Une méthode de modélisation trigonométrique de variation saisonnière démontrée avec la sclérose en plaques Relapse données

Résumé

Combining plot analysis with trigonometric regression is a robust method for exploring complex, cyclical phenomena such as relapse onset timing in multiple sclerosis (MS). This method enabled unbiased characterisation of seasonal trends in relapse onset permitting novel inferences around the influence of seasonal variation, ultraviolet radiation (UVR) and latitude.

Résumé

This report describes a novel Stata-based application of trigonometric regression modelling to 55 years of multiple sclerosis relapse data from 46 clinical centers across 20 countries located in both hemispheres. Central to the success of this method was the strategic use of plot analysis to guide and corroborate the statistical regression modelling. Initial plot analysis was necessary for establishing realistic hypotheses regarding the presence and structural form of seasonal and latitudinal influences on relapse probability and then testing the performance of the resultant models. Trigonometric regression was then necessary to quantify these relationships, adjust for important confounders and provide a measure of certainty as to how plausible these associations were. Synchronization of graphing techniques with regression modelling permitted a systematic refinement of models until best-fit convergence was achieved, enabling novel inferences to be made regarding the independent influence of both season and latitude in predicting relapse onset timing in MS. These methods have the potential for application across other complex disease and epidemiological phenomena suspected or known to vary systematically with season and/or geographic location.

Introduction

La forme la plus commune de la sclérose en plaques (MS) est la forme rémittente de la sclérose en plaques (RRMS). RRMS se caractérise par des altérations de la fonction neurologique épisodiques, suivie par la récupération partielle ou complète. Globalement, l'incidence et la prévalence de la SP augmentent avec la distance de l'équateur dans les deux hémisphères. ^1-3 Que la fréquence des événements de rechute qui se produisent précisément dans RRMS varient aussi avec la latitude, et si il ya une variation saisonnière sous-jacente à une telle association, reste incertaine. Pour les études de date explorer la saisonnalité dans la synchronisation de rechute ont été limitées aux centres cliniques simples, limitant les déductions concernant les tendances de la saison dans le calendrier de la rechute à des emplacements géographiques solitaires et donc incapables d'explorer les influences de latitude plus larges. ^4-14 Ces études ont été en outre limitée par petit échantillon tailles et des données de rechute clairsemées. A 2000 méta-analyse de dix études de centres cliniques EurOPE, les États-Unis et au Canada, où chaque étude a inclus un minimum de trente cas de déclaration de la saison-de-apparition de rechutes, décrit une tendance saisonnière claire dans le moment de l'apparition des rechutes, avec des rechutes pic au printemps et avec un creux de l'hiver ⁴ . Les tendances annuelles cycliques similaires dans apparition ont été observées dans la suite, quoique plus petits, des études, tant au Japon et en Espagne ^{16 15.} Cependant, une étude comparable aux États-Unis n'a pas réussi à corroborer cette tendance ^17. À ce jour, ces études et observations ont été limitées à l'hémisphère nord. Le groupe d'étude MSBase récemment analysé un grand ensemble de données mondiale des poussées dans les deux hémisphères nord et sud pour explorer les tendances saisonnières dans le calendrier de l'apparition de rechute en plus aux influences de latitude sur la relation entre le pic rechute probabilité et le rayonnement ultraviolet de saison (UV) auge ¹⁸ . Au centre de ces méthodes a été l'application de la régression trigonométriquede visualiser et d'évaluer les tendances dans le calendrier des distributions de début et de rayons UV rechute.

L'objectif global de cette étude était de tester l'hypothèse que la variation temporelle dans le calendrier de l'apparition de rechute dans MS variait prévisible avec la saison dans les deux hémisphères nord et sud et de cette saisonnalité a été influencé par la latitude. La justification de l'utilisation de la modélisation trigonométrique pour enquêter sur ces questions était sa flexibilité pour caractériser les phénomènes à deux ou en trois dimensions qui sont connus ou soupçonnés pour décrire des formes ou des motifs discrets, prévisibles et cohérents, tels que le cycle annuel de pics et de creux couramment observées dans les phénomènes biologiques ou épidémiologiques saisonnalité posséder. ^19-22 Un inconvénient de séries chronologiques analyses conventionnelles, y compris l'analyse de Fourier, est la présomption que les séries chronologiques sont souvent caractérisés par des processus stochastiques. ^21,23,24 En revanche, incorporant des fonctions trigonométriques iNto un modèle de type de régression a l'avantage de faciliter à la fois l'exploration des structures régulières et systématiques dans les données périodiques tout en exploitant la structure du modèle de régression pour explorer d'autres corrélats ou d'ajuster les facteurs de confusion de la saisonnalité.

