Um Método de Trigonometria Modelagem da Variação Sazonal demonstrado com esclerose múltipla Relapse Dados

Resumo

Combining plot analysis with trigonometric regression is a robust method for exploring complex, cyclical phenomena such as relapse onset timing in multiple sclerosis (MS). This method enabled unbiased characterisation of seasonal trends in relapse onset permitting novel inferences around the influence of seasonal variation, ultraviolet radiation (UVR) and latitude.

Resumo

This report describes a novel Stata-based application of trigonometric regression modelling to 55 years of multiple sclerosis relapse data from 46 clinical centers across 20 countries located in both hemispheres. Central to the success of this method was the strategic use of plot analysis to guide and corroborate the statistical regression modelling. Initial plot analysis was necessary for establishing realistic hypotheses regarding the presence and structural form of seasonal and latitudinal influences on relapse probability and then testing the performance of the resultant models. Trigonometric regression was then necessary to quantify these relationships, adjust for important confounders and provide a measure of certainty as to how plausible these associations were. Synchronization of graphing techniques with regression modelling permitted a systematic refinement of models until best-fit convergence was achieved, enabling novel inferences to be made regarding the independent influence of both season and latitude in predicting relapse onset timing in MS. These methods have the potential for application across other complex disease and epidemiological phenomena suspected or known to vary systematically with season and/or geographic location.

Introdução

A forma mais comum de esclerose múltipla (EM) é remitente da esclerose múltipla (EMRR). EMRR é caracterizada por deteriorações episódicas na função neurológica, seguida por uma recuperação parcial ou completa. Globalmente, a incidência ea prevalência da SM com o aumento da distância aumentar longe do equador em ambos os hemisférios. ^1-3 Se a freqüência de eventos de recaída que ocorrem especificamente na EMRR também variam com a latitude, e se há qualquer variação sazonal subjacente em tal associação, permanece obscuro. Para estudos de data explorando sazonalidade no tempo de recaída foram limitadas aos centros clínicos individuais, limitando quaisquer inferências sobre tendências sazonais no momento de recaída para localizações geográficas solitárias e, portanto, incapazes de explorar influências latitudinais mais amplas. ^4-14 Estes estudos têm sido ainda mais limitada pela pequena amostra tamanhos e dados de recaída esparsas. A 2000 meta-análise de dez estudos de centros clínicos em Europe, Estados Unidos e Canadá, onde cada estudo incluiu um mínimo de trinta casos que relatam a temporada-de aparecimento de recaídas, descreveu uma tendência sazonal claro no momento do início recaída, com recaídas com pico na primavera e com uma calha de inverno ⁴ . Similares tendências anuais cíclicas no início foram observadas em subsequente, ainda que menores, estudos no Japão ^{15 e} Espanha ^16. No entanto, um estudo nos Estados Unidos comparável não conseguiu corroborar esse padrão ^17. Até à data, estes estudos e observações têm sido limitados ao hemisfério Norte. O grupo de estudo MSBase analisou recentemente um grande conjunto de dados mundial de recaídas de EM em todo ambos os hemisférios norte e sul para explorar as tendências sazonais na época de início recaída, além de influências latitudinais sobre a relação entre a probabilidade de pico recaída e radiação ultravioleta sazonal (UVR) calha ¹⁸ . Central para estes métodos foi a aplicação de regressão trigonométricaspara visualizar e avaliar as tendências no tempo de distribuições de início e UVR recaída.

