Un método de trigonométricas Modelización de Variación Estacional demostrada con Esclerosis Múltiple La recaída de datos

Resumen

Combining plot analysis with trigonometric regression is a robust method for exploring complex, cyclical phenomena such as relapse onset timing in multiple sclerosis (MS). This method enabled unbiased characterisation of seasonal trends in relapse onset permitting novel inferences around the influence of seasonal variation, ultraviolet radiation (UVR) and latitude.

Resumen

This report describes a novel Stata-based application of trigonometric regression modelling to 55 years of multiple sclerosis relapse data from 46 clinical centers across 20 countries located in both hemispheres. Central to the success of this method was the strategic use of plot analysis to guide and corroborate the statistical regression modelling. Initial plot analysis was necessary for establishing realistic hypotheses regarding the presence and structural form of seasonal and latitudinal influences on relapse probability and then testing the performance of the resultant models. Trigonometric regression was then necessary to quantify these relationships, adjust for important confounders and provide a measure of certainty as to how plausible these associations were. Synchronization of graphing techniques with regression modelling permitted a systematic refinement of models until best-fit convergence was achieved, enabling novel inferences to be made regarding the independent influence of both season and latitude in predicting relapse onset timing in MS. These methods have the potential for application across other complex disease and epidemiological phenomena suspected or known to vary systematically with season and/or geographic location.

Introducción

La forma más común de la esclerosis múltiple (EM) es esclerosis múltiple remitente recurrente (EMRR). EMRR se caracteriza por deterioros episódicos en la función neurológica, seguido de la recuperación parcial o completa. A nivel mundial, la incidencia y la prevalencia de SM aumentan al aumentar la distancia lejos del ecuador en ambos hemisferios. ^1-3 Si la frecuencia de eventos de recaídas que se producen específicamente en EMRR también varían con la latitud, y si hay alguna variación estacional subyacente en tal asociación, aún no está claro. Para los estudios que exploran fecha estacionalidad en el tiempo de recaída se han limitado a centros clínicos individuales, lo que limita las inferencias respecto a las tendencias estacionales en el momento de recaída a ubicaciones geográficas solitarios y por lo tanto incapaces de explorar las influencias latitudinales amplios. ^4-14 Estos estudios se han limitado aún más por pequeña muestra tamaños y datos de recaída escasas. Un 2000 meta-análisis de diez estudios de los centros clínicos en Europa, los Estados Unidos y Canadá, donde cada estudio incluido un mínimo de treinta casos de informes de la temporada de aparición de recaídas, describen una clara tendencia estacional en el momento de la aparición de recaídas, con recaídas en horas pico en primavera y con una depresión de invierno ⁴ . Tendencias anuales cíclicas similares en el inicio se han observado en la posterior, aunque más pequeños, estudios en Japón ¹⁵ y España ^16. Sin embargo, un estudio de Estados Unidos comparables no pudo corroborar este patrón ^17. Hasta la fecha, estos estudios y observaciones se han limitado al hemisferio norte. El grupo de estudio MSBase analizó recientemente una gran base de datos mundial de las recaídas de EM a través de ambos hemisferios norte y sur para explorar las tendencias de temporada en el momento de la aparición de recaídas, además de influencias latitudinales sobre la relación entre la probabilidad de pico de recaídas y la radiación ultravioleta de temporada (UVR) artesa ¹⁸ . Central de estos métodos fue la aplicación de la regresión trigonométricapara visualizar y evaluar las tendencias en el tiempo de inicio y UVR distribuciones de recaída.

El objetivo general de este estudio fue probar la hipótesis de que la variación temporal en el momento de la aparición de recaídas en la EM varía previsiblemente con la temporada, tanto en los hemisferios norte y sur y este estacionalidad fue influenciado por la latitud. La justificación para el uso de modelos trigonométrica para investigar estas preguntas era su flexibilidad para la caracterización de los fenómenos de dos o tres dimensiones que se sabe o se sospecha que describir formas o patrones discretos, predecibles y consistentes, tales como el ciclo anual de máximos y mínimos comunes observadas en fenómenos biológicos o epidemiológicos que posee la estacionalidad. ^19-22 Una desventaja de series de tiempo convencional análisis, incluyendo el análisis de Fourier, es la presunción de que las series temporales a menudo se caracteriza por procesos estocásticos. ^21,23,24 Por el contrario, la incorporación de funciones trigonométricas into un modelo tipo de regresión tiene la ventaja de facilitar tanto la exploración de las estructuras regulares y sistemáticas de datos periódicos, mientras que la explotación de la estructura del modelo de regresión para explorar otros correlatos o ajustar por factores de confusión de la estacionalidad.

