JoVE Logo
Authors
Contact Us

Sign In

A subscription to JoVE is required to view this content. Sign in or start your free trial.

In This Article

  • Summary
  • Abstract
  • Introduction
  • Protocol
  • النتائج
  • Discussion
  • Disclosures
  • Acknowledgements
  • Materials
  • References
  • Reprints and Permissions

Summary

Combining plot analysis with trigonometric regression is a robust method for exploring complex, cyclical phenomena such as relapse onset timing in multiple sclerosis (MS). This method enabled unbiased characterisation of seasonal trends in relapse onset permitting novel inferences around the influence of seasonal variation, ultraviolet radiation (UVR) and latitude.

Abstract

This report describes a novel Stata-based application of trigonometric regression modelling to 55 years of multiple sclerosis relapse data from 46 clinical centers across 20 countries located in both hemispheres. Central to the success of this method was the strategic use of plot analysis to guide and corroborate the statistical regression modelling. Initial plot analysis was necessary for establishing realistic hypotheses regarding the presence and structural form of seasonal and latitudinal influences on relapse probability and then testing the performance of the resultant models. Trigonometric regression was then necessary to quantify these relationships, adjust for important confounders and provide a measure of certainty as to how plausible these associations were. Synchronization of graphing techniques with regression modelling permitted a systematic refinement of models until best-fit convergence was achieved, enabling novel inferences to be made regarding the independent influence of both season and latitude in predicting relapse onset timing in MS. These methods have the potential for application across other complex disease and epidemiological phenomena suspected or known to vary systematically with season and/or geographic location.

Introduction

والانتكاس الشكل الأكثر شيوعا من مرض التصلب المتعدد (MS) المحول التصلب المتعدد (RRMS). يتميز RRMS التي كتبها تدهور في نوعية العرضية في وظيفة الجهاز العصبي، تليها الانتعاش الجزئي أو الكامل. على الصعيد العالمي، وحدوث وانتشار MS تزيد مع زيادة المسافة بعيدا عن خط الاستواء في كل من نصفي الكرة الأرضية. 3/1 سواء وتيرة الأحداث الانتكاس التي تحدث على وجه التحديد في RRMS تختلف أيضا مع خط العرض، وإذا كان هناك أي التفاوت الموسمي الأساسي في أي من هذه جمعية، لا يزال غير واضح. لدراسات تاريخ استكشاف موسمية في توقيت الانتكاس اقتصرت على مراكز سريرية واحدة، مما يحد من أي استنتاجات بشأن الاتجاهات الموسمية في توقيت الانتكاس إلى المواقع الجغرافية الانفرادي، وبالتالي غير قادرة على استكشاف التأثيرات العرضية أوسع. وقد تم 4-14 هذه الدراسات محدودة مزيدا من عينة صغيرة أحجام البيانات والانتكاس متفرق. A 2000 الفوقية تحليل عشر دراسات من مراكز السريرية في اليورومكتب مستشار رئيس الوزراء، والولايات المتحدة وكندا، حيث شملت كل دراسة ما لا يقل عن ثلاثين حالة الإبلاغ عن الموسم من بداية الانتكاسات، وصفت اتجاه الموسمية واضح في توقيت بداية الانتكاس، مع الانتكاسات وتبلغ ذروتها في فصلي الربيع ومع حوض الشتاء 4 . وقد لوحظت اتجاهات الدورية السنوية مماثلة في بداية في احقة، وإن كان أصغر والدراسات في كل من اليابان واسبانيا 16 15. ومع ذلك، فشلت دراسة الولايات المتحدة الأمريكية مقارنة لإثبات هذا النمط 17. حتى الآن، هذه الدراسات والملاحظات اقتصرت على نصف الكرة الشمالي. مجموعة الدراسة MSBase مؤخرا بتحليل مجموعة بيانات عالمية كبيرة من الانتكاسات MS عبر نصفي الكرة الأرضية الشمالي والجنوبي لاستكشاف الاتجاهات الموسمية في توقيت بداية الانتكاس بالإضافة إلى التأثيرات العرضية على العلاقة بين احتمال الذروة الانتكاس والأشعة فوق البنفسجية الموسمية (الأشعة فوق البنفسجية) حوض 18 . الوسطى إلى هذه الأساليب كان تطبيق الانحدار مثلثيلتصور وتقييم الاتجاهات في توقيت الانتكاس بداية والأشعة فوق البنفسجية التوزيعات.

وكان الهدف العام من هذه الدراسة لاختبار الفرضية القائلة بأن التغير الزمني في توقيت بداية الانتكاس في MS اختلفت متوقع مع الموسم في كل من نصفي الكرة الأرضية الشمالي والجنوبي وتأثر هذا موسمية من قبل العرض. والأساس المنطقي لاستخدام النمذجة مثلثي للتحقيق في هذه المسائل مرونته لوصف الظواهر سنتين أو ثلاثة الأبعاد التي يعرف أو يشتبه في وصف منفصلة ويمكن التنبؤ بها ومتسقة الأشكال أو الأنماط، مثل دورة السنوية للقمم وقيعان شيوعا لوحظ في الظواهر البيولوجية أو وبائية تمتلك موسمية. 19-22 عيوب التقليدية السلاسل الزمنية ويحلل، بما في ذلك تحليل فورييه، على افتراض وغالبا ما تتميز هذه السلسلة الوقت من خلال العمليات العشوائية. 21،23،24 على النقيض من ذلك، دمج الدوال المثلثية طn لنموذج الانحدار نوع له ميزة على حد سواء الاستكشاف تسهيل هياكل منتظمة ومنهجية في البيانات الدورية بينما تستغل هيكل نموذج الانحدار لاستكشاف يرتبط أخرى أو ضبط الإرباك موسمية.