O objetivo geral deste estudo foi testar a hipótese de que a variação temporal no momento do início recaída em MS variou previsivelmente com a estação em ambos os hemisférios norte e sul e este sazonalidade foi influenciada pela latitude. A justificativa para o uso de modelagem trigonométricas para investigar essas questões foi sua flexibilidade para a caracterização de fenômenos de duas ou três dimensões que são conhecidos ou suspeitos para descrever formas ou padrões discretos, previsíveis e consistentes, como o ciclo anual de picos e depressões comumente observados em fenômenos biológicos ou epidemiológicos possuindo sazonalidade. ^19-22 Uma desvantagem de séries temporais análises convencionais, incluindo a análise de Fourier, é a presunção de que as séries cronológicas são frequentemente caracterizadas por processos estocásticos. ^21,23,24 Em contrapartida, incorporando funções trigonométricas into um modelo tipo de regressão tem a vantagem de facilitar tanto a exploração de estruturas regulares e sistemáticos em dados periódicos enquanto explorando a estrutura do modelo de regressão para explorar outros correlatos ou ajuste para fatores de confusão da sazonalidade.

Regressão trigonométricas já havia sido amplamente utilizada na literatura epidemiológica médica para explorar temporalidade em temas tão diversos infecciosa detecção de surtos de doenças, o papel dos ritmos circadianos em tudo, desde a disfunção do sistema nervoso autônomo para placenta prematuro descolamento até correlatos sazonais de malformações congênitas e do calendário de apresentações de acidente e emergência. ^25-32 Essa modelagem normalmente exige amostras maiores do que mais tempo-série convencional analisa e, como tal, esta é a primeira vez que foi aplicado a um conjunto de dados mundial de MS recaída início. Regressão trigonométricas como descrito aqui é a ferramenta adequada para os investigadores que exploram qualquer phenomena que é conhecida ou suspeita de ciclismo sistematicamente ao longo do tempo. Não só pode ajudar a caracterizar tais modelagem e visualizar esses padrões, permite ainda que o usuário explore motoristas e correlatos de estas tendências potenciais.

Em relação ao exemplo específico de MS início recaída aqui apresentado, o uso de dispersão e gráficos residuais para visualizar e avaliar o quão perto uma forma hipótese modelo trigonométricas se ajusta aos dados constitui o passo crítico para determinar: 1) se os dados observados fornecer provas suficientes para apoiar uma hipótese de sazonalidade ou outras tendências temporais no tempo de início de recaída; e 2) se a frequência ea disposição das funções seno e cosseno que definem um modelo trigonométricas em particular seja adequado para permitir o uso desse modelo para a inferência e previsão subseqüente. O modelo de regressão também permite o controle para fatores de confusão importantes de qualquer efeito sazonal ou latitudinal observado, como em nível de pacientepropensões para recaída, particularmente factores que em si mesmos são tempo-variáveis, tais como a duração da exposição de pré-fármaco de recaída-reumáticos modificadores da doença (DMD) tratamento. Isolando preditores e correlatos de sincronismo início recaída em MS geográficas e temporais independentes tem o potencial para orientar a investigação biológica sobre os mecanismos de eventos de recaída que por sua vez pode informar o desenvolvimento de intervenções terapêuticas futuras destinadas a prevenir ou retardar a exacerbação da doença.

A Secretaria MSBase

MS pacientes que contribuem com dados de recaída para esta análise foram adquiridos a partir do registo MSBase internacional. Fundada em 2004, o registro agrupa longitudinalmente, atividade demográfica doença, o exame clínico e características de investigação e métricas de consentindo pacientes atendidos clínica MS usando um sistema de propriedade e operado médico baseado na Internet. ^{33 centros} Membros seguem uma PROTOC comumol que define o conjunto de dados mínimo necessário para ser carregado em intervalos regulares acordados para garantir que os dados de resultado, tais como eventos de recaída são consistentemente e prospectivamente compilado. A data de início recaída é incluído como uma variável conjunto de dados mínimo obrigatório. Além dados clínicos relevantes associados a estes eventos de recaída é comumente recolhidos, incluindo tratamento com corticosteróide e do sistema funcional afectado. A utilização do sistema iMed comum de entrada de dados ainda garante uma abordagem unificada em centros de recolha de dados e elaboração de relatórios. Este projeto mantém aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa Humana ou isenção em cada centro de contribuir. O consentimento informado de acordo com leis locais de todos os pacientes incluídos na análise é obrigatória.

