肽受体放射性核素治疗（PRRT）全身多体型测定方案:2D平面图像和混合2D+3D SPECT/CT图像方法

摘要

该方法估计了不同结构对肽受体-放射性核素治疗（PRRT）的吸收剂量，从而避免了器官在2D投影上的重叠。串行全身平面图像允许估计整个身体的平均吸收剂量，而混合方法，结合平面图像和3D-SPECT/CT图像，克服了结构重叠的限制。

摘要

肽受体-放射性核素治疗（PPRT）是一种靶向疗法，将短程能量放射性核素与癌细胞受体高特异性基质相结合。注射后，放射跟踪器分布在整个身体，在目标受体表达过度的组织中具有较高的接受度。使用β/伽马放射性核素发射体可同时进行治疗成像（β-发射）和治疗后成像（伽马发射）。治疗后顺序图像允许根据局部吸收和冲洗/冲洗动力学进行吸收剂量计算。我们实现了一种混合方法，该方法结合了从 2D 和 3D 图像派生的信息。获得连续全身图像和血液样本，以估计被吸收的剂量到不同的器官的风险和病变传播整个身体。单个 3D-SPECT/CT 图像（仅限于腹部区域）克服了不同结构（如肠道和肾脏）平面图像的投影重叠。混合 2D_3D-SPECT/CT 方法将源自 2D 平面图像的有效半衰程信息与从 3D 图像派生的局部摄取分布相结合。我们采用这种方法，以¹⁷⁷Lu-PSMA-617估计接受PRRT的患者吸收剂量。然而，该方法可以与其他β-伽马无线电跟踪器一起实施。迄今为止，已有10名患者参加了兴奋剂研究，其中¹⁷⁷名Lu-PSMA-617与肾脏和唾液腺的药物保护器（分别为曼尼醇和谷氨酸片剂）结合使用。平面图像评估的肾脏摄取24小时与3D-SPECT/CT的中值比率为0.45（范围:0.32-1.23）。混合和全3D方法之间的比较已在一名患者身上进行了测试，结果对全 3D（2D:0.829 mGy/MBq，混合:0.315 mGy/MBq，3D:0.320 mGy/MBq）的低估率为 1.6%。治疗安全性已确认，肾脏的平均吸收剂量为0.73 mGy/MBq（范围:0.26-1.07），肾腺体的平均吸收剂量为0.73 mGy/MBq，下颌腺的平均吸收剂量为0.63 mGy/MBq（0.23-1.20），低于先前公布的数据值。

引言

在肽受体放射性核素疗法中^，177Lu-PSMA-617 PRRT 将短程β发射器¹⁷⁷Lu（水中最大范围 1.9 mm，半衰程 6.71 天）与前列腺特异性膜抗原 （PSMA） 配体相结合。PSMA在90-100%的地方前列腺癌病变和转移性疾病（淋巴结和骨骼）中过度表达是这种疗法的关键。然而，PSMA受体也表现在不同的健康组织，其中高接受经常在治疗期间观察到。高危的主要器官是肾脏、红骨髓、唾液和拉沙林腺。这些器官的剂量可能会减少最大注射活性，损害治疗率。

我们研究所（IRST IRCCS）激活了一项协议，旨在提高病变和健康组织之间的治疗比率，提供药物保护器与¹⁷⁷Lu-PSMA-617治疗相结合。曼尼托、多谷氨酸叶酸片结合外部应用的冰包和N-乙酰酸脂酸眼药水分别用于肾脏、唾液和乳酸腺保存，分别为^1。输液后剂量测量研究需要估计有效半衰期（即物理和生物半衰期的组合）和全身局部不同利益结构（如肾脏、唾液腺、传播的病变）的吸收剂量。此方案要求通过获取连续输注后全身平面图像²获得全身信息。然而，高吸收结构（例如，肾脏上方的瞬态肠道吸收）的重叠需要 3D 信息，能够在 2D 投影上混合的不同局部吸收之间进行区分。我们实现了一种混合方法，由于2D平面图像^2，能够提供全身的计量评估，维护选定区域（如腹部区域）的3D信息。该方法将3D SPECT/CT图像提供的活动分布与从平面图像计算的有效半衰程相结合。从其他非重叠结构（例如唾液腺）获得的信息仅来自平面图像研究。用于红骨髓评估的血液样本方法在另一部分描述。