Regresión trigonométricas previamente se ha utilizado ampliamente en la literatura epidemiológica médica para explorar la temporalidad en temas tan diversos infecciosa detección de brotes de la enfermedad, el papel de los ritmos circadianos en todo, desde autonómica disfunción del sistema nervioso de desprendimiento placentario prematuro a través de correlaciones estacionales de malformaciones congénitas y el calendario de presentaciones de accidente y de emergencia. ^25-32 Tal modelado normalmente exige muestras de mayor tamaño que más análisis de series de tiempo convencional y, como tal, esta es la primera vez que se ha aplicado a un conjunto de datos mundial de la EM aparición de recaídas. Regresión trigonométricas como se describe aquí es la herramienta adecuada para los investigadores que exploran cualquier phenomena que se conoce o se sospecha de la bicicleta de forma sistemática en el tiempo. No sólo se puede modelar como ayudar a caracterizar y visualizar estos patrones, permite además al usuario explorar los conductores potenciales y correlatos de estas tendencias.

En relación con el ejemplo concreto de MS aparición de recaídas se presenta aquí, el uso de dispersión y gráficos de residuos para visualizar y evaluar cómo de cerca un modelo de formulario trigonométrica hipótesis encaja los datos constituye el paso crítico en la determinación de: 1) si los datos observados proporcionan evidencia suficiente para apoyar una hipótesis de la estacionalidad o de otras tendencias temporales en el momento de la aparición de recaídas; y 2) si la frecuencia y la disposición de las funciones seno y coseno que definen un modelo trigonométrica en particular es adecuada para permitir el uso de este modelo para la posterior inferencia y predicción. Modelos de regresión también permite el control de los factores de confusión importantes de cualquier efecto estacional o latitudinal observada como a nivel de pacientepropensión a la recaída, en particular los factores que en sí mismos son variables en el tiempo, como la duración de la exposición antes de la recaída en el tratamiento de drogas modificadoras de la enfermedad de Duchenne (DMD). Aislar predictores y correlatos de temporización aparición de recaídas en la EM geográficas y temporales independientes tiene el potencial para guiar la investigación biológica en los mecanismos de eventos de recaída, que a su vez puede informar el desarrollo de intervenciones terapéuticas futuras destinadas a prevenir o retrasar la exacerbación de la enfermedad.

El Registro MSBase

Pacientes con EM que aportaron datos de recaída a este análisis se obtienen del registro internacional MSBase. Establecido en 2004, el registro recopila longitudinalmente, la actividad demográfica de la enfermedad, el examen clínico y las características de investigación y las métricas de consentir los pacientes que asisten a la EM clínica utilizando un sistema de propiedad y operación médico basado en Internet. ^{33 centros} miembros siguen un protoc comúnol que define el conjunto de datos mínimo requerido para ser subido a intervalos regulares convenidos para asegurar los datos de resultado como eventos de recaída se compilan de forma coherente y prospectiva. La fecha de inicio de la recaída se incluye como una variable de conjunto de datos mínimo obligatorio. Además los datos clínicos relevantes asociadas a estos eventos de recaída se recoge habitualmente incluyendo el tratamiento con corticosteroides y sistema funcional afectado. El uso del sistema iMed común de entrada de datos más asegura un enfoque unificado a través de centros de recogida y presentación de datos. Este proyecto tiene la aprobación del Comité de Ética en Investigación Humana o la exención en cada centro contribuye. El consentimiento informado de acuerdo a las leyes locales de todos los pacientes incluidos en el análisis es obligatorio.