Critério de inclusão

Um total de 9811 pacientes que contribuem 32,762 eventos de recaída foram incluídos na análise. MS clínico centros com um mínimo de 20 pacientes cadastrados consentiu, uploaded e rastreado no registro a partir do ^dia 1 de Dezembro de 2013 (data de compilação de dados) foram elegíveis para inclusão na análise. Para garantir que todos os eventos de recaída incluídos na análise foram prospectivamente observado, apenas a recidiva latências data posterior à primeira avaliação da incapacidade do paciente registada (usando o Expanded Disability Status de Pontuação Kurtzke (EDSS)) foram incluídos na análise. Todos os pacientes que contribuem com dados de recaída com a análise satisfeita critérios diagnósticos formais para MS. ^34,35

Medidas de resultado

O estudo examinou duas desfechos primários: 1) se houve variação temporal da probabilidade de aparecimento de recidiva ao nível da localização geográfica, do hemisfério e / ou a nível global; e 2) se havia uma relação entre a latitude ea lag, em meses, entre o calendário da temporada calha UVR eo pico recaída data probabilidade subsequente. O Grupo de Estudo MSBase hypothedimensionados que os níveis absolutos de vitamina D são menores em regiões mais afastadas do equador e localização específica nadires sazonal nível da população de vitamina D são provavelmente alcançado mais cedo após o solstício de inverno em tais locais distais, então o efeito de níveis baixos de vitamina D sobre o aumento da MS probabilidade de recaída descreveria, igualmente, dos padrões temporais e latitudinais.

Definição e datas Relapse

A recaída foi definida como a ocorrência de novos sintomas ou exacerbação dos sintomas existentes que persiste por pelo menos 24 horas, na ausência de doença concomitante ou febre, e ocorrendo em menos de 30 dias depois de um ataque anterior. Esta definição foi aplicada anteriormente em uma análise recaída fenótipo MSBase ³⁶ O período de acompanhamento para cada paciente elegível em toda a qual os eventos de recidiva pode ser observada foi definido como o período que vai da data da primeira avaliação EDSS até a data do mais recente.Avaliação EDSS registrada no Registro antes de os dados do extrato e compilação de dados. Nos casos em que o dia exato do início recaída não estava disponível ou não puder ser determinada para um determinado mês, clínicas usado tanto ^o 1º ou ^15º dia do mês como datas padrão. Dos 32,762 recaídas analisadas neste relatório, 7.913 (24,2%) e 4594 (14,0%) foram registrados ^no 1º e ^15º dia do mês, respectivamente, significativamente maior do que as proporções registrado em qualquer outro dia do mês que variou de 0,8% por meio de 5,6%. Para corrigir isso, as recaídas gravadas em ambos ^o 1º de ^15º dia do mês foram randomizados para um dia dentro de um intervalo de 15 dias cada lado dessas duas datas padrão. A validade interna desta abordagem foi confirmada através de análises de sensibilidade que demonstrou que a estimativa modelado de data recaída de pico sob data padrão randomização não foi significativamente diferente de um model usando o original relatado datas ou excluindo datas padrão inteiramente.

Protocolo

NOTA: Cada passo descrito corresponde a uma seção do código Stata com o mesmo número no arquivo de código fornecido. Nomes de comando stata foram itálico no seguinte protocolo.