混合方法的优点是可以扫描整个实体，而完整的 3D SPECT/CT 方法限制了颅内图像扩展，这可能使得研究彼此相距远的结构变得不可能。但是，平面成像的低图像分辨率以及使用单个 3D SPECT/CT 采集实现重叠校正的需要是主要缺点。

为了测试 PRRT 疗法的安全性和有效性，将单个机构数据与其他组以前发布的数据进行比较非常重要。大多数已发布的数据与¹⁷⁷Lu-PSMA-617是基于平面图像。因此，所述方法也可用于所用方法的标准化。最后，值得注意的是，该方法的实施需要涉及的不同专业人物（即医生、物理学家、医学放射技师、护士）之间的高度协作。

研究方案

兴奋剂手术是按照治疗方案"放射代谢治疗（RMT）与¹⁷⁷Lu-PSMA-617在先进的割礼抗前列腺癌（CRPC）:疗效和毒性评估"（EUDRACT/RSO编号:2016-002732-32）（图1）。选定的患者根据表现状况接受了兴奋剂评估。所有患者都签署了知情同意书。在治疗分娩之前，每位患者都接受了⁶⁸次Ga-PSMA-11 PET/CT全身扫描。

注: 必须强调某些步骤专门链接到所使用的扫描仪。

1. 输注前成像:传输和空白图像采集

注:在第一次图像采集中，评估患者的水当量厚度。此值用于衰减校正从¹⁷⁷Lu-PSMA-617 注入后获得的 2D 平面图像派生的计数。

1. 设置低能耗高分辨率准盘器 （LEHR）。
2. 打开工作站上的图像协议采集，选择传输扫描全身平面图像采集。
3. 检查表速度（例如，7 厘米/分钟）和缩放（例如 1）。使这些值等于空白扫描采集。检查选项"身体轮廓"是否禁用。
4. 将患者放在沙发上脚先上，手臂在身体一侧休息。对所有图像使用此位置。如有必要，请使用可用的支架（臂支撑、膝部楔形、枕头、毯子）。
5. 记下患者的确切位置，使用沿沙发的刻度编号:顶头位置、膝盖位置、脚部位置、沙发高度、所有支持均使用。注意病人的体重和身高。
6. 将 SPECT 双头设置在相反的位置（即 0° 和 180°）和与 FOV 中心的最大距离。抬起沙发，使患者位于 FOV 中心，头部位于检测中心。
7. 将⁵⁷Co 洪水支持放置在后置摄像头上，然后将⁵⁷Co 洪水本身置于支撑上。开始映像采集。
8. 在图像采集结束时，拆下⁵⁷Co 洪水和支持。按"卸载"示教吊坠。帮助病人起床。
9. 以同样的方式重复图像采集，但没有将患者放在沙发上。
   注:沙发速度、表高度和摄像机距离应设置为与前一个传输图像相同的值。

2. 输液后图像采集:平面图像

注:平面图像后采集用于有效半衰程和不同结构的平均吸收剂量评估。

1. 在¹⁷⁷Lu-PSMA-617 输注后获取第一张图片 0.5-1 小时（第 1 天，图 1）。
   1. 在膀胱排空前获取第一张图像。如果患者感到膀胱排空的迫切需要，请提供适当的尿液收集容器。注意在图像中包括容器（或尿袋，如果患者有导管）。
2. 收集2 mL血液样本，关闭收集管，并将其放入屏蔽盒中，注明时间。
3. 更改为中能高分辨率准联体 （MEHR）。
4. 打开工作站上的图像协议采集，选择全身平面图像采集。检查表速度（例如，7 厘米/分钟）和缩放（例如 1）。使这些值在所有其他图像中保持相等。检查选项"身体轮廓"是否禁用。
5. 将患者放在沙发上，确保位置与前一张图像（即输液前传输扫描）的位置相同。
6. 将 SPECT 双头设置在相反的位置（即 0° 和 180°）。抬起桌子，使患者位于 FOV 中心，头部位于检测器中心。
7. 使用示教笔，手动调整后置摄像头的位置（即位于 180°），以达到与劣质沙发轮廓的最小距离。
8. 手动调整前置摄像头的位置（即位于 0°处），以达到与患者轮廓的最小距离。考虑整个身体表面沿整个患者高度，以避免在扫描过程中碰撞。
9. 记下决斗头的位置，开始图像采集。
10. 在图像采集结束时，按"卸载"示教吊坠，帮助患者起床。
11. 在 16-24 小时（第二张图片，第 2 天）、36-48 小时（第三张图片，第 3 天）使用相同的相机设置重复相同的图像采集。额外的图像（一个或多个）可以获得高达120小时输液后（例如， 66-70 h 和 120 h），基于患者合规性和机构资源。
12. 在获取 SPECT 图像的同时采集 2 mL 血液样本，关闭收集管并将其放入屏蔽盒中，记下时间。