Criterios de inclusión

Un total de 9811 pacientes que contribuyen 32,762 eventos de recaída fueron incluidos en el análisis. MS Clínica centros con un mínimo de 20 pacientes registrados consentido, uploaded y seguimiento en el registro a partir del 1 ^{de diciembre de} 2013 (fecha de la compilación de datos) fueron elegibles para su inclusión en el análisis. Para asegurar que todos los eventos de recaída incluidos en el análisis fueron observados prospectivamente, solamente recaen inicios de fecha posterior a la primera evaluación de la discapacidad del paciente registrado (con el Kurtzke Expanded Disability Status Score (EDSS)) se incluyeron en el análisis. Todos los pacientes que aportaron datos de recaída al análisis satisfacían los criterios diagnósticos formales para la EM. ^34,35

Medidas de resultado

Este estudio considera dos resultados principales: 1) si hubo variación temporal en la probabilidad de aparición de recaídas en el ámbito de la ubicación geográfica, el hemisferio y / o mundial; y 2) si existía una relación entre la latitud y el rezago, en meses, entre el momento de la artesa UVR de temporada y el pico de la recaída fecha probabilidad posterior. El grupo hypothe MSBase Estudiotamaño que los niveles absolutos de vitamina D son más bajos en las regiones más alejadas de los nadires D nivel de población estacional vitamina ecuador y en la localización específica probable que se alcancen antes tras el solsticio de invierno en lugares tan distantes, entonces el efecto de los niveles bajos de vitamina D en el aumento de la EM probabilidad de recaída describiría asimismo de los patrones temporales y latitudinales.

Definición y fechas recaída

Una recaída se definió como la aparición de nuevos síntomas o exacerbación de los síntomas existentes persisten durante al menos 24 horas, en la ausencia de enfermedad o fiebre concurrente, y que se producen por lo menos 30 días después de un ataque anterior. Esta definición previamente se ha aplicado en un análisis fenotipo recaída MSBase. ³⁶ El período de seguimiento para cada paciente elegible a través del cual los eventos de recaída se pudo observar fue definida como el período que abarca la fecha de la primera evaluación EDSS hasta la fecha de la más recienteEvaluación EDSS registrado en el registro antes de los datos de extracto de datos y compilación. En los casos en que no estaba disponible o no puede ser determinada por un mes en particular el día exacto de la aparición de recaídas, clínicas utilizan ya sea ^el 1 o 15 ^{días del} mes como fechas predeterminadas. De los 32,762 recaídas analizados en este informe, 7.913 (24,2%) y 4594 (14,0%) se registraron en ^la 1 ª y 15 ^ª día del mes, respectivamente, significativamente mayor que las proporciones registradas en cualquier otro día del mes que oscilaba de 0,8% a través de 5,6%. Para corregir esto, recaídas grabadas a ambos ^el 1 de 15 ^{días del} mes fueron asignados al azar a un día dentro de un intervalo de 15 días cada lado de estas dos fechas predeterminadas. La validez interna de este enfoque se confirmó mediante análisis de sensibilidad que demostró que la estimación de modelado de la fecha pico de recaída con fecha predeterminada aleatorización no fue significativamente diferente de un model uso de ya sea el original fechas excluyendo fechas defecto reportado por completo.

Protocolo

NOTA: Cada paso descrito corresponde a una sección de código Stata con el mismo número en el archivo de código proporcionado. Nombres de los comandos de Stata se han cursiva en el siguiente protocolo.