1. Prepare e Traçar a Observado Relapse Onset Dados

1. Abra um arquivo de fazer clicando no botão "Editor do New Do arquivo" e use o comando gerar para calcular o número de inícios de recaída datadas para cada um dos doze meses do calendário para cada um dos três níveis geográficos para ser modelada: localização, hemisfério e global. Comando de ação clicando no botão "Executar (fazer)" do-arquivo de ação no arquivo do.
2. Use a swilk ou sktest comando para testar a distribuição subjacente das contagens de recaída para normalidade usando um Shapiro-Wilk ou modificados teste Jarque-Bera de dados de recidiva local de agregação ou desagregação de dados de nível de recaída do paciente, respectivamente. Selecione o código e clique em "Executar (fazer)".
   NOTA: Na presença de inclinação significativa, aplicar uma transformação log natural e posteriormente testar a variável de contagem recaída transformou-log para normalidade aproximada reaplicando o Shapiro-Wilk ou modificados teste Jarque-Bera, conforme adequado ^38,39.
3. Use o comando gerar para criar uma nova "north_month" variável para sul meses de calendário hemisfério compensados ​​por 6 a permitir plotagem de ambas as recaídas hemisférios norte e sul por temporada ao longo do mesmo eixo horizontal. Selecione o código e clique em "Executar (fazer)".
   1. Gráfico de um gráfico de dispersão observados onsets mensais de recaída com frequência recaída no eixo-y e mês do calendário no eixo-x, para cada hemisfério usando o comando twoway dispersão. Repita o procedimento para cada local. Observar o padrão de picos e depressões no início recaída durante o ano civil, visualizando cada parcela no visualizador gráfico do abre-se automaticamente para a tela.
4. Use o comando de radardesenhar gráficos de radar da distribuição de freqüência de recaídas por mês com cada eixo radar capturam um único mês ordenada no sentido horário. Selecione o código e clique em "Executar (fazer)".
   1. Repita o procedimento para todos os sites. Observar o padrão de picos e depressões no início recaída durante o ano civil, visualizando cada parcela no visualizador gráfico do abre-se automaticamente para a tela.
5. Execute o comando Seast para aplicar teste de sazonalidade de um Edward através dos dados de recaída observados. ^40-42 Repita o procedimento para todos os níveis geográficos.

2. Modelo do edifício e Seleção

1. Use o comando gerar para especificar o seno e cosseno ciclo de funções trigonométricas anuais a serem utilizados na regressão. Selecione o código e clique em "Executar (fazer)".
2. Use o comando regress especificar a forma do modelo base com contagem de recaída como variável desfecho dependente e as seno e cosseno termos calculadosno passo 2.1 como as variáveis ​​explicativas primárias.
   1. Adicionar específicas do local UVR ³⁷ para o modelo básico como uma co-variável de ajuste adicional e use a opção aweight peso analítica para pesar o modelo para o número de pacientes contribuíram por cada local. Selecione o código e clique em "Executar (fazer)".
      NOTA: Anote o coeficiente modelo de determinação (R ²⁾ eo erro residual na janela de resultados que se abre automaticamente para a tela. A radiação ultravioleta: UVR diária média ponderada erythemally ambiente para cada mês 1979-2004 inclusive foi originado do Spectrometer National Aeronautics and Space Administration Terra Probe total Ozone Mapping para todas as localizações individuais incluídos na análise ^37.
3. Armazene modelo previu log mensal (recaída) usando o comando prever. Converter recaídas de log de ​​volta para a contagem de recaída inteiros por exponencializando o termo log (recidiva), utilizando o genercomando comeu. Selecione o código e clique em "Executar (fazer)". Repita o procedimento para todos os sites.
4. Overlay as estimativas mensais de recaída previstos exponenciadas de 2,3 em relação aos dados mensais de recaída observados usando o comando twoway dispersão. Selecione o código e clique em "Executar (fazer)".
   1. Repita o procedimento para todos os sites. Ver cada parcela no visualizador gráfico.
5. Use o comando regress para expandir o modelo especificado no ponto 2.2, adicionando um par adicional de seno / co-seno harmônica. Selecione o código e clique em "Executar (fazer)".
   NOTA: Anote o erro residual e o coeficiente de determinação. Salvar e transformar estimativas do modelo de acordo com 2.3 e modelo de plotagem estima sobre dados observados como por 2.4. Repita o procedimento para todos os sites.
6. Use o comando regress para expandir ainda mais o modelo especificado no ponto 2.2, adicionando dois pares adicionais de seno / co-seno harmônicas. Selecione o código e clique em "Executar (fazer)".
   NOTA: Anote os resíduos e o coeficiente dedeterminação. Compare este modelo diretamente com o modelo de base usando um teste de razão de verossimilhança. Use o comando de pós-estimativa ic estat para gerar Akaike e de Informação Bayesiana Critérios. Salvar e transformar estimativas do modelo de acordo com 2.3 e modelo de plotagem estima sobre dados observados como por 2.4. Repita o procedimento para todos os níveis geográficos.

