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In questo articolo

  • Riepilogo
  • Abstract
  • Introduzione
  • Protocollo
  • Risultati
  • Discussione
  • Divulgazioni
  • Riconoscimenti
  • Materiali
  • Riferimenti
  • Ristampe e Autorizzazioni

Riepilogo

Combining plot analysis with trigonometric regression is a robust method for exploring complex, cyclical phenomena such as relapse onset timing in multiple sclerosis (MS). This method enabled unbiased characterisation of seasonal trends in relapse onset permitting novel inferences around the influence of seasonal variation, ultraviolet radiation (UVR) and latitude.

Abstract

This report describes a novel Stata-based application of trigonometric regression modelling to 55 years of multiple sclerosis relapse data from 46 clinical centers across 20 countries located in both hemispheres. Central to the success of this method was the strategic use of plot analysis to guide and corroborate the statistical regression modelling. Initial plot analysis was necessary for establishing realistic hypotheses regarding the presence and structural form of seasonal and latitudinal influences on relapse probability and then testing the performance of the resultant models. Trigonometric regression was then necessary to quantify these relationships, adjust for important confounders and provide a measure of certainty as to how plausible these associations were. Synchronization of graphing techniques with regression modelling permitted a systematic refinement of models until best-fit convergence was achieved, enabling novel inferences to be made regarding the independent influence of both season and latitude in predicting relapse onset timing in MS. These methods have the potential for application across other complex disease and epidemiological phenomena suspected or known to vary systematically with season and/or geographic location.

Introduzione

La forma più comune della sclerosi multipla (SM) recidivante-remittente è la sclerosi multipla (SMRR). RRMS è caratterizzata da alterazioni episodiche in funzione neurologica, seguiti da recupero parziale o totale. A livello globale, l'incidenza e la prevalenza della SM aumenta con l'aumentare della distanza dall'equatore in entrambi gli emisferi. 1-3 Sia la frequenza di eventi di ricaduta che si verificano in particolare nella SMRR variano anche con la latitudine, e se vi è qualche variazione stagionale sottostante tale associazione, rimane poco chiaro. Per gli studi di data esplorare stagionalità nei tempi ricaduta si sono limitati a singoli centri clinici, limitando eventuali conseguenze per quanto riguarda le tendenze stagionali in tempi ricaduta a località geografiche solitarie e quindi non in grado di esplorare le più ampie influenze latitudine. 4-14 Questi studi sono stati ulteriormente limitati dal piccolo campione quote e dati di ricaduta sparsi. A 2000 meta-analisi di dieci studi di centri clinici in EurOPE, gli Stati Uniti e in Canada, dove ogni studio ha incluso un minimo di trenta casi di segnalazione la stagione-di-insorgenza di recidive, ha descritto una chiara tendenza di stagione nei tempi di insorgenza recidiva, con ricadute picco in primavera e con una depressione invernale 4 . Simili tendenze annuali ciclici esordio sono state osservate in seguito, anche se più piccoli, studi sia in Giappone il 15 e Spagna 16. Tuttavia, un analogo studio degli Stati Uniti non è riuscito a corroborare questo modello 17. Fino ad oggi, questi studi e le osservazioni sono stati limitati per l'emisfero settentrionale. Il gruppo di studio MSBase recentemente analizzato un ampio insieme di dati globale di recidive della SM attraverso entrambi gli emisferi nord e sud per esplorare le tendenze stagionali nel periodo di insorgenza ricaduta, oltre alle influenze latitudinale sul rapporto tra probabilità di punta ricaduta e la radiazione ultravioletta stagionale (UVR) attraverso 18 . Al centro di questi metodi era l'applicazione della regressione trigonometricaper visualizzare e valutare le tendenze in tempi di distribuzioni insorgenza e UVR ricaduta.