وقد سبق استخدام الانحدار مثلثي على نطاق واسع في الأدب الوبائي الطبي لاستكشاف الزمني في موضوعات متنوعة المعدية الكشف عن تفشي المرض، ودور إيقاعات الساعة البيولوجية في كل شيء من الاستقلال الذاتي خلل الجهاز العصبي إلى الخدج المشيمة انفصال حتى يرتبط الموسمية من التشوهات الخلقية وتوقيت من العروض من الحوادث والطوارئ. وعادة ما يتطلب 25-32 مثل النمذجة حجم العينة أكبر من أكثر تقليدية السلاسل الزمنية تحليلات وعلى هذا النحو هذه هي المرة الأولى التي يتم فيها تطبيقه على مجموعة بيانات عالمية للMS الانتكاس البداية. الانحدار مثلثي كما هو موضح هنا هو أداة مناسبة للمحققين استكشاف أي فتاهenomena الذي يعرف أو يشتبه في ركوب الدراجات بشكل منتظم على مر الزمن. لا يمكن إلا أن هذه النماذج مساعدة في تشخيص وتصور هذه الأنماط، فإنه يسمح أيضا للمستخدم استكشاف السائقين ويرتبط من هذه الاتجاهات المحتملة.

وفيما يتعلق مثال محدد من MS بداية الانتكاس المعروضة هنا، واستخدام مبعثر والمؤامرات المتبقية لتصور وتقييم مدى الارتباط الوثيق استمارة نموذجية مثلثي افترض يناسب يشكل بيانات خطوة حاسمة في تحديد ما يلي: 1) ما إذا كانت البيانات وحظ توفر ما يكفي من الأدلة لدعم فرضية موسمية أو الاتجاهات الزمنية الأخرى في توقيت بداية الانتكاس. و 2) ما إذا كان التردد وترتيب الوظائف الجيب وجيب التمام التي تحدد نموذج مثلثي معين كافية للسماح استخدام هذا النموذج لالاستدلال والتنبؤ لاحق. يسمح النمذجة الانحدار أيضا الرقابة على الإرباك الهامة من أي تأثير الموسمية أو خطوط العرض الملحوظ مثل مستوى المريضالنزعات للانتكاس، وخاصة العوامل التي في حد ذاتها هي المرة متفاوتة مثل مدة التعرض قبل الانتكاس إلى المخدرات المعدلة للمرض (DMD) العلاج. عزل تنبؤ ويرتبط من الانتكاس توقيت بدء في MS الجغرافية والزمنية مستقلة لديه القدرة على توجيه التحقيق البيولوجي في آليات الأحداث الانتكاس والتي بدورها قد يسترشد بها في وضع التدخلات العلاجية المستقبلية الهادفة إلى منع أو تأخير تفاقم المرض.

وMSBase التسجيل

كانت مصادر مرضى التصلب المتعدد المساهمة بيانات الانتكاس إلى هذا التحليل من التسجيل MSBase الدولي. أنشئت في عام 2004، وسجل على المقارنة طوليا الديموغرافي، نشاط المرض والفحص السريري وخصائص التحقيق والمقاييس من بالتراضي المرضى الذين يراجعون عيادة MS باستخدام نظام الذي تملكه وتديره الطبيب على شبكة الإنترنت. 33 مركزا الأعضاء تتبع protoc المشتركرأ يحدد الحد الأدنى للبيانات المطلوبة ليتم تحميلها على فترات منتظمة وافقت على ضمان باستمرار ومستقبلي تجميع بيانات نتائج مثل الأحداث الانتكاس. يتم تضمين تاريخ بداية الانتكاس الحد الأدنى الإلزامي متغير البيانات. وبالإضافة إلى ذلك يتم جمع البيانات السريرية ذات الصلة المرتبطة بهذه الأحداث الانتكاس عادة بما في ذلك العلاج كورتيكوستيرويد ونظام وظيفي المتضررة. استخدام نظام عماد مشترك دخول المزيد من البيانات يضمن اتباع نهج موحد عبر مراكز لجمع البيانات وإعداد التقارير. يحمل هذا المشروع موافقة لجنة أخلاقيات البحوث البشرية أو الإعفاء في كل مركز المساهمة. الموافقة المستنيرة وفقا للقوانين المحلية من جميع المرضى المدرجة في تحليل إلزامي.