3. 输液后图像采集:3D SPECT/CT

注:在第 2 天（16-24 小时输注后）执行 3D 图像采集，以及平面图像采集。3D SPECT/CT 图像侧重于腹部区域，使器官重叠（例如肾脏或肠道回路）在前/后投影上避免。

1. 平面图像采集后，选择工作站上的多西测量协议内的 3D SPECT/CT 图像。
2. 检查是否设置了正确的图像参数:采集方式（例如步进和拍摄）、每个投影的角度（例如 5°）、每次旋转的帧数（例如 72）、帧持续时间（例如 3，000 毫秒）。检查身体轮廓是否禁用。
3. 将探测器置于与中心的最大距离处，以避免碰撞。将手臂举过头顶将患者置于头部。将患者桌子放置在摄像机内，直到所需区域位于探测器上（例如肾脏和位于同一区域的特定病变）上。开始映像采集。
4. 获取相应的 CT 映像。
5. 在图像采集结束时，按"卸载"示教吊坠，帮助患者起床。

4. 图像分析

注: 实现散射、衰减和背景校正。单器官和病变质量被认为是吸收剂量评估。ROI 和 VOI 在平面和 3D 图像上轮廓化。

1. 从采集工作站将所有采集的图像发送到分析工作站。
2. 对于所有输液后的图像，选择发光、低散射和高散射图像，然后单击专用工作流程的右侧面板以创建散点校正图像，如下所示:
   
   
   
   其中， 和是放流， 低散射和更高的散点 2D 前或后平面全身图像， 分别; ，并且分别放发射、低散射和更高的散射能量窗口宽度。
3. 打开每个后图像，单击图像，然后重新定向、平移、缩放...、标记 Y镜像，单击"应用和退出"，然后保存旋转的左右图像。
4. 打开前和前后（旋转）散射校正平面图像获得后输液。
5. 选择第 2 天获取的图像作为最适合 ROI 表示的。轮廓器官:全身（必要时还包括尿容器或袋子）、肾脏、肝脏、脾脏（如果可见）、帕罗蒂腺、亚腺腺、跛膜腺。如果可能的话，也轮廓一些可见的病变。在前视图和后视图之间最有用的图像上轮廓的 RO（图 2）。轮廓一个小 ROI，毗邻每个轮廓结构的背景。
6. 复制并粘贴所有从第 2 天获取的图像到输液后获取的其他图像的前视图和后视图。
7. 仅使用 ROI 转换，并且不修改以保持相同的器官维度。对于每个获得后输液后，选择前图像。保存轮廓的 RO。
8. 对于每个图像，请注意前视图和后视图³的每个 ROI（包括背景 ROI）内的平均计数 [c] 和像素维度。
9. 打开前传输和空白扫描，以及划定的 RO。将器官和病变的ROIs复制并粘贴到传输扫描中。调整器官不匹配，如果需要，放大或减小器官轮廓，以进行不同的图像放大。
10. 对于身体衰减，轮廓结构包括头部、肩部、胸部和腹部，避免手臂和腿部（图3）。
11. 复制并粘贴从传输到空白扫描的所有 RO。
12. 评估每个结构的水等效厚度z，以估计自衰减。记下传输 （I_传输） 传输和空白 （I_空白） 扫描中每个 ROI 内的平均计数。计算水等效厚度z作为
    
    
    