L'obiettivo generale di questo studio è stato quello di verificare l'ipotesi che la variazione temporale i tempi di insorgenza ricaduta nella SM varia prevedibilmente con la stagione in entrambi gli emisferi nord e sud e questa stagionalità è stato influenzato da latitudine. Il razionale per l'uso della modellazione trigonometrico per indagare queste domande è stata la sua flessibilità per la caratterizzazione di fenomeni a due o tre dimensioni che sono noti o sospetti per descrivere forme o modelli discreti, prevedibili e coerenti, come il ciclo annuale di alti e bassi comunemente osservati nei fenomeni biologici o epidemiologici in possesso di stagionalità. 19-22 Uno svantaggio di convenzionali serie temporali di analisi, tra cui l'analisi di Fourier, è la presunzione che le serie temporali sono spesso caratterizzati da processi stocastici. 21,23,24, invece, che incorporano funzioni trigonometriche into un modello tipo di regressione ha il vantaggio di entrambi esplorazione facilitare di strutture regolari e sistematiche in dati periodici, mentre sfruttando la struttura modello di regressione di esplorare altre correlati o regolare per i fattori confondenti della stagionalità.

Regressione trigonometrica è stato precedentemente utilizzato ampiamente nella letteratura epidemiologica medica per esplorare temporalità in temi diversi infettive rilevamento focolaio di malattia, il ruolo dei ritmi circadiani in tutto, dalla autonomica del sistema disfunzioni nervoso per pretermine distacco di placenta attraverso correlati stagionali di malformazioni congenite ed i tempi di presentazioni di pronto soccorso. 25-32 Tale modellizzazione richiede tipicamente campioni di dimensioni più grandi di più le analisi convenzionale serie temporali e, come tale questa è la prima volta che è stata applicata a un dataset globale della SM recidiva esordio. Regressione trigonometrica come descritto qui è uno strumento adatto per gli investigatori esplorare qualsiasi phenomena che è noto o sospettato di ciclismo sistematicamente nel tempo. Non solo è possibile, quali la modellazione aiuto caratterizzano e visualizzare questi modelli, permette ulteriormente l'utente di esplorare potenziali conducenti e correlati di queste tendenze.

Per quanto riguarda l'esempio specifico della sclerosi multipla recidiva esordio presentato qui, l'uso di dispersione e grafici dei residui di visualizzare e valutare come vicino un modello di formulario trigonometrica ipotizzato si inserisce il dato costituisce il passo fondamentale nel determinare: 1) se i dati osservati forniscono prove sufficienti a sostegno un'ipotesi di stagionalità o di altre tendenze temporali nei tempi di insorgenza ricaduta; e 2) se la frequenza e la disposizione delle funzioni seno e coseno che definiscono un particolare modello trigonometrica è tale da permettere l'uso di questo modello per la successiva inferenza e la previsione. Modello di regressione consente anche il controllo di importanti fattori confondenti di qualsiasi effetto stagionale o latitudinale osservato come il livello di pazientepropensioni per ricaduta, in particolare i fattori che di per sé sono variabili nel tempo, come la durata di esposizione pre-ricaduta di droga modificanti la malattia (DMD) trattamento. Isolare predittori e correlati della tempistica insorgenza ricaduta nella SM geografiche e temporali indipendenti ha il potenziale per guidare ricerca biologica sui meccanismi di eventi di ricaduta, che a sua volta può informare lo sviluppo di interventi terapeutici futuri volti a prevenire o ritardare esacerbazione della malattia.