Régression trigonométrique a déjà été largement utilisé dans la littérature épidémiologique médicale pour explorer la temporalité dans les sujets que la détection des flambées de maladies infectieuses diversifiée, le rôle des rythmes circadiens dans tout, autonome dysfonctionnement du système nerveux à prématuré placentaire décollement grâce aux corrélats saisonnières de malformations congénitales et le calendrier des présentations de l'accident et d'urgence. ^25-32 telle modélisation exige généralement des échantillons plus importants que les plus analyses chronologiques classique et en tant que tel est ce la première fois qu'il a été appliqué à un ensemble de données mondiales rechute de la SEP apparition. Régression trigonométrique tel que décrit ici est l'outil approprié pour les enquêteurs d'explorer toute phenomena qui est connue ou suspectée du cyclisme systématiquement au fil du temps. Non seulement une telle modélisation peut aider à caractériser et visualiser ces motifs, il permet en outre à l'utilisateur d'explorer les pilotes et les corrélats de ces tendances potentielles.

En ce qui concerne l'exemple spécifique de rechute de la SEP apparition présenté ici, l'utilisation de la dispersion et les parcelles résiduelles de visualiser et d'évaluer à quel point un modèle de formulaire trigonométrique hypothèse correspond aux données constitue l'étape critique dans la détermination: 1) si les données observées fournissent suffisamment de preuves pour soutenir une hypothèse de la saisonnalité ou d'autres tendances temporelles dans le calendrier de l'apparition de récidive; et 2) si la fréquence et la disposition des fonctions sinus et cosinus qui définissent un modèle trigonométrique particulier est suffisante pour permettre l'utilisation de ce modèle pour l'inférence et la prédiction suivante. La modélisation de régression permet également le contrôle des facteurs de confusion importants de tout effet saisonnier ou en latitude observée tels que le niveau du patient-propensions de rechute, en particulier les facteurs qui en eux-mêmes sont variables dans le temps, comme la durée de l'exposition pré-rechute médicament modificateur de la maladie (DMD) traitement. Isoler prédicteurs et corrélats de la synchronisation de l'apparition de rechute dans MS géographiques et temporelles indépendants a le potentiel pour guider la recherche biologique sur les mécanismes d'événements de rechute qui à son tour peut informer le développement de futures interventions de traitement visant à prévenir ou à retarder l'aggravation de la maladie.

Le Registre MSBase

Patients atteints de SEP qui fournissent des données rechute à cette analyse provenaient du registre de MSBase internationale. Créé en 2004, le registre rassemble longitudinalement, l'activité démographique de la maladie, l'examen clinique et les caractéristiques de l'enquête et les mesures de patients consentants qui fréquentent la clinique de SP en utilisant un système de médecin-détenue et exploitée sur Internet. ³³ centres membres suivent une protoc communeol qui définit l'ensemble de données minimum requis pour être téléchargé à intervalles réguliers convenus pour assurer des données de résultats tels que les événements de rechute sont systématiquement et de manière prospective compilés. La date du début de la rechute est inclus comme une variable d'ensemble de données minimum obligatoire. En outre, les données cliniques pertinentes associées à ces événements rechute est couramment recueillies, y compris la corticothérapie et le système fonctionnel concerné. L'utilisation de l'iMed système commun d'entrée de données assure en outre une approche unifiée à travers des centres de collecte de données et de reporting. Ce projet détient l'approbation du Comité d'éthique de la recherche humaine ou d'une exemption à chaque centre contribuer. Le consentement éclairé conformément aux lois locales de tous les patients inclus dans l'analyse est obligatoire.