    ⁵⁷Co 洪水的衰减系数与以前使用统一幻像测量的衰减系数在哪里。
13. 使用预处理⁶⁸Ga-PSMA-11 PET/CT 扫描。CT图像上的轮廓器官:肾脏、肝脏、脾脏、腮腺体和亚腺体。PET 图像上的轮廓病变。假设每个结构的水成分均匀，使用单位密度（1 g/mL）计算每个轮廓结构的质量。
14. 执行 SPECT/CT 图像重建，考虑散射校正、CT 衰减校正和分辨率恢复。设置与 SPECT 校准相同的迭代重建值（例如，OSEM 迭代和子集编号、重建后筛选）。

5. 血液样本测量

注:血液样本测量是在高纯度德国（HPGe）检测器上进行的，用于红骨髓剂量估计。

1. 让血液样本衰变约2周，以避免探测器饱和和高死时间。
2. 2周后，一次测量一个样本。由于活性低，从最后采集的血液样本（即从第6天开始）开始测量。
3. 将血液样本收集管放在专用支架上。使用与 HPGe 校准相同的几何形状。将其放置在 HPGe 探测器上并关闭探测器屏蔽外壳。
4. 打开用于频谱采集和分析的软件。检查死数是否为 <3%。如果较高，请再等待几天，然后执行测量。
5. 选择与 2 mL 收集管几何支架对应的正确 HPGe 校准文件。开始样品测量（最小 12 小时测量）。
6. 通过识别平均伽马峰和计算活动浓度来分析频谱。注意测量的样本活动以及时间和日期测量。
7. 对所有血液样本重复相同的测量和分析。

6. 多西米评价

注:分析使用基于 MIRD 出版物^{,4、5、6、75,647、88}的专用多西米软件进行。对于每个考虑的结构，通过时间活动曲线的双或单指数曲线拟合，在顺序 2D 全身图像上评估有效半衰程。3D SPECT/CT成像通过缩放从平面图像派生的时间活动曲线来解决肾脏结构上高接受性肠重叠的问题。然后计算每个结构质量的平均吸收剂量。对于红骨髓剂量评估，使用血液样本测量，并缩放到患者体重。

1. 平面图像
   1. 对于每个图像和结构，将前 （） 和后视图上的计数计算为
      
      
      
      考虑的 ROI的平均计数 [c] 是相应背景区域中的平均计数 [c]，是 ROI 内的像素数。
   2. 对于每个 ROI，计算每个图像时间点的取向
      
      
      
      ^其中177路的衰减校正系数，是¹⁷⁷路物理半衰程，α是输液和图像采集⁹的时差，z是输电扫描评估的水等效厚度。
   3. 将相对取向计算为
      
      
      
      在第一个输液后图像上评估全身。由于整个尿液包含在图像中，这被认为是整个有效注入活动的参考。
2. 混合 2D+3D SCPET/CT 图像
   1. 对于 SPECT/CT 活动校准，将具有已知活动中心球体的圆柱形幻影图像。轮廓的中央球体VOI，并计算校准系数[cps/MBq]作为
      
      
      
      VOI [c]内的总计数、图像采集时间 [sec] 和中央球体内已知注入活动 [MBq] 中的总计数。患者的 SPECT/CT 图像使用相同的采集和重建参数设置进行。
   2. 打开 SPECT/CT 图像。感兴趣的轮廓量 （VOIs） （例如肾脏、 可见病变） 基于获取信息和 CT 形态。将结构中的活动计算为
      
      
   3. 计算
      
      
      
      治疗期间的注射活性在哪里。
   4. 计算时间活动曲线的缩放因子，
      
      
      
      第2天 （16-24 h） 平面图像上的计算在注射时经过物理半衰变校正，以进行物理半衰变。
   5. 用相应的因子重新缩放肾脏 2D时间活动曲线。使用 OLINDA/EXM 执行兴奋剂评估，如下所述。
3. 成人男性幻影
   1. 打开兴奋剂软件。选择核素输入表模块内的放射性核素（例如¹⁷⁷路）。在模型输入表单模块中选择模型（例如成人公模型）。
   2. 转到动能输入表单模块，然后单击"清除所有数据"。单击"适合模型"，将打开一个单独的窗口。
   3. 在时间 （Hr）列中，以小时格式插入每个图像采集的时后注入（例如，1 小时和 30 分钟为 1.50）。向下滚动器官菜单并选择感兴趣的器官（如肾脏、肝脏、脾脏）。
   4. 对于每个器官，在每个图像时间点插入相对取向。单击"刷新"。
   5. 对于配对的器官（即肾脏），插入单个值作为左和右单次相对接受量的总和。单击"刷新"并检查左侧图上的点分布。
   6. 使用指数曲线执行曲线拟合，
      