Il Registro MSBase

Pazienti affetti da SM che forniscono dati di ricaduta di questa analisi sono stati acquistati dal Registro internazionale MSBase. Inaugurato nel 2004, il registro raccoglie longitudinalmente demografico, l'attività della malattia, l'esame clinico e le caratteristiche di indagine e le metriche da pazienti consenzienti frequentano clinica SM utilizzando un sistema e gestito a conduzione medico basato su Internet. 33 centri membri seguono un ProtoC comuneolo che definisce il set di dati minimo richiesto per essere caricato a intervalli regolari concordati al fine di garantire dati di outcome come eventi di ricaduta sono costantemente e prospetticamente compilati. La data di esordio ricaduta è incluso come variabile dataset minimo obbligatorio. Inoltre i dati clinici relativi associati a questi eventi di ricaduta è comunemente raccolti tra cui il trattamento con corticosteroidi e sistema funzionale colpiti. L'utilizzo del sistema comune di immissione dati iMed garantisce inoltre un approccio unificato attraverso i centri per la raccolta dei dati e il reporting. Questo progetto tiene approvazione del Comitato Etico Human Research o di esenzione in ogni centro di contribuire. Il consenso informato secondo le leggi locali di tutti i pazienti inclusi nell'analisi è obbligatoria.

Criterio di inclusione

Un totale di 9811 pazienti che contribuiscono 32,762 eventi di ricaduta sono stati inclusi nell'analisi. Clinica MS centri con un minimo di 20 pazienti registrati acconsentito, uploaDED e monitorati nel Registro di sistema a partire dal 1 ° dicembre 2013 (data di compilazione dei dati) erano eleggibili per l'inclusione nell'analisi. Per garantire tutti gli eventi di ricaduta inclusi nell'analisi sono stati osservati in prospettiva, solo ricaduta insorgenze datata successivamente alla prima valutazione registrata disabilità del paziente (utilizzando il Kurtzke Expanded Disability Punteggio Condizione (EDSS)) sono stati inclusi nell'analisi. Tutti i pazienti che forniscono dati recidiva all'analisi soddisfatto i criteri diagnostici formali per la SM. 34,35

Le misure di outcome

Questo studio ha esaminato due outcome primari: 1) se vi fosse variazione temporale nella probabilità di insorgenza ricaduta a livello della posizione geografica, l'emisfero e / o globalmente; e 2) se ci fosse una relazione tra latitudine e il ritardo, in questi mesi, tra i tempi della UVR depressione stagionale e il conseguente picco di ricaduta data probabilità. Il gruppo di studio hypothe MSBasedimensionati che i livelli di vitamina D assoluti sono più bassi nelle regioni più lontane dai stagionale popolazione livello di vitamina D nadir equatore e location-determinato, sono probabilmente raggiunto prima dopo il solstizio d'inverno in tali luoghi distali, allora l'effetto di bassi livelli di vitamina D su una maggiore MS probabilità ricaduta sarebbe simile descrivere tali schemi temporali e latitudine.

Definizione e date Relapse

Una ricaduta è stata definita come comparsa di nuovi sintomi o esacerbazione di sintomi esistenti persistenti per almeno 24 ore, in assenza di malattie concomitanti o febbre, e si verificano almeno 30 giorni dopo un attacco precedente. Questa definizione è già stato applicato in un'analisi ricaduta fenotipo MSBase. 36 Il periodo di follow-up per ciascun paziente eleggibile attraverso il quale gli eventi di ricaduta potrebbero essere osservate è stato definito come il periodo che va dalla data di prima valutazione EDSS fino alla data del più recenteValutazione EDSS registrato nel Registro di sistema prima dei dati di estratto dei dati e la compilazione. Nei casi in cui il giorno esatto di insorgenza ricaduta era disponibile o in grado di essere determinato per un mese particolare, le cliniche utilizzati sia il 1 ° o il 15 ° giorno del mese come date predefinite. Dei 32,762 ricadute analizzati nella presente relazione, 7913 (24,2%) e 4594 (14,0%) sono stati registrati il 1 ° e il 15 ° giorno del mese, rispettivamente, significativamente superiore a quello delle proporzioni registrati su qualsiasi altro giorno del mese che andava dallo 0,8% fino al 5,6%. Per correggere questo, recidive registrate su entrambi il 1 ° 15 ° giorno del mese sono stati randomizzati per un giorno in un intervallo di 15 giorni lati di entrambe queste date predefinite. La validità interna di questo approccio è stata confermata tramite analisi di sensitività, che ha dimostrato che la stima modellato del picco data ricaduta sotto data predefinita randomizzazione non era significativamente differente da un model utilizzando l'originale riportato date o esclusi date predefinite interamente.

