyclonal antibody</td>
			<td>proteintech</td>
			<td>14695-1-AP</td>
			<td>Binds to COL-1 in tissues</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>DAB Substrate kit,20x</td>
			<td>Beijing Solarbio Science &#38; Technology Co.,Ltd.</td>
			<td>DA1010</td>
			<td>For tissue color development</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Disposable surgical sheet 50*60CM</td>
			<td>Nanchang Xuhui Medical Equipment Co.</td>
			<td>SP4529777</td>
			<td>For mouse surgery</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>EDTA decalcification solution (pH 7.2)</td>
			<td>Beijing Solarbio Science &#38; Technology Co.,Ltd.</td>
			<td>E1171-500ml</td>
			<td>For tissue decalcification</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Enhanced Endogenous Peroxidase Bloching Buffer</td>
			<td>Beyotime Biotechnology</td>
			<td>P0100B</td>
			<td>Sequestration of tissue or cellular endogenous peroxidases</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Environmentally friendly dewaxing clear liquid</td>
			<td>Servicebio</td>
			<td>G1128-1L</td>
			<td>For dewaxing paraffin sections</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ethyl Alcohol</td>
			<td>CHRON CHEMICALS</td>
			<td>64-17-5 (CAS)</td>
			<td>For dehydration of paraffin sections</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>General Purpose Antibody Diluent</td>
			<td>Epizyme Biotech</td>
			<td>PS119L</td>
			<td>For antibody dilution</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Hematoxylin Differentiation Solution</td>
			<td>Servicebio</td>
			<td>G1039-500ML</td>
			<td>For differentiation after hematoxylin staining and removal of excessively bound and non-specifically adsorbed dye from tissues</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Hematoxylin Eosin (HE) Staining Kit</td>
			<td>Beijing Solarbio Science &#38; Technology Co.,Ltd.</td>
			<td>G1120-3*100ml</td>
			<td>For tissue staining</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>High quality stainless steel surgical knife handle</td>
			<td>Premier Medical Equipment Co.</td>
			<td>SP0088</td>
			<td>For mouse surgery</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>HRP-conjugated Affinipure Goat Anti-Rabbit IgG(H+L)</td>
			<td>proteintech</td>
			<td>SA00001-2</td>
			<td>Binds to primary antibody and amplifies signal</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>IL-17A Polyclonal antibody</td>
			<td>proteintech</td>
			<td>13082-1-AP</td>
			<td>Binds to IL-17 in tissues</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>IL-6 Polyclonal antibody</td>
			<td>proteintech</td>
			<td>21865-1-AP</td>
			<td>Binds to IL-6 in tissues</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Immunohistochemistry pen</td>
			<td>Beijing Zhongshan Jinqiao Biotechnology Co.</td>
			<td>ZLI-9305 (YA0310)</td>
			<td>For drawing circles in immunohistochemistry</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Medical surgical suture Non-absorbent (ball) 5-0 3.5m</td>
			<td>Yangzhou Yuanlikang Medical Equipment Co.</td>
			<td>FHX-5-2</td>
			<td>For postoperative suturing</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Medical Suture Needles Angle Needles 4*10 3/8</td>
			<td>Chaohu Binxiong Medical Equipment Co.</td>
			<td>FHZ612-4</td>
			<td>For postoperative suturing</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Neutral Balsam</td>
			<td>Beijing Solarbio Science &#38; Technology Co.,Ltd.</td>
			<td>G8590</td>
			<td>As a slice sealer</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>PBS(1X)</td>
			<td>Shenzhen Mohong Technology Co.,Ltd</td>
			<td>B0015</td>
			<td>Buffer for slide washing and partial solution dilution</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Protein Free Rapid Blocking Buffer (1X)</td>
			<td>Epizyme Biotech</td>
			<td>PS108P</td>
			<td>Avoiding non-specific binding of proteins</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Rabbit Anti-Bone Alkaline Phosphatase antibody</td>
			<td>BIOSS ANTIBODIES</td>
			<td>bs-6292R</td>
			<td>Binds to alkaline phosphatase in tissues</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Saline</td>
			<td>Affiliated Hospital Youjiang Medical University For Nationalities</td>
			<td>LHN500</td>
			<td>For animals by gavage</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Shaving/Electric clippers</td>
			<td>HANGZHOU HUAYUAN PET PRODUCTS CO., LTD.</td>
			<td>DTJ-002</td>
			<td>For shaving mice</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Stainless Steel Medical Needle Holder 14cm Coarse Needle</td>
			<td>Premier Medical Equipment Co.</td>
			<td>SP784</td>
			<td>For mouse surgery</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Stainless Steel Ophthalmic Forceps 10.5cm Curved (No Hook)</td>
			<td>Zhuoyouyue</td>
			<td>YKNWW-10.5</td>
			<td>For mouse surgery</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Stainless Steel Ophthalmic Scissors/Surgical Scissors 10CM Straight Tip</td>
			<td>Premier Medical Equipment Co.</td>
			<td>ZYJD-10-ZJ</td>
			<td>For mouse surgery</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Stainless Steel Tip Gastric Needle 12 Gauge 55mm Elbow</td>
			<td></td>
			<td>GWJ-12-55W</td>
			<td>For use in mice by gavage</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Tris-EDTA Antigen Repair Fluid (50x)</td>
			<td>proteintech</td>
			<td>PR30002</td>
			<td>For antigen repair of paraffin sections</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Wooden dissecting board 25*16cm</td>
			<td></td>
			<td>JP16*24</td>
			<td>For mouse surgery</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Xiaoyao pills</td>
			<td>Jiuzhitang Co.,Ltd.</td>
			<td>YPG-041</td>
			<td>For animal drug delivery</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Others</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>R 4.3.1</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td>Data processing</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Cytoscape3.9.1</td>
			<td>National Resource for Network Biology</td>
			<td></td>
			<td>Building a regulatory network for traditional Chinese medicine</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>ImageJ 1.54f</td>
			<td>National Institutes of Health</td>
			<td></td>
			<td>Image processing for immunohistochemistry results</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Adobe Photoshop 24.0.0</td>
			<td>Adobe</td>
			<td></td>
			<td>For image combination</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>GraphpadPrism 9.5</td>
			<td>GraphPad Software</td>
			<td></td>
			<td>Statistical analysis of data</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>cellsens Dimension</td>
			<td>OLYMPUS</td>
			<td></td>
			<td>For slicing and photographing</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>OLYMPUS BX53</td>
			<td>OLYMPUS</td>
			<td></td>
			<td>For HE staining and immunohistochemical section photography</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