1. Preparar y Trazar la recaída Onset datos observados

1. Abra un archivo de hacerlo haciendo clic en el botón "Editor de Nueva Do-file" y utilice el comando generará para calcular el número de inicios de recaída con fecha a cada uno de los doce meses del calendario para cada uno de los tres niveles geográficos a modelar: ubicación, hemisferio y global. Comandos de acción haciendo clic en el botón "Ejecutar (hacer)" do-archivo de acción en el archivo-do.
2. Utilice la swilk o comando sktest para probar la distribución subyacente de los recuentos de recaída de normalidad utilizando un Shapiro-Wilk o prueba de Jarque-Bera modificado para datos de recaída ubicación agregados o desglosar los datos de recaída nivel de pacientes, respectivamente. Seleccione código y haga clic en "Ejecutar (hacer)".
   NOTA: En presencia de asimetría significativa, aplicar una transformación logarítmica natural y posteriormente probar la recaída variable de recuento de log-transformado para la normalidad aproximada por volver a aplicar el de Shapiro-Wilk o modificado prueba de Jarque-Bera según corresponda ^38,39.
3. Utilice el comando generará para crear un nuevo "north_month" variable para compensar por 6 para permitir el trazado de dos recaídas del hemisferio norte y sur de la temporada a lo largo del mismo eje horizontal sur meses calendario hemisferio. Seleccione código y haga clic en "Ejecutar (hacer)".
   1. Gráfico de un diagrama de dispersión de los observados inicios de recaída mensuales con la frecuencia de recaídas en el eje Y y el mes calendario en el eje x para cada hemisferio con el comando de dispersión de dos vías. Repita el procedimiento para cada lugar. Observe el patrón de picos y valles en la aparición de recaídas durante el año calendario por ver cada parcela en el visor gráfico de la abre automáticamente a la pantalla.
4. Utilice el comando radar paradibujar diagramas de radar de la distribución de la frecuencia de las recaídas por mes calendario con cada eje de radar captura de un solo mes ordenado en sentido horario. Seleccione código y haga clic en "Ejecutar (hacer)".
   1. Repita para todos los sitios. Observe el patrón de picos y valles en la aparición de recaídas durante el año calendario por ver cada parcela en el visor gráfico de la abre automáticamente a la pantalla.
5. Ejecute el comando Seast para aplicar la prueba de la estacionalidad de un Edward a través de los datos de recaída observadas. ^40-42 Repetir para todos los niveles geográficos.

2. Modelo de construcción y Selección

1. Utilice el comando generará para especificar las funciones trigonométricas seno anuales ciclo y coseno para ser utilizadas en la regresión. Seleccione código y haga clic en "Ejecutar (hacer)".
2. Utilice el comando regresión especificar la forma del modelo base con el recuento de las recaídas como la variable de resultado dependiente y los términos seno y coseno calculadosen el paso 2.1 como las variables explicativas primarios.
   1. Add-ubicación específica UVR ³⁷ para el modelo base como covariable de ajuste adicional y utilice la opción aweight peso analítico para ponderar el modelo para el número de pacientes aportados por cada ubicación. Seleccione código y haga clic en "Ejecutar (hacer)".
      NOTA: Anote el coeficiente de modelo de determinación (R ²⁾ y el error residual en la ventana de resultados que se abre automáticamente a la pantalla. La radiación ultravioleta: normal UVR Daily ambiente eritematógeno ponderado para cada mes desde 1979 hasta 2004 inclusive se obtiene de la Espectrómetro Administración Nacional de Aeronáutica y del Espacio Sonda Tierra cartográfico del ozono total para todas las ubicaciones individuales incluidos en el análisis ^37.
3. Guarde el registro de modelo de predicción mensual (recaída) mediante el comando de predecir. Convertir las recaídas de registro de nuevo a los recuentos de recaída enteros por exponentiating el término log (recaída) mediante el genercomando comió. Seleccione código y haga clic en "Ejecutar (hacer)". Repita para todos los sitios.
4. Superposición de las estimaciones de recaída mensuales pronosticados exponenciadas de 2,3 sobre los datos de recaída mensuales observadas utilizando el comando de dispersión de dos vías. Seleccione código y haga clic en "Ejecutar (hacer)".
   1. Repita para todos los sitios. Ver cada parcela en el visor gráfico.
5. Utilice el comando regresión para expandir el modelo especificado en el 2,2 por adición de una armónica par seno / coseno adicional. Seleccione código y haga clic en "Ejecutar (hacer)".
   NOTA: Anote el error residual y el coeficiente de determinación. Guardar y transformar las estimaciones modelo según 2.3 y el modelo parcela calcula sobre los datos observados como por 2,4. Repita para todos los sitios.
6. Utilice el comando regresión para ampliar aún más el modelo especificado en 2,2 mediante la adición de dos pares de seno / coseno armónicos adicionales. Seleccione código y haga clic en "Ejecutar (hacer)".
   NOTA: Anote los residuos y el coeficiente dedeterminación. Comparar este modelo directamente con el modelo base utilizando una prueba de razón de verosimilitud. Utilice el comando pos-estimación ic estat para generar Akaike y de información bayesiano Criterios. Guardar y transformar las estimaciones modelo según 2.3 y el modelo parcela calcula sobre los datos observados como por 2,4. Repita para todos los niveles geográficos.