Protocollo

NOTA: Ogni passo descritto corrisponde ad una sezione di codice Stata con lo stesso numero nel file di codice fornito. Nomi dei comandi Stata sono in corsivo nel seguente protocollo.

1. Preparare e Tracciare la Osservato Relapse Onset dati

  1. Aprire un file fare clic sul pulsante "Nuovo Do file Editor" e utilizzare il comando di generare per calcolare il numero di insorgenze ricaduta datate a ciascuno dei dodici mesi di calendario per ciascuno dei tre livelli geografici da modellare: posizione, emisfero e globale. Azione Comando facendo clic sul pulsante "Esegui (fare)" do-file dell'azione nel fai-file.
  2. Utilizzare il swilk o il comando sktest per testare la distribuzione sottostante dei conteggi di ricaduta per la normalità con un Shapiro-Wilk o modificati Test di Jarque-Bera per i dati di ricaduta posizione aggregati o disaggregare i dati a livello di ricaduta dei pazienti, rispettivamente. Selezionare codice e fare clic su "Esegui (fare)".
    NOTA: in presenza di una significativa skew, applicare una trasformazione logaritmica naturale e successivamente verificare la ricaduta variabile di conteggio log-trasformati per la normalità approssimativa riapplicando il Shapiro-Wilk o modificati Test di Jarque-Bera a seconda dei casi 38,39.
  3. Utilizzare il comando di generare per creare un nuovo "north_month" variabile per meridionali mesi di calendario dell'emisfero compensati da +6 a consentire tracciato di entrambi ricadute dell'emisfero settentrionale e meridionale per stagione lungo lo stesso asse orizzontale. Selezionare codice e fare clic su "Esegui (fare)".
    1. Grafico un grafico a dispersione di osservati insorgenze ricaduta mensili con frequenza ricaduta sulla y e calendario mese l'asse x per ogni emisfero con il comando a due vie dispersione. Ripetere per ogni posizione. Osservare modello di alti e bassi a inizio recidiva nel corso dell'anno civile visualizzando ogni appezzamento nel visualizzatore grafico l'si apre automaticamente a schermo.
  4. Utilizzare il comando radar perdisegnare trame radar della distribuzione di frequenza di ricaduta per mese di calendario con ciascun asse radar catturare un solo mese ordinata in senso orario. Selezionare codice e fare clic su "Esegui (fare)".
    1. Ripetere l'operazione per tutti i siti. Osservare modello di alti e bassi a inizio recidiva nel corso dell'anno civile visualizzando ogni appezzamento nel visualizzatore grafico l'si apre automaticamente a schermo.
  5. Eseguire il comando Seast di applicare il test di un Edward della stagionalità attraverso i dati di ricaduta osservati. 40-42 Ripetere l'operazione per tutti i livelli geografici.