معايير الاشتمال

أدرجت ما مجموعه 9811 مريضا المساهمة 32762 الأحداث الانتكاس في التحليل. مراكز MS السريري مع ما لا يقل عن 20 مريضا مسجل افقت، uploaكانت دائرة التنمية الاقتصادية وتعقبها في التسجيل اعتبارا من 1 الحادي ديسمبر 2013 (تاريخ تجميع البيانات) مؤهلة للإدراج في التحليل. لضمان أن جميع الأحداث الانتكاس المدرجة في تحليل لوحظت مستقبلي، الانتكاس فقط بتاريخ onsets اللاحقة لأول تقييم العجز المريض المسجلة (باستخدام Kurtzke الإعاقة الموسع وضع علامة (EDSS)) تم تضمينها في التحليل. جميع المرضى المساهمة البيانات انتكاسة لتحليل راض معايير التشخيص رسمية لMS. 34،35

مقاييس النتائج

تعتبر هذه الدراسة اثنين من النتائج الأولية: 1) ما إذا كان هناك الاختلاف الزمني في احتمال بداية الانتكاس على مستوى الموقع الجغرافي، في نصف الكرة الأرضية و / أو على الصعيد العالمي؛ و 2) ما إذا كانت هناك علاقة بين خطوط الطول والتأخر، منذ أشهر، بين توقيت الأشعة فوق البنفسجية حوض الموسمية واللاحق الذروة الانتكاس تاريخ الاحتمال. مجموعة hypothe MSBase دراسةالحجم أن المستويات المطلقة فيتامين D أقل في مناطق ابعد عن خط الاستواء، والمكان المحدد السكان الموسميين مستوى فيتامين nadirs D من المرجح التوصل إليها في وقت سابق عقب الانقلاب الشتوي في تلك المواقع البعيدة، ثم تأثير انخفاض مستويات فيتامين D على زيادة MS أن احتمال الانتكاس يصف بالمثل هذه الأنماط الزمنية والعرضية.

تعريف وتواريخ الانتكاس

وقد عرف انتكاسة كما حدوث أعراض جديدة أو تفاقم الأعراض الحالية المستمرة لمدة 24 ساعة على الأقل، في حالة عدم وجود المرض المتزامنة أو حمى، وتحدث 30 يوما على الأقل بعد هجوم سابق. وقد سبق تطبيق هذا التعريف في تحليل الانتكاس النمط الظاهري MSBase 36 وفترة المتابعة لكل مريض مؤهل عبر التي يمكن ملاحظة الأحداث الانتكاس تم تعريفها على أنها فترة تمتد من تاريخ التقييم EDSS الأول حتى تاريخ أحدثهاسجلت تقييم EDSS في التسجيل المسبق للبيانات من استخراج البيانات وتجميعها. في الحالات التي كان اليوم المحدد لبداية الانتكاس غير متوفرة أو غير قادرة على أن تحدد لشهر معين والعيادات تستخدم إما الحادي 1 أو 15 يوم التاسع من الشهر كموعد الافتراضية. من 32762 الانتكاسات التي تم تحليلها في هذا التقرير، 7913 (24.2٪) و4594 (14.0٪) سجلت يوم 1 الحادي و15 عشر من شهر على التوالي، أعلى بكثير من سجلت النسب في أي يوم آخر من شهر والتي تراوحت من 0.8٪ خلال 5.6٪. لتصحيح هذا، الانتكاسات المسجلة في أي من تم اختيارهم بصورة عشوائية الحادي 1 من 15 يوم التاسع من الشهر إلى اليوم ضمن فترة 15 يوما جانبي كل من هذه التواريخ الافتراضية. وأكد صحة الداخلية لهذا النهج من خلال تحليلات الحساسية التي أظهرت أن التقديرات غرار من تاريخ الانتكاس ذروة تحت التاريخ الافتراضي العشوائية لا يختلف كثيرا عن وزارة الدفاعشرم باستخدام ذكرت الأصلي مواعيد أو استبعاد مواعيد الافتراضي تماما.

Protocol

ملاحظة: كل خطوة وصفها يتوافق مع المقطع من التعليمات البرمجية ستاتا مع نفس العدد في ملف التعليمات البرمجية المقدمة. تم italicised أسماء الأوامر الحسابية في البروتوكول التالي.