3. Estimativa Peak Relapse Probabilidade

1. Use a combinação não-linear de estimadores função (nlcom) para calcular a estimativa pontual e intervalo de confiança de 95% para o phase-shift, usando o modelo de melhor ajuste identificados a partir de passos 2.1 a 2.6. Selecione o código e clique em "Executar (fazer)".
   1. Converter esses pontos estimados e os intervalos de confiança associados aos números que representam as datas do calendário de freqüência de pico recaída (T _max) e frequência de recaída calha (T _min), onde 1 = ¹ de Janeiro e 365 = ³¹ de dezembro e T _{max =} phase-shift + (365/4) eT _{min =} phase-shift + ((365 quartos) * 3). Repita o procedimento para todos os níveis geográficos. T _max Jogo e T _min para uma data do calendário através do arquivo de olhar-up Excel.
2. Use o comando gerar para calcular diferença de pico a calha _(max menos T T _min) para cada local, padronizado para cada 100 pacientes por site. Use um teste rank-sum de Wilcoxon para comparar padronizado diferença peak-to-trough por faixa de latitude. Selecione o código e clique em "Executar (fazer)".

4. Modelagem Ultraviolet Radiation Dados

1. Executar comando uso para carregar os dados de UVR. Calcule UVR médio mensal para cada local usando o comando egen. Selecione o código e clique em "Executar (fazer)".
2. Gráfico de dispersão de UVR mensal (eixo-y) por mês de calendário (eixo-x) para cada local utilizando a função twoway dispersão. Ver cada parcela no visualizador gráfico do abre-se automaticamente para a tela.
3. Repcomer passo 1.2 para os dados de UVR e use o comando regress para especificar um modelo básico de-nível local tendência UVR anual onde UVR mensal é especificado como as variáveis ​​do resultado dependentes e as seno e cosseno funções trigonométricas especificados na etapa 2.1 são incorporados no modelo como variáveis ​​explicativas.
4. Repita os passos 2.4 a 2.6 para o modelo de UVR e limitado a apenas os modelos de localização específica. Trata-se de executar novamente o comando twoway dispersão para sobrepor as estimativas previstas em dados observados e usando o comando regress para executar as alternativas modelo harmônicas expandidas.
5. Usando o modelo mais apropriado de localização específica UVR mensal identificados nos passos 4.2 através de 4.4 usar o comando gerar para calcular a estimativa do ponto de phase-shift e associada intervalo de confiança de 95% para UVR por novamente aplicando as fórmulas de duplo ângulo especificado na etapa 3.1 . Calcule T _{min (data} de gamela UVR) para cada local usando the fórmula descrita no passo 3.1. Selecione o código e clique em "Executar (fazer)".