2. Modello di costruzione e selezione

  1. Utilizzare il comando di generare per specificare le seno e coseno ciclo funzioni trigonometriche annuali da utilizzare nella regressione. Selezionare codice e fare clic su "Esegui (fare)".
  2. Utilizzare il comando regressione specificare la forma del modello base con conteggio ricaduta come variabile esito dipendente e le condizioni seno e coseno calcolatial punto 2.1, come le variabili esplicative primarie.
    1. Aggiungi specifiche posizione UVR 37 per il modello base come covariata regolazione supplementare e utilizzare l'opzione peso aweight analitico al peso del modello per il numero di pazienti hanno contribuito da ogni posizione. Selezionare codice e fare clic su "Esegui (fare)".
      NOTA: Registrare il coefficiente di modello della determinazione (R 2) e l'errore residuo nella finestra dei risultati che si apre automaticamente a schermo. Radiazione ultravioletta: Giornaliero UVR ambiente media erythemally ponderata per ogni mese 1979-2004 incluso è stato acquistato dalla National Aeronautics and Space Administration Terra della sonda Total Ozone Mapping Spectrometer per tutti i singoli luoghi inclusi nell'analisi 37.
  3. Conservare il modello previsto registro mensile (recidiva) utilizzando il comando prevedere. Convertire ricadute registro ritorna conteggi ricaduta interi da exponentiating il termine log (recidiva) utilizzando il Generil comando mangiato. Selezionare codice e fare clic su "Esegui (fare)". Ripetere l'operazione per tutti i siti.
  4. Sovrapponete le stime di ricaduta mensili previsti a potenza da 2.3 sui dati di ricaduta mensili osservati con il comando a due vie dispersione. Selezionare codice e fare clic su "Esegui (fare)".
    1. Ripetere l'operazione per tutti i siti. Guarda ogni appezzamento nel visualizzatore grafico.
  5. Utilizzare il comando regressione per espandere il modello specificato al punto 2.2 con l'aggiunta di una coppia seno / coseno armonico aggiuntivo. Selezionare codice e fare clic su "Esegui (fare)".
    NOTA: Registrare l'errore residuo e il coefficiente di determinazione. Salva e trasformare le stime dei modelli come da 2.3 e il modello grafico stime sui dati osservati come da 2.4. Ripetere l'operazione per tutti i siti.
  6. Utilizzare il comando regressione di espandere ulteriormente il modello specificato al punto 2.2 con l'aggiunta di altri due armonici coppie seno / coseno. Selezionare codice e fare clic su "Esegui (fare)".
    NOTA: Registrare i residui e il coefficiente dideterminazione. Confrontare questo modello direttamente con il modello base utilizzando un test del rapporto di verosimiglianza. Utilizzare il comando IC estat post-stima di generare Akaike e bayesiano informazione criteri. Salva e trasformare le stime dei modelli come da 2.3 e il modello grafico stime sui dati osservati come da 2.4. Ripetere l'operazione per tutti i livelli geografici.

3. Stima Peak Relapse Probabilità

  1. Utilizzare la combinazione non lineare della funzione di stimatori (nlcom) per calcolare la stima puntuale e il 95% intervallo di confidenza per la fase-shift, utilizzando il modello col miglior adattamento identificati da punti 2.1 a 2.6. Selezionare codice e fare clic su "Esegui (fare)".
    1. Convertire queste stime puntuali e gli intervalli di confidenza a numeri che rappresentano le date del calendario di frequenza di picco ricaduta (T max) e la frequenza delle ricadute depressione (T min), dove 1 = 1 ° gennaio e 365 = 31 dicembre e T max = sfasamento + (365/4) eT min = sfasamento + ((365/4) * 3). Ripetere l'operazione per tutti i livelli geografici. Partita T max e min T per una data del calendario tramite il file di Excel look-up.
  2. Utilizzare il comando di generare per il calcolo di picco-valle differenza (T max meno T min) per ogni posizione, standardizzato per ogni 100 pazienti per sito. Utilizzare un rank-sum test Wilcoxon per confrontare differenza standardizzata da picco a trogolo per intervallo latitudine. Selezionare codice e fare clic su "Esegui (fare)".