1. إعداد ومؤامرة الانتكاس ظهور المرض البيانات المرصودة

  1. فتح القيام ملف عن طريق النقر على زر "نيو إفعل ملف محرر" واستخدام توليد الأوامر لحساب عدد من onsets انتكاسة تعود إلى كل من الأشهر التقويمية اثني عشر لكل من المستويات الجغرافية الثلاث لتكون على غرار: المكان، ونصف الكرة والعالمية. قيادة العمل عن طريق النقر على زر إجراء "تنفيذ (لا)" افعل الملف في افعل الملف.
  2. استخدام swilk أو sktest الأمر لاختبار توزيع الكامن وراء التهم الانتكاس عن الحياة الطبيعية باستخدام شابيرو-ويلك أو تعديل اختبار جارك-بيرا للبيانات الانتكاس الموقع الكلي أو تفصيل البيانات على مستوى انتكاس المرضى على التوالي. حدد رمز وانقر على زر "تنفيذ (القيام)".
    ملاحظة: في حالة وجود انحراف كبير، وتطبيق التحول سجل الطبيعية واختبار في وقت لاحق الانتكاس عدد متغير تحولت سجل لطبيعتها التقريبية طريق إعادة تطبيق شابيرو-ويلك أو تعديل اختبار جارك-بيرا حسب الاقتضاء 38،39.
  3. استخدام توليد الأوامر لإنشاء "north_month" متغير جديد لجنوب شهرا تقويميا نصف الكرة يقابله +6 للسماح التآمر على حد سواء الانتكاسات نصف الكرة الشمالي والجنوبي هذا الموسم على طول المحور الأفقي نفسه. حدد رمز وانقر على زر "تنفيذ (القيام)".
    1. الرسم البياني لمخطط التشتت من الملاحظة onsets انتكاسة شهرية مع تردد الانتكاس على المحور الصادي وتقويم الشهر على محور س لكل نصف الكرة الأرضية باستخدام الأمر تو واي التشرذم. كرر لكل موقع. مراقبة نمط القمم وهبوطا في بداية الانتكاس خلال السنة التقويمية من خلال عرض كل قطعة في العارض الرسم البياني يفتح تلقائيا إلى الشاشة.
  4. استخدم الأمر الرادار لرسم المؤامرات رادار لتوزيع الترددات الانتكاس قبل شهر تقويمي مع كل محور الرادار التقاط شهر واحد أمر بطريقة عقارب الساعة. حدد رمز وانقر على زر "تنفيذ (القيام)".
    1. أكرر لجميع المواقع. مراقبة نمط القمم وهبوطا في بداية الانتكاس خلال السنة التقويمية من خلال عرض كل قطعة في العارض الرسم البياني يفتح تلقائيا إلى الشاشة.
  5. قم بتشغيل الأمر seast لتطبيق اختبار لإدوارد موسمية عبر البيانات انتكاسة لوحظ. 40-42 كرر لجميع المستويات الجغرافية.

2. بناء نموذج والاختيار

  1. استخدام توليد الأوامر لتحديد شرط دورة وجيب التمام وظائف السنوية المثلثية لاستخدامها في الانحدار. حدد رمز وانقر على زر "تنفيذ (القيام)".
  2. استخدم الأمر التراجع تحديد شكل نموذج القاعدة مع عدد من الانتكاس كمتغير النتيجة تعتمد والجيب وجيب التمام حيث تحسبفي الخطوة 2.1 والمتغيرات التفسيرية الأولية.
    1. إضافة موقع معين للأشعة فوق البنفسجية 37 إلى نموذج القاعدة باعتباره متغيرا تعديل إضافية واستخدام الخيار الوزن aweight التحليلي لوزن نموذجا لعدد من المرضى ساهم كل موقع. حدد رمز وانقر على زر "تنفيذ (القيام)".
      ملاحظة: تسجيل معامل نموذج تقرير (R 2) والخطأ المتبقية في نتائج النافذة التي تفتح تلقائيا على الشاشة. كان مصدرها اليومي متوسط ​​مرجح erythemally المحيطة الأشعة فوق البنفسجية عن كل شهر 1979-2004 شامل من الإدارة الوطنية للملاحة الجوية والفضاء الأرض التحقيق إجمالي مطياف رسم خريطة الأوزون لجميع المواقع الفردية المدرجة في التحليل 37: الأشعة فوق البنفسجية.
  3. تخزين نموذج توقع سجل الشهري (الانتكاس) باستخدام التنبؤ الأوامر. تحويل الانتكاسات سجل مرة أخرى إلى التهم الانتكاس صحيحة قبل exponentiating على المدى سجل (الانتكاس) باستخدام GENERالقيادة أكل. حدد رمز وانقر على زر "تنفيذ (القيام)". أكرر لجميع المواقع.
  4. تراكب الأسي توقع تقديرات الانتكاس الشهرية من 2.3 على احظ البيانات الانتكاس الشهرية باستخدام الأمر تو واي التشرذم. حدد رمز وانقر على زر "تنفيذ (القيام)".
    1. أكرر لجميع المواقع. عرض كل قطعة في العارض الرسم البياني.
  5. استخدم الأمر التراجع إلى توسيع النموذج المحدد في 2.2 بإضافة التوافقي الزوج جيب / جيب التمام إضافية. حدد رمز وانقر على زر "تنفيذ (القيام)".
    ملاحظة: تسجيل خطأ المتبقية ومعامل التحديد. حفظ وتحويل التقديرات النموذجية وفقا 2.3 وتقدر نموذج مؤامرة على البيانات المرصودة حسب 2،4. أكرر لجميع المواقع.
  6. استخدم الأمر التراجع إلى توسيع النموذج المحدد في 2.2 بإضافة اثنين التوافقية أزواج إضافية جيب / جيب التمام. حدد رمز وانقر على زر "تنفيذ (القيام)".
    ملاحظة: تسجيل المخلفات ومعاملتقرير. قارن هذا النموذج مباشرة مع قاعدة نموذجية باستخدام اختبار نسبة احتمال. استخدام estat جيم القيادة بعد تقدير لتوليد Akaike والمعلومات النظرية الافتراضية معايير. حفظ وتحويل التقديرات النموذجية وفقا 2.3 وتقدر نموذج مؤامرة على البيانات المرصودة حسب 2،4. أكرر لجميع المستويات الجغرافية.