Critère d'intégration

Un total de 9811 patients contribuant 32,762 événements de rechute ont été inclus dans l'analyse. Clinique MS centres avec un minimum de 20 patients inscrits consenti, uploaDED et suivis dans le registre à la 1 ^er Décembre 2013 (date de la compilation des données) étaient admissibles pour l'inclusion dans l'analyse. Pour assurer tous les événements de rechute inclus dans l'analyse prospective ont été observés, seule la rechute onsets datée à la suite de la première évaluation de l'invalidité des patients enregistrés (en utilisant le Kurtzke Expanded Disability Status Score (EDSS)) ont été inclus dans l'analyse. Tous les patients qui fournissent des données de rechute à l'analyse satisfaits critères diagnostiques formelles pour MS. ^34,35

Mesures des résultats

Cette étude a examiné deux résultats principaux: 1) si il y avait la variation temporelle de la probabilité de survenue de rechute au niveau de l'emplacement géographique, l'hémisphère et / ou à l'échelle mondiale; et 2) si il y avait une relation entre la latitude et le décalage, en mois, entre le moment de la saison UV creux et le pic rechute date de probabilité ultérieure. Le groupe d'étude hypothe MSBasedimensionnés que les niveaux de vitamine D absolus sont plus faibles dans les régions plus éloignées de l'équateur et l'emplacement spécifique population saisonnière niveau vitamine nadirs D sont probablement atteint plus tôt après le solstice d'hiver dans des lieux tels distales, alors l'effet des niveaux de D bas de vitamine sur l'augmentation de MS probabilité de rechute serait similaire décrire ces tendances temporelles et de latitude.

Définition et les dates de la rechute

Une rechute est définie comme apparition de nouveaux symptômes ou une exacerbation des symptômes persistants existants pendant au moins 24 heures, en l'absence de maladie concomitante ou la fièvre, et produisant au moins 30 jours après une attaque précédente. Cette définition a déjà été appliquée dans un MSBase analyse rechute de phénotype. ³⁶ La période de suivi pour chaque patient éligible à travers laquelle les événements de rechute ont pu être observés a été définie comme la période allant de la date de la première évaluation EDSS jusqu'à la date de la plus récenteÉvaluation EDSS enregistré dans le registre avant les données d'extrait de données et la compilation. Dans les cas où la date exacte du début de rechute était pas disponible ou ne peut pas être déterminé pour un mois donné, les cliniques utilisés soit le 1 ^er ou le 15 ^{e jour} du mois que les dates de défaut. Sur les 32,762 rechutes analysées dans ce rapport, 7913 (24,2%) et 4594 (14,0%) ont été enregistrées sur le 1 ^{er et le 15 e jour} du mois, respectivement, sensiblement plus élevé que les proportions enregistrées sur tout autre jour du mois qui variait de 0,8% à 5.6%. Pour corriger ce, rechutes enregistrées soit sur ​​le 1 ^er 15 ^{e jour} du mois ont été randomisés pour une journée dans un intervalle de 15 jours de chaque côté de ces deux dates par défaut. La validité interne de cette approche a été confirmée par des analyses de sensibilité qui a démontré que l'estimation modélisée de pic date de rechute sous la date de randomisation défaut n'a pas été significativement différent d'un model utilisant soit l'original dates ou des dates d'exclusion par défaut signalé entièrement.

Protocole

REMARQUE: Chaque étape décrite correspond à une section de code Stata avec le même nombre dans le fichier de code fourni. Les noms de commande Stata sont en italique dans le protocole suivant.