      
      
      A 、B和C参数可能分别为冲洗和洗涤相建模假定为正值或负值。如果时间活动曲线的数据被衰变校正，a 、b和c参数表示生物半衰程 =_生物，并且都是正数。在单声道曲线、双曲线或三元曲线之间选择适当的曲线拟合模型。标记所需的参数，插入起始值，然后单击"拟合"，直到执行配合。
   7. 注意曲线拟合参数。将有效半衰程计算为
      
      
      
      其中:_物理是¹⁷⁷路的物理半衰程，而生物_是¹⁷⁷Lu-PSMA-617化合物的生物半衰。对于*_生物，请考虑a 、b和c曲线拟合参数中的最低值（即对应于较高的有效半衰线）。
   8. 从步骤 6.3.3 到步骤 6.3.7 重复。每个器官。
   9. 通过从全身吸收中减去所有考虑的器官的相对吸收，插入身体其余部分（即总体/Rem Body）每个图像时间点的相对吸收。重复从步骤6.3.5到步骤6.3.7的总身体/Rem身体。通常，建议采用双指数曲线拟合。
   10. 单击"完成"并保存模型。该程序回到Kinetic输入表单模块，每个考虑的器官，每个被注入活动单位（即ND，以Bq_h/Bq表示）的分解数被可视化。
   11. 转到主输入窗体。单击剂量，然后修改输入数据。在底部的框中将所有质量乘以:， 插入患者体重和成人男性幻象体重（即 73.7 kg） 之间的比率。单击"乘以所有质量"按钮。然后，所有器官质量将相应地进行调整。插入单个器官质量，根据分析器官的CT划线计算。对于配对器官，如肾脏，插入左肾和右肾质量的总和。单击"完成"。
   12. 该报告将显示平均吸收剂量正常化为注射活性，以 mGy/MBq 表示。注意考虑器官（即肾脏、肝脏、脾脏和全身）的总吸收剂量。
   13. 重复从混合 2D+3D SPECT/CT 方法派生的时间活动曲线。
4. 红骨髓
   1. 对血值执行缩放以计算红骨髓剂量。
   2. 计算每次血液样本采集时的血液摄入量
      
      
      
      其中 M是 HPGe 2 mL 血液样本测量获得的活动测量 [MBq]。
   3. 计算血液的相对摄入量
      
      
      
      其中血量[mL] 是特定患者的总血量估计。此值取自成人男性标准幻像值¹⁰。
   4. 重新缩放为红色骨髓 （RM） 质量，并计算 RM相对采集量为
      
      
      
      其中标准成人男性幻像（红骨髓质量）等于1120克和（全身血量）等于5000克。
   5. 转到动能输入表单模块，然后单击"清除所有数据"。单击"适合模型"。向下滚动器官菜单并选择红色骨髓。
   6. 在时间 （Hr）列中，以小时格式插入每次血液样本采集的输注后时数（即，1 小时和 30 分钟为 1.50）。插入 的值。重复步骤 6.3.5-6.3.7。红色骨髓。
   7. 向下滚动器官菜单，然后选择"身体/正文总数"。在时间 （Hr）列中，以小时格式插入每个图像采集的小时后注入（即，1 小时和 30 分钟为 1.50）。插入等于在平面图像和上计算的全身差异的值。
   8. 从步骤 6.3.5 重复到指向红色骨髓。
   9. 单击"完成"并保存模型。
      注:程序回到动能输入表单模块，每个考虑的注入活动单位（即ND，以Bq_h/Bq表示）的分解数被可视化。
   10. 转到主输入窗体。点击剂量。缩放器官质量重新缩放，如以前对其他器官的分析。
5. 球体模型
   1. 对于幻像中不可用的结构（例如病变、帕罗蒂和亚腺腺），请使用单位密度球体模型。
   2. 对于曲线拟合，从步骤 6.3.2 重复到步骤 6.3.10，用相对的唾液腺和病变代替器官值。
   3. 单击"完成"并保存模型。
   4. 该程序回到Kinetic输入表单模块，每个被考虑的器官都可视化了每个单位注入活动的分解数[Bq_h/Bq]。记下每个考虑的结构的 ND。
   5. 转到模型输入窗体。单击球体。
   6. 对于每个结构，输入计算的ND。单击"计算剂量"。报告将显示平均吸收剂量正常化为注射活性，以mGy/MBq表示，用于离散增加球体质量（g）。将曲线与单指数拟合拟合，并计算特定结构质量的吸收剂量归化为注入活性（mGy/MBq）。
   7. 对于配对器官（例如唾液腺），分别对左器官和右器官执行球体模型评估。使用左右结构之间的平均值进行整个器官剂量评估。