3. تقدير الذروة الانتكاس الاحتمالات

  1. استخدام تركيبة غير الخطية من وظيفة المقدرات (nlcom) لحساب تقدير النقطة وفترة الثقة 95٪ للمرحلة التحول، وذلك باستخدام النموذج المناسب الأفضل التي تم تحديدها من الخطوات 2.1 خلال 2.6. حدد رمز وانقر على زر "تنفيذ (القيام)".
    1. تحويل هذه التقديرات نقطة وفترات الثقة المرتبطة الأرقام تمثل الجدول الزمني لمواعيد تردد ذروة الانتكاس (T كحد أقصى) وتواتر الانتكاس الحوض الصغير (T دقيقة)، حيث 1 = 1 كانون الثاني و 365 = 31 ديسمبر كانون الاول وT الحد الأقصى = مرحلة التحول + (365/4) وT دقيقة = مرحلة التحول + ((365/4) * 3). أكرر لجميع المستويات الجغرافية. مباراة T ماكس وT دقيقة لتاريخ التقويم عبر ننظر متابعة ملف اكسل.
  2. استخدام توليد الأوامر لحساب الذروة إلى الحضيض الفرق (T ماكس ناقص T دقيقة) لكل موقع، موحدة لكل 100 مريض في الموقع. استخدام اختبار Wilcoxon رتبة محصلتها لمقارنة الفرق موحد من قبل مجموعة خطوط الذروة إلى الحضيض. حدد رمز وانقر على زر "تنفيذ (القيام)".

4. نمذجة الأشعة فوق البنفسجية البيانات

  1. استخدم الأمر تشغيل لتحميل البيانات للأشعة فوق البنفسجية. حساب الأشعة فوق البنفسجية الشهري الوسيط لكل موقع باستخدام الأمر egen. حدد رمز وانقر على زر "تنفيذ (القيام)".
  2. الرسم البياني لمخطط التشتت من الأشعة فوق البنفسجية الشهري (المحور الصادي) من خلال شهر ميلادي (محور س) لكل موقع باستخدام وظيفة تو واي التشرذم. عرض كل قطعة في العارض الرسم البياني يفتح تلقائيا إلى الشاشة.
  3. ممثلأكل الخطوة 1.2 للبيانات الأشعة فوق البنفسجية واستخدام الأمر التراجع لتحديد نموذج قاعدة الاتجاه الأشعة فوق البنفسجية السنوي على مستوى الموقع حيث يتم تحديد الأشعة فوق البنفسجية الشهري والمتغيرات نتائج التابعة والجيب وجيب التمام الدوال المثلثية المحدد في الخطوة 2.1 تدرج في النموذج كما المتغيرات التفسيرية.
  4. كرر الخطوات من 2.4 خلال 2.6 لنموذج الأشعة فوق البنفسجية وتقتصر على نماذج مواقع محددة فقط. وهذا ينطوي على rerunning الأمر تو واي مبعثر لتراكب التقديرات المتوقعة على البيانات المرصودة واستخدام الأمر التراجع لتشغيل البدائل نموذج التوافقي الموسعة.
  5. باستخدام نموذج أفضل من المناسب من الأشعة فوق البنفسجية الشهري بمواقع معينة تم تحديدها في الخطوات 4.2 خلال 4.4 استخدام توليد الأوامر لحساب تقدير النقطة مرحلة التحول وما يرتبط بها من فاصل الثقة 95٪ للأشعة فوق البنفسجية من خلال تطبيق مرة أخرى الصيغ مزدوجة الزاوية المحددة في الخطوة 3.1 . حساب T دقيقة (تاريخ الحوض الصغير للأشعة فوق البنفسجية) لكل موقع باستخدام الصيغة البريد الوارد وصفها في خطوة 3.1. حدد رمز وانقر على زر "تنفيذ (القيام)".

5. نمذجة الأشعة فوق البنفسجية-أدنى مستوى لانتكاسة الذروة التأخر

  1. إلحاق مواعيد يقدر نموذجا للأشعة فوق البنفسجية حوض الموسمية من الخطوة 4.5 ومواعيد الذروة الانتكاس من الخطوة 3.1 لكل موقع باستخدام الأمر دمج. استخدام توليد الأوامر لحساب الوقت انقضى منذ شهور بين تاريخ الأشعة فوق البنفسجية الحوض الصغير واللاحق تاريخ الذروة الانتكاس. حدد رمز وانقر على زر "تنفيذ (القيام)".
  2. استخدام sktest الأمر لاختبار المتغير تأخر الأشعة فوق البنفسجية الحضيض إلى الانتكاس الذروة للخروج هامة من الحياة الطبيعية باستخدام شابيرو-ويلك اختبار تحديد رمز وانقر على زر "تنفيذ (القيام)".
  3. إلحاق البيانات على مستوى موقع العرض إلى مجموعة البيانات باستخدام الأمر دمج. تحويل خطوط الطول النسبي لخطوط المطلق باستخدام (س) وظيفة وتقاسم المنافع. حدد رمز وانقر على زر "تنفيذ (القيام)".
  4. باستخدام الأمر التراجع، اختبار الخطي سو العلاقة بين التأخر والعرض المطلق عن طريق تشغيل كل من الخطية والتربيعية انحدارات ومقارنة المخلفات. حدد رمز وانقر على زر "تنفيذ (القيام)".
  5. باستخدام التراجع، تحديد خطي يعني نموذج الانحدار مع تأخر الأشعة فوق البنفسجية الحضيض إلى الانتكاس الذروة كمتغير النتيجة تعتمد والعرض المطلق في وحدة من 10 درجة كمتغير تنبؤ. الوزن نموذجا لعدد من المرضى ساهم كل موقع باستخدام aweights التراجع الخيار. حدد رمز وانقر على زر "تنفيذ (القيام)".
  6. استخدم الأمر مبعثر تو واي لرسم خط العرض المطلق على المحور الصادي ضد الأشعة فوق البنفسجية أدنى مستوى لانتكاسة-تأخر في الأشهر على محور س. تراكب خط من الأنسب استخدام الخيار الرسم البياني lfit. يتصور أوزان المرضى النسبية لكل موقع باستخدام الخيار الأوزان التحليلية aweight. حدد رمز وانقر على زر "تنفيذ (القيام)".