3. Estimación de Pico recaída Probabilidad

1. Utilice la combinación no lineal de los estimadores de función (nlcom) para calcular la estimación puntual y el intervalo de confianza del 95% para el desplazamiento de fase, utilizando el modelo que mejor se ajusta identificados a partir de los pasos 2.1 a 2.6. Seleccione código y haga clic en "Ejecutar (hacer)".
   1. Convertir estas estimaciones puntuales e intervalos de confianza asociados a números que representan fechas del calendario de frecuencia pico recaída (T _max) y la frecuencia de recaídas artesa (T _min), donde 1 = 1 ^{° de enero} y 365 = 31 ^{de diciembre} y T _{max =} desfase + (365/4) yT _min = desfase + ((365/4) * 3). Repita para todos los niveles geográficos. Partido _T max y T _{min a una} fecha del calendario a través del archivo look-up Excel.
2. Utilice el comando generará para calcular la diferencia de pico a valle _(T max menos T _min) para cada ubicación, estandarizado por cada 100 pacientes por sitio. Utilice una prueba de suma de rangos de Wilcoxon para comparar estandarizada diferencia de pico a valle por rango de latitud. Seleccione código y haga clic en "Ejecutar (hacer)".

4. Modelado de Datos de Radiación Ultravioleta

1. Comando use Ejecutar para cargar los datos de UVR. Calcula UVR mensual promedio para cada lugar con el comando egen. Seleccione código y haga clic en "Ejecutar (hacer)".
2. Graficar un diagrama de dispersión de UVR mensual (eje y) por mes calendario (eje x) para cada lugar de utilizar la función de dispersión de dos vías. Ver cada parcela en el visor gráfico de la abre automáticamente a la pantalla.
3. Repscomer el paso 1.2 para los datos UVR y utilice el comando regresión para especificar un modelo de base de la tendencia UVR anual a nivel de ubicación en la que se especifica UVR mensualmente como las variables de resultado a cargo y las funciones trigonométricas seno y coseno especificados en el paso 2.1 se incorporan en el modelo como las variables explicativas.
4. Repita los pasos 2.4 a 2.6 para el modelo UVR y limitarse exclusivamente a los modelos específicos de la ubicación. Se trata de volver a ejecutar el comando de dispersión de dos vías para superponer las estimaciones previstas en los datos observados y usando el comando regresión para ejecutar las alternativas modelo armónicas ampliadas.
5. Usando el modelo que mejor se ajusta de UVR mensual específico para los lugares identificados en los pasos 4.2 a través de 4.4 utilice el comando generará para calcular la estimación puntual de cambio de fase y el intervalo de confianza del 95% asociado a UVR aplicando nuevamente las fórmulas de doble ángulo especificado en el paso 3.1 . Calcular T _min (fecha de la artesa UVR) para cada ubicación usando ªe fórmula descrita en el paso 3.1. Seleccione código y haga clic en "Ejecutar (hacer)".