结果

对10名患者进行了多西米测量（7例接受第一次治疗周期，3次第二周期）。 血液样本是从除3名患者的所有病人中采集的。一名患者在第一次输液后图像采集前使膀胱无效。5例患者的注射活性为5.5 GBq，5例为4.4 GBq。

在曲线拟合方面，单一曲线或双指数曲线拟合用于器官时间活动曲线。与洗液和洗净相相配的双指数曲线用于唾液...

讨论

所述方法使全身多分测量能够用于PRRT治疗，是2D全身和3D多分信息之间的有效折衷，因为它在不显著增加图像采集负载的情况下提供了有价值的信息。该方法还可用于评估重叠结构的吸收剂量，并提供有关位于3D SPCET/CT有限视野外的结构的信息。

该方法的实施需要不同主题（即医生、物理学家、医学放射技师、护士）之间的高度协作，在图像采集和后处理分析方面是一个耗时?...

材料

Name	Company	Catalog Number	Comments
177Lu EndolucinBeta	ITG - Isotopen Technologien München AG, Lichtenbergstrasse 1, 85748 Garching, Germany, info@itm.ag		Radiotracer 177Lu for therapy purpuse
Biograph mCT Flow PET/CT	Siemens Healthineers, Erlangen, Germany		PET/CT scanner
C-Thru 57Co planar flood - Model MED3709	Eckert & Ziegler, Strahlen- und Medizintechnik AG, Robert-Rössle-Str. 10, 13125 Berlin, Germany, info@ezag.de		Calibration/planar source
Cylindrical phantom with spheric insert	Data Spectrum Corporation, 1605 East Club Boulevard, Durham NC 27704-3406, US, info@spect.com		Phantom for SPECT/CT calibration
Discovery NM/CT 670 SPECT/CT	International General Electric, General Electric Medical System, Haifa, Israel		SPECT/CT scanner
GalliaPharm 68Ge/68Ga Generator	Eckert & Ziegler, Strahlen- und Medizintechnik AG, Robert-Rössle-Str. 10, 13125 Berlin, Germany, info@ezag.de		68Ge/68Ga Generator of 68Ga for imaging purposes
GammaVision v 6.08	Ortec, Ametek - Advanced Measurement Technology, 801 South Illinois Avenue, Oak Ridge, Tennessee 37830, US, ortec.info@ametek.com		Gamma Spectorscopy software
High Purity Germanium HPGe, model GEM30P4-70	Ortec, Ametek - Advanced Measurement Technology, 801 South Illinois Avenue, Oak Ridge, Tennessee 37830, US, ortec.info@ametek.com		Gamma spectometer
MimVista Software	MIM Software INC, Cleveland, OH 44122, US		Workstation
OLINDA/EXM v 1.1	RADAR - RAdiation Dose Assessment Resource, West End Ave, Nashville, TN 37235, US (now commercially available as OLINDA/EXM v 2.0, Hermes Medical Solutions, Strandbergsgatan 16, 112 51 Stockholm, Sweden, info@hermesmedical.com)		Dosimetry software
PSMA 11	ABX advanced biochemical compounds - Biomedizinische,Heinrich-Gläser-Straße 10-14, 01454 Radeberg, Germania, info@abx.de		Carrier for 68Ga radiotracer
PSMA 617	Endocyte Inc. (Headquarters), 3000 Kent Avenue, West Lafayette, IN 47906		Carrier for 177Lu radiotracer
Xeleris4.0	International General Electric, General Electric Medical System, Haifa, Israel		Workstation