studies on the anti-inflammatory effect of xiaoyao pills in the treatment of postmenopausal osteoporosis in mice

Osteoporoz, yaşlı ve menopoz sonrası kadınlarda sık görülen bir metabolik hastalıktır ve erken evrelerinde belirgin bir semptom göstermez. Bu durumun sonraki aşamalarında, hastalar kırıklara eğilimlidir ve bu onların sağlıklarını ve yaşam kalitelerini ciddi şekilde etkileyebilir. Dünya çapında yaşam beklentisindeki artış, osteoporozu küresel bir endişe haline getirmiştir. Xiaoyao hapları daha önce depresyon tedavisinde kullanılır. Ek olarak, ilacın, erken osteoblasta özgü bir belirteç olan ALP'nin ve kemik hücre dışı matrisin önemli bir bileşeni olan COL-1'in ekspresyonunu etkileyen östrojen benzeri aktiviteye sahip olduğu ortaya çıktı. Xiaoyao hapları, farelerde menopoz sonrası osteoporoz (PMOM) üzerindeki etkileri açısından değerlendirildi. Xiaoyao haplarının her bir bitkisel bileşeninin hedef bilgilerine, Geleneksel Çin Tıbbı Sistemleri Farmakolojisi (TCMSP) veritabanı aracılığıyla erişildi. GeneCards, OMIM, PharmGkb, TTD, DrugBank ve diğer web sitelerinden gelen bilgiler, protein etkileşimlerini değerlendirmek için Cytoscape ve String ağı aracılığıyla bitkisel kompleksin düzenleyici ağını oluşturmak için kullanıldı. Fareler yumurtalıklı hale getirildi ve yüksek ve düşük dozlarda Xiaoyao hapları ile tedavi edildi ve bunlar kontrollerle karşılaştırıldı. Semptomları kemik dokularının immünositokimyası ile değerlendirildi. Sonuçlar, Xiaoyao haplarının, IL-17 sinyal yolu yoluyla yumurtalıklı farelerde PMOM semptomlarını hafifletme yeteneğine sahip olduğunu gösterdi. Bu ilaç, osteoporoz tedavisi için yeni bir terapötik ajan olma potansiyeline sahiptir.