4. Modellazione radiazione ultravioletta dati

  1. Eseguire il comando uso per caricare i dati UVR. Calcola mediana UVR mensile per ogni posizione usando il comando egen. Selezionare codice e fare clic su "Esegui (fare)".
  2. Graficamente una dispersione di UVR mensile (asse y) dal mese di calendario (asse x) per ogni posizione usando la funzione twoway dispersione. Guarda ogni appezzamento nel visualizzatore grafico l'si apre automaticamente a schermo.
  3. rappresentantemangiare passo 1.2 per i dati UVR e utilizzare il comando regressione per specificare un modello di base di livello posizione trend annuale UVR dove UVR mensile è specificato come le variabili di risultato dipendenti e seno e coseno funzioni trigonometriche specificati nel passo 2.1 sono incorporati nel modello come le variabili esplicative.
  4. Ripetere i passaggi da 2.4 a 2.6 per il modello UVR e limitato ai soli modelli specifiche della posizione. Si tratta di eseguire nuovamente il comando a due vie di dispersione di sovrapporre le stime previste su dati osservati e utilizzando il comando regressione per eseguire le alternative modello armonico espansi.
  5. Utilizzando il modello col miglior adattamento di specifiche località UVR mensile identificato nei passaggi da 4.2 tramite 4.4 utilizzare il comando di generare per calcolare la stima puntuale sfasamento e associato al 95% intervallo di confidenza per UVR da nuovo applicando le formule doppio angolo specificato al punto 3.1 . Calcola T min (data di depressione UVR) per ogni posizione utilizzando the formula descritta al punto 3.1. Selezionare codice e fare clic su "Esegui (fare)".

5. Modellazione UVR-valle-ricaduta picco Lag

  1. Aggiungere le date del modello stimato UVR depressione stagionale dal punto 4.5 e le date di picco di ricaduta dal punto 3.1 per ogni posizione utilizzando il comando merge. Utilizzare il comando di generare per calcolare il tempo trascorso in mesi tra la data UVR depressione e la successiva data di picco ricaduta. Selezionare codice e fare clic su "Esegui (fare)".
  2. Utilizzare il comando sktest per testare la variabile ritardo UVR-valle-ricaduta-picco per scostamenti significativi dalla normalità utilizzando un test di Shapiro-Wilk Selezionare il codice e fare clic su "Esegui (fare)".
  3. Aggiungere i dati a livello di posizione di latitudine al set di dati con il comando merge. Convertire relativa latitudine a latitudine assoluto usando la funzione abs (x). Selezionare codice e fare clic su "Esegui (fare)".
  4. Utilizzando il comando regressione, testare la linearità of il rapporto fra ritardo e la latitudine assoluta eseguendo sia regressioni lineari e quadratiche e confrontando residui. Selezionare codice e fare clic su "Esegui (fare)".
  5. Utilizzando regressione, specificare lineare significa modello di regressione con ritardo UVR-valle-ricaduta picco come variabile esito dipendente e la latitudine assoluta in unità di 10 gradi, come la variabile predittiva. Peso del modello per il numero di pazienti hanno contribuito da ogni posizione utilizzando le aweights opzione regrediscono. Selezionare codice e fare clic su "Esegui (fare)".
  6. Utilizzare il comando dispersione a due vie per tracciare latitudine assoluta y contro UVR-valle-ricaduta-lag in mesi sul asse x. Sovrapporre una linea di best fit usando l'opzione grafico lfit. Visualizzate i pesi dei pazienti relativi di ogni posizione utilizzando l'opzione pesi analitici aweight. Selezionare codice e fare clic su "Esegui (fare)".

