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In diesem Artikel

  • Zusammenfassung
  • Zusammenfassung
  • Protokoll
  • Diskussion
  • Offenlegungen
  • Danksagungen
  • Materialien
  • Referenzen
  • Nachdrucke und Genehmigungen

Zusammenfassung

Eine einfache, one-pot Synthese von N-Succinimidyl-4-[ 18 F] fluorbenzoat ([ 18 F] SFB) wurde auf Basis einer nicht-wässrigen, Drei-Stufen-radiochemische Verfahren entwickelt. Durch Mikrowellen-Erhitzung, kann das gesamte Verfahren in weniger als 30 min oder 60 min mit weiteren Reinigung durch präparative HPLC abgeschlossen sein. Der Zerfall korrigierten radiochemischen Ausbeuten (RCYs) waren 35-5% (n> 30).

Zusammenfassung

Biomoleküle, einschließlich Peptide, 1-9 Eiweiß, 10,11 und Antikörpern und deren Fragmenten entwickelt, sind 12-14 gewinnt an Bedeutung, da beide potenzielle Therapeutika und molekulare Bildgebung. Vor allem, wenn sie mit Positronen-emittierenden Radioisotopen (zB Cu-64, Ga-68 oder F-18) gekennzeichnet sind, können sie als Sonden für die gezielte Darstellung von vielen physiologischen und pathologischen Prozessen verwendet werden. 15-18 Daher erhebliche Anstrengungen unternommen das sich mit der Synthese und Erforschung von 18 F-markierter Biomoleküle. Zwar gibt es elegante Beispiele für die direkte 18 F-Markierung von Peptiden, 19-22 die harschen Reaktionsbedingungen sind (dh, organische Lösungsmittel, extreme pH-Wert, hohe Temperatur) sind mit Direktwahltelefon Radiofluorierung verbunden meist mit fragilen Proteinproben unvereinbar. Bis heute bleibt daher der Einbau von radioaktiv markierten prosthetischen Gruppen in Biomolekülen die Methode der Wahl. 23,24

N-Succinimidyl-4-[18 F] fluorbenzoat ([18 F] SFB), 25-37 ein Bolton-Hunter-Reagenz geben, die mit den primären Aminogruppen von Biomolekülen reagiert, ist ein sehr vielseitiges prosthetische Gruppe für die 18 F-Markierung der ein breites Spektrum an biologischen Einheiten, in Bezug auf seine offensichtlich in vivo Stabilität und hohe radioaktive Markierung erhalten. Nach der Markierung mit [18 F] SFB, die daraus resultierenden [18 F] fluorobenzoylated Biomoleküle könnten als potenzielle PET-Tracer für in-vivo-Bildgebung Studien untersucht werden. 1 Die meisten [18 F] SFB radiosyntheses in der aktuellen Literatur beschrieben sind, erfordern zwei oder sogar drei Reaktoren und mehrere Reinigungen, indem Sie entweder Festphasenextraktion (SPE) oder High-Performance Liquid Chromatography (HPLC). Solche langwierigen Prozesse behindern ihre Routine Produktion und breite Anwendung in der Markierung von Biomolekülen. Obwohl mehrere Modul-assistierte [18 F] SFB Synthesen berichtet worden, 29-32, 41-42 sind sie vor allem bei komplizierten und langwierigen Verfahren mit teuren handelsüblichen Radiochemie Boxen (Tabelle 1). Daher eine weitere Vereinfachung der Radiosynthese [18 F] SFB mit einem Low-Cost-Setup wäre sehr vorteilhaft für die Anpassung an einen automatisierten Prozess.

Hier berichten wir über eine präzise Herstellung von [18 F] SFB, auf einem vereinfachten Ein-Topf-Mikrowellen-unterstützte Synthese (Abbildung 1). Unser Ansatz erfordert keine Reinigung zwischen den einzelnen Schritten oder wässrigen Reagenzien. Darüber hinaus Mikrowellenbestrahlung, die bei der Synthese von mehreren PET-Tracer verwendet wurde, kann 38-41 führt zu einer höheren RCYs und bessere Selektivität als die entsprechenden thermischen Reaktionen, oder sie bieten ähnliche Erträge in kürzeren Reaktionszeiten. 38 Vor allem, wenn Markierung von Biomolekülen , könnte die Zeit gespeichert, um spätere Biokonjugation oder PET-Bildgebung Schritt umgeleitet werden 28,43 Die Neuheit unserer verbesserten [18 F] SFB-Synthese ist zweifach: (1). wasserfreie Entschützung Strategie erfordert keine Reinigung des Zwischenprodukts (s) zwischen jeden Schritt und (2) die Mikrowellen-unterstützte radiochemische Transformationen ermöglichen die schnelle, zuverlässige Produktion von [18 F] SFB.