6. تحليل حساسية على مستوى المرضى الانتكاس Propensities

  1. استخدم الأمر mepossion لتحديد آثار مختلطة بواسون الانحدار حيث عدد الانتكاس الشهري هو متغير النتيجة يتوقف، وأدرجت الجيب وجيب التمام الدوال المثلثية المحدد في الخطوة 2.1 مرة أخرى إلى هذا النموذج بوصفه المتغيرات الثابتة، خط الأساس EDSS والعمر عند MS بداية وتعرض من قبل لMS المعاملة تعديل المرض محددة مدرجة كما الإرباك المحتملة ويتم تحديد معرف فريد المريض كأثر عشوائي. حدد رمز وانقر على زر "تنفيذ (القيام)".
  2. كرر الخطوات من 2.4 خلال 2.6 لتحديد نموذج بواسون أفضل المناسب. وهذا ينطوي على rerunning الأمر تو واي مبعثر لتراكب التقديرات المتوقعة على البيانات المرصودة واستخدام الأمر التراجع لتشغيل البدائل نموذج التوافقي الموسعة.
  3. استخدام تركيبة غير الخطية من وظيفة المقدرات (nlcom) لحساب تقدير النقطة وفترة الثقة 95٪ للمرحلة التحول وحساب التاريختردد الانتكاس الذروة. مقارنة النتائج مع التحليل الأساسي.
  4. استخدام توليد الأوامر لحساب الأشعة فوق البنفسجية الحضيض إلى الانتكاس الذروة تأخر في أشهر لكل موقع كما هو موضح في الخطوة 5.1، وذلك باستخدام مستوى المريض تقديرات بواسون نموذج من تاريخ الذروة الانتكاس المشتقة في الخطوة 6.3. حدد رمز وانقر على زر "تنفيذ (القيام)".
  5. استخدم الأمر التراجع لإعادة العرض المطلق باعتباره مؤشرا من تأخر كما هو موضح في الخطوة 5.5 ومقارنة النتائج مع التحليل الأساسي. حدد رمز وانقر على زر "تنفيذ (القيام)".

النتائج

وكان تطبيق الانحدار مثلثي إلى 32762 الأحداث الانتكاس مصدرها 46 مراكز السريرية في 20 بلدا على أساس لتقديم حجة الإحصائية للدفاع عن ملاحظة أن توقيت بداية الانتكاس في MS هو دوري والموسمية في كل من نصفي الكرة الأرضية وأن مدة بين الموسمية الحوض الصغير للأشعة فوق البنفسجية والل?...

Discussion

بروتوكول الموصوفة هنا تفاصيل تقنية الانحدار تستند منهجية، مسترشدة تحليل مؤامرة البصرية، والبيانات الانتكاس بداية MS العالمية. فإنه يأخذ كنقطة انطلاق تحليل وصفي بسيط نسبيا من البيانات الانتكاس من 20 بلدا في جميع أنحاء نصفي الكرة الأرضية، مما يتيح للمستخدم استكشاف ال?...

Disclosures

تلقى تيم سبيلمان الأتعاب للاستشارات والتمويل للسفر من شركة إربد Biogen شركة. تلقى أورلا رمادي دعم السفر من شركة إربد Biogen، ميرك سيرونو وشركة نوفارتيس. التعويض عن العاملين في المجالس الاستشارية العلمية من شركة إربد Biogen، جنزايم، نوفارتيس وشركة ميرك سيرونو. لم روبين لوكاس لم يكشف أي المصالح المتنافسة وتلقى هيلموت Butzkueven التعويض عن العاملين في المجالس الاستشارية العلمية وكمستشار لشركة إربد Biogen ونوفارتيس. الأتعاب المتحدثين من شركة إربد Biogen أستراليا، ميرك سيرونو أستراليا، ونوفارتيس استراليا؛ السفر بدعم من شركة إربد Biogen استراليا وميرك سيرونو استراليا؛ دعم البحوث من مؤسسة الاكاديمية (أستراليا)، ميرك سيرونو استراليا وملبورن الملكي مستشفى أصدقاء مؤسسة العلوم العصبية، وجامعة ملبورن.