6. Sensibilità Analisi di livello Paziente Ricaduta Propensities

  1. Utilizzare il comando mepossion per specificare un misto di effetti regressione di Poisson dove conteggio mensile ricaduta è la variabile esito dipendente, seno e coseno funzioni trigonometriche specificati nel passo 2.1 sono ancora incorporati nel modello come variabili fisse, EDSS basale, l'età a MS esordio e precedente esposizione a MS trattamento modificanti la malattia specifica sono inclusi come potenziali confondenti e identificatore unico del paziente viene specificato come un effetto casuale. Selezionare codice e fare clic su "Esegui (fare)".
  2. Ripetere i passaggi da 2.4 a 2.6 per identificare il miglior adattamento modello di Poisson. Si tratta di eseguire nuovamente il comando a due vie di dispersione di sovrapporre le stime previste su dati osservati e utilizzando il comando regressione per eseguire le alternative modello armonico espansi.
  3. Utilizzare la combinazione non lineare della funzione di stimatori (nlcom) per calcolare la stima puntuale e il 95% intervallo di confidenza per la fase-shift e calcolare la datadella frequenza di recidive di picco. Confrontare i risultati con l'analisi primaria.
  4. Utilizzare il comando di generare per ricalcolare lag UVR-valle-ricaduta picco in mesi per ogni posizione, come descritto al punto 5.1, utilizzando i livelli paziente modello di Poisson stime di data picco ricaduta derivati ​​al punto 6.3. Selezionare codice e fare clic su "Esegui (fare)".
  5. Utilizzare il comando regressione di rimodellare latitudine assoluta come un fattore predittivo di ritardo come descritto al punto 5.5 e confronta i risultati con l'analisi primaria. Selezionare codice e fare clic su "Esegui (fare)".

Risultati

L'applicazione della regressione trigonometrico di 32,762 eventi di ricaduta provenienti da 46 centri clinici in 20 paesi è stata la base per la fornitura di un argomento statistico difendibile per l'osservazione che i tempi di insorgenza ricaduta nella SM è ciclico e stagionale in entrambi gli emisferi e che la durata tra stagionali UVR depressione e la successiva ricaduta picco correlato con la latitudine. Fondamentale per questo è stato l'affidamento su analisi complotto per guidare il processo necessa...

Discussione

Il protocollo qui descritto in dettaglio una tecnica basata regressione sistematica, guidati da analisi trama visiva, di dati globali ricaduta insorgenza MS. Si prende come punto di partenza una relativamente semplice analisi descrittiva dei dati di ricaduta provenienti da 20 paesi in tutto entrambi gli emisferi, permettendo all'utente di esplorare le teorie riguardanti la temporalità dei tempi insorgenza ricaduta nella SM e collaudo queste teorie formalmente attraverso l'uso di modelli trigonometriche. Attrave...

Divulgazioni

Tim Spelman ha ricevuto onorari per consulenze e finanziamenti per i viaggi da Biogen Idec Inc; Orla Grigio ha ricevuto il sostegno di viaggio ai Biogen Idec, Merck Serono e Novartis; compenso per il servizio di commissioni consultive scientifiche da Biogen Idec, Genzyme, Novartis e Merck Serono; Robyn Lucas non ha rivelato interessi concorrenti e Helmut Butzkueven ricevuto un indennizzo per il servizio su comitati scientifici consultivi e come consulente per Biogen Idec e Novartis; onorari degli altoparlanti da Biogen Idec Australia, Merck Serono in Australia, e Novartis in Australia; sostegno da Biogen Idec Australia e Merck Serono in Australia viaggiare; sostegno alla ricerca da CASS Foundation (Australia), Merck Serono Australia, Royal Melbourne Hospital Amici della Fondazione Neuroscienze, e l'Università di Melbourne.

Riconoscimenti

The authors would like to thank Ivan Hanigan for his support in extracting and interpreting the ultraviolet radiation satellite data. The work was supported by the NHMRC Career Development Award (Clinical) to HB [ID628856], NHMRC Project Grant [1032484], NHMRC Center for Research Excellence [Grant ID 1001216] and the MSBase Foundation. The MSBase Foundation is a not-for-profit organization that receives support from Merck Serono, Biogen Idec, Novartis Pharma, Bayer-Schering, Sanofi-Aventis and BioCSL. RL is supported by a NHMRC Career Development Award [ID 1004898].

Materiali

NameCompanyCatalog NumberComments
Stata SE Version 13StataCorp, College Station, TexasVersion 13Statistical analysis software used for analysis
Microsoft Excel 2010Microsoft2010Spreadsheet program for calendar date look-up

Riferimenti

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