1. Préparer et Tracer la rechute Onset données observées

1. Ouvrir un fichier faire en cliquant sur ​​le bouton "Nouveau Do-fichier Editor" et utilisez la commande de générer pour calculer le nombre de onsets de rechute datées à chacun des douze mois civils pour chacun des trois niveaux géographiques à modéliser: emplacement, hémisphère et mondial. Action Commande en cliquant sur le bouton "Exécuter (le faire)" do-fichier action dans le do-fichier.
2. Utilisez la commande sktest swilk ou de tester la distribution sous-jacente des chefs de rechute de la normalité en utilisant un Shapiro-Wilk ou test de Jarque-Bera modifiée pour les données de rechute emplacement d'agrégats ou de ventiler les données de rechute au niveau des patients, respectivement. Sélectionnez le code et cliquez sur "Exécuter (le faire)".
   NOTE: En présence d'obliquité importante, appliquer une transformation logarithmique naturelle et ensuite tester la rechute variable de comptage de transformation logarithmique de normalité approximative en appliquant de nouveau Shapiro-Wilk ou modifié test de Jarque-Bera, le cas échéant ^38,39.
3. Utilisez la commande de générer de créer un nouveau "north_month" variable pour le sud mois civils de l'hémisphère compensée par 6 pour permettre le traçage des deux rechutes hémisphères nord et sud par saison sur le même axe horizontal. Sélectionnez le code et cliquez sur "Exécuter (le faire)".
   1. Graphique un diagramme de dispersion observées onsets de rechute mensuelles avec la fréquence des rechutes sur l'axe Y et du mois calendaire sur l'axe-x pour chaque hémisphère en utilisant la commande bidirectionnelle de dispersion. Répétez l'opération pour chaque emplacement. Observez modèle de pics et de creux en début de rechute au cours de l'année civile en visualisant chaque parcelle dans le visualiseur graphique l'ouvre automatiquement à l'écran.
4. Utilisez la commande de radardessiner tracés radar de la distribution de la fréquence des rechutes par mois civil à chaque axe de radar capturant un seul mois ordonnée dans le sens horaire. Sélectionnez le code et cliquez sur "Exécuter (le faire)".
   1. Répétez l'opération pour tous les sites. Observez modèle de pics et de creux en début de rechute au cours de l'année civile en visualisant chaque parcelle dans le visualiseur graphique l'ouvre automatiquement à l'écran.
5. Exécutez la commande seast d'appliquer le test de l'Edward de la saisonnalité dans les données de rechute observés. ^40-42 Répéter pour tous les niveaux géographiques.

2. Construction de modèles et

1. Utilisez la commande de générer de préciser les sinus et cosinus de cycle des fonctions trigonométriques annuels à être utilisées dans la régression. Sélectionnez le code et cliquez sur "Exécuter (le faire)".
2. Utilisez la commande de régression préciser la forme du modèle de base avec le comte rechute comme la variable dépendante des résultats et les termes de sinus et de cosinus calculésà l'étape 2.1 comme les variables explicatives primaires.
   1. Ajouter spécifique à l'emplacement UV ³⁷ au modèle de base comme covariable ajustement supplémentaire et utilisez l'option analytique poids aweight pour pondérer le modèle pour le nombre de patients contribué par chaque emplacement. Sélectionnez le code et cliquez sur "Exécuter (le faire)".
      REMARQUE: notez le coefficient de modèle de détermination (R ²⁾ et l'erreur résiduelle dans la fenêtre de résultats qui ouvre automatiquement à l'écran. Rayonnement ultraviolet: Daily ambiante UV de érythémateux moyenne pondérée pour chaque mois 1979-2004 inclusivement provenait de l'Ozone Mapping Spectrometer National Aeronautics and Space Administration Earth Probe total pour tous les emplacements individuels inclus dans l'analyse ^37.
3. Stocker le journal de modèle prédit mensuelle (rechute) en utilisant la commande prédire. Autre rechutes journaux retour au compte de rechute entiers par exponentiation le terme log (rechute) en utilisant le genercommande mangé. Sélectionnez le code et cliquez sur "Exécuter (le faire)". Répétez l'opération pour tous les sites.
4. Superposez les estimations de rechute exponentiés prédites mensuels de 2,3 sur les données de rechute mensuels observés en utilisant la commande bidirectionnelle de dispersion. Sélectionnez le code et cliquez sur "Exécuter (le faire)".
   1. Répétez l'opération pour tous les sites. Voir chaque parcelle dans le visualiseur graphique.
5. Utilisez la commande de régression d'étendre le modèle indiqué au point 2.2 en ajoutant une harmonique paire sinus / cosinus supplémentaire. Sélectionnez le code et cliquez sur "Exécuter (le faire)".
   NOTE: Notez l'erreur résiduelle et le coefficient de détermination. Sauver et à transformer les estimations du modèle que par 2,3 et le modèle de terrain estime que plus de données observées que par 2,4. Répétez l'opération pour tous les sites.
6. Utilisez la commande de régression pour étendre le modèle indiqué au point 2.2 en ajoutant deux paires supplémentaires sinus / cosinus harmoniques. Sélectionnez le code et cliquez sur "Exécuter (le faire)".
   NOTE: Notez les résidus et le coefficient dedétermination. Comparez ce modèle directement avec le modèle de base en utilisant un test du rapport de vraisemblance. Utilisez la commande de post-ic estimation estat de générer des critères Akaike et information bayésien. Sauver et à transformer les estimations du modèle que par 2,3 et le modèle de terrain estime que plus de données observées que par 2,4. Répétez l'opération pour tous les niveaux géographiques.