The World Health Organization (WHO) defines osteoporosis (OP) as a disease characterized by a decrease in bone mass and deterioration of the microarchitecture of bone tissue, leading to an increase in bone brittleness and, thus an increased risk of fracture1. The clinical significance of osteoporosis is that it can lead to fractures, which are associated with high mortality, morbidity, and economic costs2. Postmenopausal osteoporosis (PMOP) is caused by a decrease in estrogen levels in women after menopause, which leads to an increase in osteoclast activity, resulting in bone loss and destruction of bone microstructure. This often causes osteoporosis with a serious impact on health3. Current therapies for PMOP include estrogen replacement therapy, bisphosphonates, and parathyroid hormone, but they can have varying degrees of adverse effects, insufficient long-term compliance, and high costs4. Therefore, affordable herbal medicine is a viable alternative for a large proportion of the population.
Xiaoyao pills are included in the Chinese Pharmacopoeia5, and these contain eight herbal components, including Chai Hu, Angelica sinensis, White paeonia lactiflora, Atractylodes macrocephala, Poria cocos, Menthae Herba, licorice, and fresh ginger. All these herbs are known to be effective in detoxifying the liver and strengthening the spleen, nourishing the blood, and regulating the menstrual cycle, and the mixture has also been used for treating depression6. However, the role of Xiaoyao pills in osteoporosis is unclear.
Early studies have suggested that inflammation can lead to bone loss7, and that the decline in bone density associated with this process may be accelerated by menopause. In addition, there is a strong relationship between the development of osteoporosis and inflammation. The inflammatory factor, interleukin-17 (IL-17), is a pro-inflammatory factor secreted by Th17 cells, a subset of CD4+ T lymphocytes. These cells are associated with several chronic inflammatory conditions, and they play an important role in the development of bone destruction in rheumatoid arthritis8. Additionally, IL-17 stimulates nuclear factor-&#954; B ligand receptor activator (RANKL), which regulates osteoclastogenesis, leading to greater bone resorption than bone formation9. IL-17 stimulates the expression of other osteoclastogenic cytokines such as TNF&#945;, IL-1, IL-6, and IL-8. It has the ability to synergize with other inflammatory factors, making it an important inflammatory effector10.
Studies have also shown a&#160;link between Xiaoyao pills and inflammation. Shi et al.11 and Fang et al.12 have recently confirmed that Xiaoyao pills can reduce the levels of IL-6 and TNF-&#945;, respectively. In another study of metabolism-associated steatohepatitis, it was reported that Xiaoyao pills could upregulate the expression of propionic acid, which in turn inhibits the expression of TNF-&#945; and exerts an anti-inflammatory effect13. However, at present, it is not known whether Xiaoyao pills can regulate the development of PMOM by mediating an inflammatory response through IL-17, which was the aim of this study.
This study predicted the intersection of the targets of Xiaoyao pills and osteoporosis-related genes through network pharmacology and bioinformatics analysis and analyzed the intersecting genes for protein interactions, GO, and KEGG. Based on the predicted results, the expression of Act1 and IL-6, which are key proteins in the IL-17 signaling pathway, can be observed14,15, as well as the bone turnover markers alkaline phosphatase (ALP) and collagen type I (COL-1), to observe the therapeutic efficacy of the Xiaoyao pills in the PMOM mice model.

Yazar Spotlight: Farelerde Postmenopozal Osteoporozu Değerlendirmek için Geleneksel Çin Tıbbını Modern Farmakoloji ve Genomikle Entegre Etme 

Farelerde Postmenopozal Osteoporoz Tedavisinde Xiaoyao Haplarının Anti-İnflamatuar Etkisi Üzerine Çalışmalar

The scope of this study was the therapeutic effect of the Chinese medicine, Xiaoyao pills on mice with postmenopausal osteoporosis. In this study, we wanted to confirm whether the Xiaoyao pills could exert a therapeutic effect and the specific mechanism. In this study, we combined the traditional Chinese medicine with modern pharmacology and genomics, and the arthritis bioinformatics to assert our Analyze the that we saw will show your peer.Also process compared with a single pharmacology or genomics. Analyze our scheme is more comprehensive and may provide a new idea for the treatments of osteoporosis. This idea will promote the development towards the field of traditional Chinese medicine for osteoporosis, promote an advanced understanding of the mechanism or traditional Chinese medicine.Its primary research idea and the direction of the provider, practical guidance and efficacy. Evaluation visit about clinical application.

Xiaoyao haplarının aktif bileşenleri ve etki hedefleri TCMSP veri tabanında arama yaparak ve oral biyoyararlanım (OB) %30'≥ ve ilaç benzeri özellikler (DL) ≥ 0.18 kriterlerine göre tarama yaparak, Xiaoyao haplarında 125 aktif bileşen bulundu. Bunlar arasında 6, 4, 9, 13, 2, 6, 83 ve 2 numaralı maddeler sırasıyla Beyaz Paeonia lactiflora, Atractylodes macrocephala, Menthae herba, Chaihu, Angelica sinensis, Poria cocos, meyan kökü ve zence...

Postmenopozal osteoporoz küresel bir halk sağlığı sorunu haline gelmiştir. Bu çalışmanın amacı, geleneksel Çin tıbbı Xiaoyao haplarının bu durum üzerindeki terapötik etkilerini ve ilgili mekanizmalarını araştırmaktır.

Osteoporosis is a common metabolic disease of elderly and postmenopausal women, with no obvious symptoms during its early stages. In the latter stages of ...

studies-on-anti-inflammatory-effect-xiaoyao-pills-treatment

Research

JoVE Journal

Biology

Studies on the Anti-Inflammatory Effect of Xiaoyao Pills in The Treatment of Postmenopausal Osteoporosis in Mice

251 Görüntüleme.  Youjiang Medical University for Nationalities. Bu çalışmanın kapsamı, Çin tıbbı olan Xiaoyao haplarının postmenopozal osteoporozlu fareler üzerindeki terapötik etkisiydi. Bu çalışmada, Xiaoyao haplarının terapötik bir etki gösterip gösteremeyeceğini ve spesifik mekanizmayı doğrulamak istedik. Bu çalışmada, geleneksel Çin tıbbını modern farmakoloji ve genomik ile birleştirdik ve artrit biyoinformatiğini iddia etmek için analiz ettiğimizi gördük.Ayrıca tek bir far...