Acknowledgements

The authors would like to thank Ivan Hanigan for his support in extracting and interpreting the ultraviolet radiation satellite data. The work was supported by the NHMRC Career Development Award (Clinical) to HB [ID628856], NHMRC Project Grant [1032484], NHMRC Center for Research Excellence [Grant ID 1001216] and the MSBase Foundation. The MSBase Foundation is a not-for-profit organization that receives support from Merck Serono, Biogen Idec, Novartis Pharma, Bayer-Schering, Sanofi-Aventis and BioCSL. RL is supported by a NHMRC Career Development Award [ID 1004898].

Materials

NameCompanyCatalog NumberComments
Stata SE Version 13StataCorp, College Station, TexasVersion 13Statistical analysis software used for analysis
Microsoft Excel 2010Microsoft2010Spreadsheet program for calendar date look-up

References

  1. Simpson, S., Blizzard, L., Otahal, P., Van der Mei, I., Taylor, B. Latitude is significantly associated with the prevalence of multiple sclerosis: a meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 82 (10), 1132-1141 (2011).
  2. Risco, J., et al. Latitudinal prevalence gradient of multiple sclerosis in Latin America. Mult Scler. 17 (9), 1055-1059 (2011).
  3. Hollingworth, S., Walker, K., Page, A., Eadie, M. Pharmacoepidemiology and the Australian regional prevalence of multiple sclerosis. Mult Scler. 19 (13), 1712-1716 (2013).
  4. Jin, Y., de Pedro-Cuesta, J., Soderstrom, M., Stawiarz, L., Link, H. Seasonal patterns in optic neuritis and multiple sclerosis: a meta-analysis. J Neurol Sci. 181 (1), 56-64 (2000).
  5. Bamford, C. R., Sibley, W. A., Thies, C. Seasonal variation of multiple sclerosis exacerbations in Arizona. Neurol. 33 (6), 697-701 (1983).
  6. Bisgard, C. Seasonal variation in disseminated sclerosis (Danish). Ugeskrift for Laeger. 152 (16), 1160-1161 (1990).
  7. Callaghan, T. S. Multiple sclerosis and sinusitis. Lancet. 328 (8499), 160-161 (1986).
  8. Gay, D., Dick, G., Upton, G. Multiple sclerosis associated with sinusitis: a case-controlled study in general practice. Lancet. 327 (8485), 815-819 (1986).
  9. Goodkin, D. E., Hertsgaard, D. Seasonal variation of multiple sclerosis exacerbations in North Dakota. Arch Neurol. 46 (9), 1015-1018 (1989).
  10. Hopkins, C. E., Swank, R. L. Multiple sclerosis and the local weather. Arch Neurol. 74 (2), 203-207 (1955).
  11. O'Reilly, M. A. R., O'Reilly, P. M. R. Temporal influences on relapses of multiple sclerosis. Eur Neurol. 31 (6), 391-395 (1991).
  12. Schapira, K. The seasonal incidence of onset and exacerbations in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiat. 22 (4), 285 (1959).
  13. Sibley, W. A., Foley, J. M. Seasonal variation in multiple sclerosis and retrobulbar neuritis in Northeastern Ohio. Trans Am Neurol Assoc. 90, 295-297 (1965).
  14. Sosa, E. M., Betancor, L. P., Rosas, C., Navarro, M. C. Multiple sclerosis in the province of Las Palmas (Spanish). Archivos de Neurobiologia. 46 (3), 161-166 (1982).
  15. Ogawa, G., Mochizuki, H., Kanzaki, M., Kaida, K., Motoyoshi, K., Kamakura, K. Seasonal variation of multiple sclerosis exacerbations in Japan. Neurol Sci. 24 (6), 417-419 (2004).
  16. Abella-Corral, J., Prieto, J. M., Dapena-Bolaño, D., Iglesias-Gòmez, S., Noya-Garcìa, M., Lema, M. Seasonal variations in the outbreaks in patients with multiple sclerosis. Rev Neurol. 40 (7), 394-396 (2004).
  17. Koziol, J. A., Feng, A. C. Sesonal variations in exacerbations and MRI parameters in relapsing-remitting multiple sclerosis. Neuroepidemiology. 23 (5), 217-223 (2004).
  18. Spelman, T., et al. Seasonal variation of relapse rate in multiple sclerosis is latitude dependent. Ann Neurol. 76 (6), 880-890 (2014).
  19. Gallier, J. H. . Curves and surfaces in geometric modeling: theory and algorithms. , (2000).
  20. Agoston, K. Computer Graphics and Geometric Modelling: Implementation & Algorithms. Springer Science & Business Media. , (2005).
  21. Cox, N. J. Speaking Stata: in praise of trigonometric predictors. Stata Journal. 6 (4), 561-579 (2006).
  22. Bhaskaran, K., Gasparrini, A., Hajat, S., Smeeth, L., Armstrong, B. Time series regression studies in environmental epidemiology. Int J Epidemiol. , (2013).
  23. Bracewell, R. N. . The Fourier Transform and Its Applications. , (2000).
  24. Korner, T. W. . Fourier Analysis. , (1998).
  25. Rigdon, S. E., et al. Detection of Outbreak Signals Using R. Online J Public Health Inform. 6 (1), (2014).