3. Estimation Pic Relapse Probabilité

1. Utilisez la combinaison non linéaire de la fonction des estimateurs (nlcom) pour calculer l'estimation ponctuelle et l'intervalle de confiance de 95% pour le déphasage, en utilisant le modèle le mieux adapté identifié des étapes 2.1 à 2.6. Sélectionnez le code et cliquez sur "Exécuter (le faire)".
   1. Convertir ces estimations ponctuelles et les intervalles de confiance associés à des nombres représentant les dates du calendrier de pic de fréquence des rechutes _(T max) et le creux fréquence des rechutes (T _min), où 1 = 1 ^er Janvier et 365 = ³¹ Décembre et T _max = déphasage + (365/4) etT _min = déphasage + ((365/4) * 3). Répétez l'opération pour tous les niveaux géographiques. Matchs T _max et T _min à une date du calendrier via le fichier look-up Excel.
2. Utilisez la commande de générer pour calculer la différence de crête à creux (T _max moins T _min) pour chaque emplacement, normalisé pour 100 patients par site. Utilisez un test de Wilcoxon pour comparer standardisé différence de crête à creux par gamme de latitude. Sélectionnez le code et cliquez sur "Exécuter (le faire)".

4. Modélisation rayonnement ultraviolet données

1. Commande de l'utilisation de fonctionner pour charger les données de rayons UV. Calculer les rayons UV mensuel médian pour chaque emplacement en utilisant la commande egen. Sélectionnez le code et cliquez sur "Exécuter (le faire)".
2. Graphiquement un nuage de points des rayons UV mensuelle (axe y) par mois civil (axe des x) pour chaque emplacement en utilisant la fonction bidirectionnelle de dispersion. Voir chaque parcelle dans le visualiseur graphique l'ouvre automatiquement à l'écran.
3. Représentantmanger l'étape 1.2 pour les données de rayons UV et d'utiliser la commande de régression pour spécifier un modèle de base de la tendance annuelle emplacement niveau RUV où les rayons UV mensuelle est spécifié que les variables des résultats dépendants et les sinus et cosinus fonctions trigonométriques spécifiés à l'étape 2.1 sont incorporées dans le modèle que les variables explicatives.
4. Répétez les étapes 2.4 à 2.6 pour le modèle de rayons UV et limitée à des modèles spécifiques à l'emplacement seulement. Cela implique en relançant la commande bidirectionnelle de dispersion de superposer estimations prévues sur des données observées et en utilisant la commande de régression pour exécuter les alternatives de modèles harmoniques élargis.
5. En utilisant le modèle le mieux adapté des rayons UV mensuel spécifique à l'emplacement identifié dans les étapes 4.2 à 4.4, utilisez la commande de générer pour calculer le déphasage estimation ponctuelle et associé intervalle de confiance de 95% pour les rayons UV en appliquant à nouveau les formules à double angle spécifié à l'étape 3.1 . Calculer T _min (date de cuvette UV) pour chaque emplacement en utilisant ee formule décrite dans l'étape 3.1. Sélectionnez le code et cliquez sur "Exécuter (le faire)".