5. Modelización-UVR-artesa a una recaída de pico Lag

1. Anexar las fechas de modelo-estimado de artesa UVR de temporada desde el paso 4.5 y fechas pico de recaída del paso 3.1 para cada lugar con el comando de combinación. Utilice el comando generará para calcular el tiempo transcurrido en meses entre la fecha a través UVR y posterior fecha pico de recaída. Seleccione código y haga clic en "Ejecutar (hacer)".
2. Utilice el comando sktest para probar la variable de retraso UVR-artesa a la recaída de las horas punta para las salidas significativas de la normalidad mediante una prueba de Shapiro-Wilk Seleccionar código y haga clic en "Ejecutar (hacer)".
3. Anexar datos de latitud nivel ubicación para el conjunto de datos con el comando de combinación. Convertir latitud relativa a la latitud absoluta utilizando la función abs (x). Seleccione código y haga clic en "Ejecutar (hacer)".
4. Usando el comando regresión, o probar la linealidadf la relación entre retraso y latitud absoluta mediante la ejecución de ambas regresiones lineales y cuadráticas y la comparación de los residuos. Seleccione código y haga clic en "Ejecutar (hacer)".
5. Usando regresión, especifique un lineal significa modelo de regresión con el retraso de la RUV-artesa a la recaída de las horas punta como la variable de resultado dependiente y latitud absoluta en unidades de 10 grados como la variable predictora. Peso el modelo para el número de pacientes aportados por cada ubicación utilizando las aweights opción de regresión. Seleccione código y haga clic en "Ejecutar (hacer)".
6. Utilice el comando de dispersión de dos vías para trazar latitud absoluta en el eje y contra-UVR-canal-de recaída-lag en meses en el eje x. Superposición de una línea de mejor ajuste con la opción gráfica lfit. Visualice los pesos relativos de cada paciente ubicación utilizando la opción pesos analíticos aweight. Seleccione código y haga clic en "Ejecutar (hacer)".

6. Análisis de sensibilidad de recaída a nivel de paciente Propensities

1. Utilice el comando mepossion para especificar una mezcla de efectos de regresión de Poisson, donde el recuento mensual de recaída es la variable de resultado dependiente, las funciones trigonométricas seno y coseno especificados en el paso 2.1 se incorporan de nuevo en el modelo como variables fijas, EDSS inicial, edad a la MS inicio y la exposición antes del tratamiento modificador de la enfermedad específica MS se incluyen como posibles factores de confusión y el identificador único del paciente se especifica como un efecto aleatorio. Seleccione código y haga clic en "Ejecutar (hacer)".
2. Repita los pasos 2.4 a 2.6 para identificar el modelo de Poisson mejor ajuste. Se trata de volver a ejecutar el comando de dispersión de dos vías para superponer las estimaciones previstas en los datos observados y usando el comando regresión para ejecutar las alternativas modelo armónicas ampliadas.
3. Utilice la combinación no lineal de los estimadores de función (nlcom) para calcular la estimación puntual y el intervalo de confianza del 95% para el desplazamiento de fase y calcular la fechade la frecuencia de pico de recaída. Comparar los resultados con el análisis primario.
4. Utilice el comando generará recalcular lag UVR-artesa a la recaída-pico en meses para cada lugar, como se describe en el paso 5.1, el uso de los pacientes a nivel de estimaciones de los modelos Poisson de la fecha pico recaída derivados en el paso 6.3. Seleccione código y haga clic en "Ejecutar (hacer)".
5. Utilice el comando regresión para remodelar la latitud absoluta como predictor de retraso, como se describe en el paso 5.5 y comparar resultados con el análisis primario. Seleccione código y haga clic en "Ejecutar (hacer)".

Resultados

La aplicación de la regresión trigonométrica de 32,762 eventos de recaída procedentes de 46 centros clínicos en 20 países fue la base para proporcionar un argumento estadístico defendible para la observación de que el tiempo de aparición de recaídas en la EM es cíclico y estacional a través de ambos hemisferios y que la duración entre estacional artesa UVR y el pico de la recaída posterior se correlaciona con la latitud. Crítica a esta era la confianza en el análisis complot para guiar el proceso necesar...

Discusión

The protocol described herein details a systematic regression based technique, guided by visual plot analysis, of global MS relapse onset data. It takes as a starting point a relatively simple descriptive analysis of relapse data from 20 countries across both hemispheres, allowing the user to explore theories regarding the temporality of relapse onset timing in MS and testing these theories formally through the use of trigonometric models. Through a step-wise process of first plotting global relapse onset data and then s...

Materiales

Name	Company	Catalog Number	Comments
Stata SE Version 13	StataCorp, College Station, Texas	Version 13	Statistical analysis software used for analysis
Microsoft Excel 2010	Microsoft	2010	Spreadsheet program for calendar date look-up