  26. Ziemssen, T., Reimann, M., Gasch, J., Rüdiger, H. Trigonometric regressive spectral analysis: an innovative tool for evaluating the autonomic nervous system. J Neural Transm. 120 (1), 27-33 (2013).
  27. Luque-Fernandez, M. A., et al. Absence of circadian rhythms of preterm premature rupture of membranes and preterm placental abruption. Ann Epidemiol. 24 (12), 882-887 (2014).
  28. Luteijn, J. M., et al. Seasonality of congenital anomalies in Europe. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 100 (4), 260-269 (2014).
  29. Giardini, V., Russo, F. M., Ornaghi, S., Todyrenchuk, L., Vergani, P. Seasonal impact in the frequency of isolated spina bifida. Prenat Diagn. 33 (10), 1007-1009 (2013).
  30. Eghtesady, P., Brar, A., Hall, M. Seasonality of hypoplastic left heart syndrome in the United States: A 10-year time-series analysis. J Thorac Cardiovasc Surg. 141 (2), 432-438 (2011).
  31. Abiona, T. O., Adebowale, S. A., Fagbamigbe, A. F. Time Series Analysis of Admission in the Accident and Emergency Unit of University College Hospital, Ibadan, Southwestern Nigeria. Am. J. Comput. Appl. Math. 2 (1), 1-9 (2012).
  32. Cantwell, K., Dietze, P., Morgans, A. E., Smith, K. Ambulance demand: random events or predicable patterns?. Emerg Med J. 30 (11), 883-887 (2012).
  33. Butzkueven, H., et al. MSBase: an international, online registry and platform for collaborative outcomes research in multiple sclerosis. Mult Scler. 12 (6), 769-774 (2006).
  34. Poser, C. M., et al. New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols. Ann Neurol. 13 (3), 227-231 (1983).
  35. McDonald, W. I., et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol. 50 (1), 121-127 (2001).
  36. Kalincik, T., et al. Risk of relapse phenotype recurrence in multiple sclerosis. Mult Scler. , (2014).
  37. D'Agostino, R. B., Belanger, A. J., D'Agostino, R. B. A suggestion for using powerful and informative tests of normality. Am Stat. 44 (4), 316-321 (1990).
  38. Gould, W. W., Rogers, W. H. Summary of tests for normality. Stata Technical Bulletin. 3, 20-23 (1991).
  39. Stolwijk, A. M., Straatman, H., Zielhuis, G. A. Studying seasonality by using sine and cosine functions in regression analysis. J Epidemiol Community Health. 53 (4), 235-238 (1999).
  40. Brookhart, M. A., Rothman, K. J. Simple estimators of the intensity of seasonal occurrence. BMC Med Res Methodol. 8 (1), 67 (2008).
  41. Fernández-Durán, J. J., Gregorio-Domìnguez, M. M. Testing for seasonality using circular distributions based on non-negative trigonometric sums as alternative hypotheses. Stat Methods Med Res. 23 (3), 279-292 (2011).
  42. Lemire, J. M., Archer, D. C., Beck, L., Spiegelberg, H. L. Immunosuppressive actions of 1,25-dihydroxyvitamin D3: preferential inhibition of Th1 functions. J Nutr. 125, 1704S-1708S (1995).
  43. Tsoukas, C. D., et al. Inhibition of interleukin-1 production by 1,25-dihydroxyvitamin D3. J Clin Endocrinol Metab. 69 (1), 127-133 (1989).
  44. Lemire, J. M. Immunomodulatory actions of 1,25-dihydroxyvitamin D3. J Steroid Biochem Mol Biol. 53 (1-6), 599-602 (1995).
  45. van Etten, E., Mathieu, C. Immunoregulation by 1,25-dihydroxyvitamin D3: basic concepts. J Steroid Biochem Mol Biol. 97 (1-2), 93-101 (2005).
  46. Tsoukas, C. D., Provvedini, D. M., Manolagas, S. C. 1,25-dihydroxyvitamin D3: a novel immunoregulatory hormone. Science. 224 (4656), 1438-1440 (1984).
  47. Smolders, J., Menheere, P., Kessels, A., Damoiseaux, J., Hupperts, R. Association of vitamin D metabolite levels with relapse rate and disability in multiple sclerosis. Mult Scler. 14 (9), 1220-1224 (2008).
  48. Provvedini, D. M., Manolagas, S. C. 1 Alpha,25-dihydroxyvitamin D3 receptor distribution and effects in subpopulations of normal human T lymphocytes. J Clin Endocrinol Metab. 68 (4), 774-779 (1989).
  49. Provvedini, D. M., Tsoukas, C. D., Deftos, L. J., Manolagas, S. C. 1 alpha,25-Dihydroxyvitamin D3-binding macromolecules in human B lymphocytes: effects on immunoglobulin production. J Immunol. 136 (8), 2734-2740 (1986).

Reprints and Permissions

Request permission to reuse the text or figures of this JoVE article

Request Permission

Explore More Articles

106

This article has been published

Video Coming Soon

JoVE Logo

Privacy

Terms of Use

Policies

Contact Us

Recommend to library

JoVE NEWSLETTERS

Research

Education

Authors

Librarians

ABOUT JoVE

Copyright © 2025 MyJoVE Corporation. All rights reserved