5. Modélisation UV-auge à la rechute-pic Lag

1. Ajoutez les dates de modèle-estimée de saison UV creux de l'étape 4.5 et dates de pointe rechute de l'étape 3.1 pour chaque emplacement en utilisant la commande de fusion. Utilisez la commande de générer pour calculer le temps écoulé en mois entre la date de rayons UV auge et rechute date de crête. Sélectionnez le code et cliquez sur "Exécuter (le faire)".
2. Utilisez la commande sktest pour tester la variable de latence-UV-auge à la rechute-pic pour les départs importants de la normalité en utilisant un test de Shapiro-Wilk Sélectionner le code et cliquez sur "Exécuter (le faire)".
3. Ajouter des données de latitude emplacement de niveau de jeu de données en utilisant la commande de fusion. Autre latitude par rapport à la latitude absolue en utilisant la fonction abs (x). Sélectionnez le code et cliquez sur "Exécuter (le faire)".
4. Utilisation de la commande de régression, tester la linéarité of la relation entre décalage et la latitude absolue en exécutant à la fois des régressions linéaires et quadratiques et en comparant les résidus. Sélectionnez le code et cliquez sur "Exécuter (le faire)".
5. Utilisation de régression, spécifiez un linéaire signifie modèle de régression avec un décalage UV-auge à la rechute pointe comme variable dépendante des résultats et la latitude absolue en unités de 10 degrés que la variable prédictive. Poids du modèle pour le nombre de patients contribué par chaque emplacement en utilisant les aweights régressent option. Sélectionnez le code et cliquez sur "Exécuter (le faire)".
6. Utilisez la commande de dispersion de twoway pour tracer latitude absolue sur l'axe des ordonnées et les rayons UV-auge à la rechute-lag en mois sur l'axe des x. Superposer une ligne de meilleur ajustement en utilisant l'option lfit graphique. Visualisez les poids relatifs des patients chaque emplacement en utilisant l'option aweight de poids analytiques. Sélectionnez le code et cliquez sur "Exécuter (le faire)".

6. Les analyses de sensibilité de rechute au niveau du patient Propensities

1. Utilisez la commande mepossion pour spécifier un à effets mixtes régression de Poisson où nombre mensuel de rechute est la variable dépendante des résultats, les sinus et cosinus fonctions trigonométriques spécifiés à l'étape 2.1 sont encore incorporés dans le modèle que les variables fixes, EDSS de base, à l'âge de début de la SEP et une exposition antérieure à un traitement spécifique MS modificateur de la maladie sont inclus en tant que facteurs de confusion potentiels et identifiant unique du patient est spécifié comme un effet aléatoire. Sélectionnez le code et cliquez sur "Exécuter (le faire)".
2. Répétez les étapes 2.4 à 2.6 pour identifier le modèle de Poisson meilleur montage. Cela implique en relançant la commande bidirectionnelle de dispersion de superposer estimations prévues sur des données observées et en utilisant la commande de régression pour exécuter les alternatives de modèles harmoniques élargis.
3. Utilisez la combinaison non linéaire de la fonction des estimateurs (nlcom) pour calculer l'estimation ponctuelle et l'intervalle de confiance de 95% pour le déphasage et de calculer la datedu pic de fréquence des rechutes. Comparer les résultats avec l'analyse primaire.
4. Utilisez la commande de générer de recalculer lag-UV-auge à la rechute-pic en mois pour chaque emplacement comme décrit dans l'étape 5.1, en ​​utilisant les estimations de la date pic de rechute modèle de Poisson niveau des patients provenant de l'étape 6.3. Sélectionnez le code et cliquez sur "Exécuter (le faire)".
5. Utilisez la commande de régression pour remodeler latitude absolue comme prédicteur de retard comme décrit dans l'étape 5.5 et comparer les résultats avec l'analyse primaire. Sélectionnez le code et cliquez sur "Exécuter (le faire)".

Résultats

L'application de la régression trigonométrique 32,762 événements rechute provenant de 46 centres cliniques à travers 20 pays a été la base pour fournir un argument statistique défendable pour l'observation que le moment de l'apparition de rechute dans la SEP est cyclique et saisonnier dans les deux hémisphères et que la durée entre saisonnière RUV auge et ultérieure pic de rechute en corrélation avec la latitude. Critique à cette était le recours à l'analyse du tracé pour guider le proc...

Discussion

Le protocole décrit ici en détail une technique basée sur la régression systématique, guidé par l'analyse de l'intrigue visuelle, des données mondiales de rechute survenue de SEP. Il prend comme point de départ une analyse descriptive relativement simple des données de rechute de 20 pays à travers les deux hémisphères, ce qui permet à l'utilisateur d'explorer les théories relatives à la temporalité du timing de l'apparition de rechute dans la SEP et tester ces théories formellement g...

matériels

Name	Company	Catalog Number	Comments
Stata SE Version 13	StataCorp, College Station, Texas	Version 13	Statistical analysis software used for analysis
Microsoft Excel 2010	Microsoft	2010	Spreadsheet program for calendar date look-up