Kerbproteine sind Single-Pass-Transmembranrezeptoren mit einer extrazellulären Domäne, die den Liganden bindet, einer Transmembrandomäne, die die Plasmamembran überspannt, und einer intrazellulären Domäne, die bei der Signalübertragung fungiert.

Diese Rezeptoren steuern in vielen Geweben Entscheidungen über das Schicksal von Zellen, wie z. B. Proliferation oder Apoptose.

Sie tun dies, indem sie mehrere spezifische Zielgene regulieren, die während der Embryonalentwicklung von Tieren sowie für die Homöostase bei Erwachsenen entscheidend sind.

Aufgrund ihrer kritischen Funktionen ist der Notch-Signalweg ein hochkonserviertes zelluläres Signalsystem, das bei den meisten Tieren vorhanden ist.

Die Notch-Signalgebung erfordert eine direkte Zell-zu-Zell-Interaktion und wird durch drei kritische Spaltungen des Notch-Proteins gesteuert.

Die erste proteolytische Spaltung des Notch-Proteins findet im Golgi-Apparat der reagierenden Zelle statt, wodurch ein heterodimerer Notch-Rezeptor entsteht, der dann als Notch-Rezeptor an die Zelloberfläche transportiert wird.

Die zweite proteolytische Spaltung tritt auf, wenn ein Delta-Serrat-Ligand, der auf einer Signalzelle exprimiert wird, mit den epidermalen Wachstumsfaktor-ähnlichen Wiederholungen interagiert, die auf der extrazellulären Domäne des Notch-Rezeptors vorhanden sind.

Nach der Bindung durchläuft das Delta-Protein in der Signalzelle eine Endozytose, wodurch das Notch-Protein gedehnt und für eine Familie von Metalloproteinasen für eine extrazelluläre Spaltung zugänglich gemacht wird.

Die dritte und letzte Spaltung ist entscheidend, da eine Intramembranspaltung, die durch den Gamma-Sekretase-Komplex vermittelt wird, die intrazelluläre Notch-Domäne, auch NICD genannt, von der Membran freisetzt.

Dieses NICD transloziert dann in den Zellkern und bildet einen Komplex mit einem sequenzspezifischen DNA-Bindungsprotein der CSL-Familie sowie mehreren anderen transkriptionellen Co-Aktivatoren, um die Expression der Notch-Zielgene einzuschalten.

Zu den primären Zielgenen gehört die Hes-Familie der transkriptionellen Repressoren, von denen gezeigt wurde, dass sie eine wesentliche Rolle bei der Entwicklung vieler Organe während der Embryogenese spielen.

Die Notch-Signalgebung und ihre vielfältigen Ergebnisse hängen jedoch von vielen Faktoren ab.

Zum Beispiel kann das relative Expressionsniveau des Liganden und des Notch-Rezeptors auf einer Zelle bestimmen, ob er als Signalgeber oder als reagierende Zelle fungiert.

Darüber hinaus kann eine cis-Wechselwirkung zwischen einem Liganden und einem Rezeptor auf derselben Zelle zu einer Hemmung des gesamten Signalwegs führen.

In ähnlicher Weise kann das Ausmaß des Zell-zu-Zell-Kontakts im Gewebe, wie z. B. hohe Mengen an Oberflächenkontakt im Vergleich zu niedrigeren oder reinen Filopodienkontakten, auch die Stärke und Häufigkeit der Kerbsignalisierung in der reagierenden Zelle beeinflussen.

Da der Notch-Signalweg eine entscheidende Rolle in der Entwicklung von Tieren spielt, können Anomalien in seiner Funktion beim Menschen zu vielen Krankheiten führen, darunter Krebs oder neurologische und Entwicklungsstörungen.