5. Modelação-UVR-calha-à recaída de pico Lag

1. Acrescente as datas estimadas-modelo de sazonal calha UVR a partir do passo 4.5 e datas de pico de recidiva a partir do passo 3.1 para cada local usando o comando merge. Use o comando gerar para calcular o tempo decorrido em meses entre a data UVR cocho e subsequente data pico recaída. Selecione o código e clique em "Executar (fazer)".
2. Use o comando sktest para testar a variável lag UVR-vale-recaída de pico para desvios significativos da normalidade usando um teste de Shapiro-Wilk Select código e clique em "Executar (fazer)".
3. Anexar dados de latitude de nível local para conjunto de dados usando o comando de fusão. Converter latitude relação à latitude absoluto usando a função abs (x). Selecione o código e clique em "Executar (fazer)".
4. Usando o comando regress, testar a linearidade of a relação entre lag e latitude absoluta executando tanto regressão linear e quadrática e comparando resíduos. Selecione o código e clique em "Executar (fazer)".
5. Usando regressão, especificar um modelo de regressão linear dizer com defasagem UVR-vale-recaída de pico como variável desfecho dependente e latitude absoluta em unidades de 10 graus como a variável de previsão. Peso do modelo para o número de pacientes contribuíram por cada local usando os aweights regredir opção. Selecione o código e clique em "Executar (fazer)".
6. Use o comando de dispersão twoway para traçar latitude absoluta no eixo-y contra UVR-trough-to-recaída-lag em meses no eixo-x. Overlay uma linha de melhor ajuste usando a opção gráfico lfit. Visualize os pesos relativos de cada paciente localização usando a opção pesos analíticos aweight. Selecione o código e clique em "Executar (fazer)".

6. Análises de Sensibilidade de-nível Paciente Relapse Propensities

1. Use o comando mepossion para especificar misturado-efeitos de regressão de Poisson, onde contagem recaída mensal é a variável desfecho dependente, as seno e cosseno funções trigonométricas especificados na etapa 2.1 são novamente incorporados ao modelo de como as variáveis ​​fixos, EDSS de linha basal, a idade de MS início e exposição prévia a MS tratamento modificador da doença específica são incluídos como possíveis fatores de confusão e identificador único paciente é especificado como um efeito aleatório. Selecione o código e clique em "Executar (fazer)".
2. Repita os passos 2.4 a 2.6 para identificar o modelo de Poisson mais apropriado. Trata-se de executar novamente o comando twoway dispersão para sobrepor as estimativas previstas em dados observados e usando o comando regress para executar as alternativas modelo harmônicas expandidas.
3. Use a combinação não-linear de estimadores função (nlcom) para calcular a estimativa pontual e intervalo de confiança de 95% para o phase-shift e calcular a datafrequência de recaída de pico. Comparar os resultados com a análise primária.
4. Use o comando gerar para recalcular lag UVR-vale-recaída de pico nos meses para cada local, conforme descrito na etapa 5.1, utilizando os de nível paciente estimativas do modelo de Poisson data pico recaída derivados no passo 6.3. Selecione o código e clique em "Executar (fazer)".
5. Use o comando regress para remodelar latitude absoluta como um preditor de atraso, conforme descrito no passo 5.5 e comparar os resultados com a análise primária. Selecione o código e clique em "Executar (fazer)".

Resultados

A aplicação de regressão trigonométrico para 32,762 eventos de recaída provenientes de 46 centros clínicos em 20 países foi a base para a prestação de um argumento estatístico defensável para a observação de que o momento de início recaída em MS é cíclica e sazonal em ambos os hemisférios e que a duração entre sazonal trough UVR e subsequente pico recaída se correlaciona com a latitude. Fundamental para isso foi a confiança em análise enredo para orientar o processo de desenvolvimento iterativo ne...

Discussão

O protocolo aqui descrito detalhes uma técnica baseada regressão sistemática, orientada por análise enredo visual, de dados de início recaída MS globais. Ele toma como ponto de partida uma análise descritiva relativamente simples de dados de recaída de 20 países em toda a ambos os hemisférios, permitindo ao usuário explorar teorias a respeito da temporalidade de timing início recaída em MS e testar essas teorias formalmente através do uso de modelos trigonométricas. Através de um processo passo a passo d...

Materiais

Name	Company	Catalog Number	Comments
Stata SE Version 13	StataCorp, College Station, Texas	Version 13	Statistical analysis software used for analysis
Microsoft Excel 2010	Microsoft	2010	Spreadsheet program for calendar date look-up