Protokoll

1. Erste Vorbereitungen

  1. Ein V-Vial (5-mL) RV1 (unter Rühren bar) als Haupt-Reaktionsgefäß für die Durchführung von Mikrowellen-Synthese verwendet. Es ist eine PEEK-Adapter mit sieben Eingang / Ausgang-Ports angeschlossen verbindet und legte innerhalb der Mikrowellenkavität (siehe Abbildung 2). RV2 auf SPE-Kartusche (I) angeschlossen ist, um das Rohprodukt zu sammeln [18 F] SFB. RV3 ist SPE-Kartusche (II) für die Erhebung der endgültigen [18 F] SFB-Lösung verbunden sind. Es kann in einem warmen Wasserbad (40 ° C), um die entsprechende Lösung vor der Rekonstitution in PBS-Puffer-Konzentrat gelegt werden, vor allem für die nachgelagerten Markierung von Biomolekülen.
  2. Setup für das Sammeln Rohöl [18 F] SFB: Füllen Sie MeCN / H 2 O [6 mL; 1:4 (v: v)]-Lösung, 5% ige wässrige AcOH (8 mL), MeCN (2 mL) für Reservoir A, B und C sind. Dann aktivieren Sie eine SPE-Kartusche (I) (Polystyrol, Merck LiCholut EN) mit Ethanol (10 ml), gefolgt von 5% ige wässrige AcOH (10 ml) gewaschen, gefolgt.
  3. Setup für das Sammeln gereinigt [18 F] SFB: Bereiten Reservoir D und E mit 10 ml H 2 O und 3 ml Diethylether bzw. gefüllt. Die zweite SPE-Kartusche (II) (Polystyrol, Merck LiCholut EN) ist nach dem gleichen Verfahren bereits erwähnt aktiviert.
  4. Starten Sie das HPLC (Elutionspuffer: MeCN / H 2 O, 1:1 (v / v) mit 0,2% TFA; Flussrate: 3 ml / min) für Pre-Konditionierung der HPLC-Säule [a reverse-phase semi-präparative Säule (Luna, 5 um C18 (2) 100 A, 250 x 10 mm), Phenomenex, Torrance, CA, USA].

2. Zubereitung von getrockneten [dh nicht-Träger-added, (NCA)] [18 F] Fluorid

  1. [18 F] Fluorid-Lösung in [18 O] H 2 O (100 mL) wurde zu einer Mischung von Kryptofix 222 (20 mg), 1M wässrigen K 2 CO 3 (26 ul) und MeCN (0,8 ml) in einer Eppendorf aufgenommen Rohr. Die gesamte Lösung wird dann auch vor der Übertragung auf die RV1 über den Zulauf der Linie 1 gemischt. Die [18 F] Fluorid-Lösung kann auch durch ein anionisches Austauschpatrone (zB QMA-light Sep-Pak von Waters) übergeben werden, um die Fluorid-18-Trap und dann mit einem Gemisch von K 2 CO 3 und Kryptofix in MeCN eluiert.
  2. Führen Sie die Trocknung Sequenz (20W, 3 min) unter der Mikrowelle Programm zur Bekämpfung der Restwasser in RV1 entfernen [unter Vakuum]. Nach dem Abkühlen als System-Temperatur unter 50 ° C, zusätzliche MeCN (1,0 ml) wurde in den Reaktor eingebracht und die Sequenz wird einmal wiederholt.

3. Synthese von Ethyl 4 - [18 F] fluorbenzoat

  1. Um eine DMSO-Lösung (0,4 ml) enthält, Ethyl-4 - (N, N, N-Trimethylammonium) benzoat Triflat (1,5 mg) wurde in RV1 via Zuleitung 2 hinzugefügt.
  2. Führen Sie den Labeling-Sequenz (50W, 1 min) unter der Mikrowelle Steuerprogramm unter Rühren Schiff Kühlung und alle Ventile geschlossen, um Ethyl-4 leisten - [18 F] fluorbenzoat ([18 F] 2).

4. Synthese von Kalium-4 - [18 F] fluorbenzoat

  1. Um eine DMSO-Lösung (0,5 ml) enthält KOtBu (13 mg) wurde in RV1 über Zuleitung 3 hinzugefügt.
  2. Execute DEPROTECT Programm (40 W, 1 min) unter der Mikrowelle Steuerprogramm unter Rühren Schiff Kühlung und alle Ventile geschlossen, um die 4 leisten - [18 F] fluorbenzoat Salz ([18 F] 3).

5. Synthese von Rohöl [18 F] SFB

  1. Um eine Acetonitril-Lösung (2,5 ml) enthält TSTU (30 mg) wurde RV1 über den Zulauf Linie 6 aufgenommen. TSTU ist feuchtigkeits-und lichtempfindlich. Es sollte in kleine Fläschchen aliquotiert und bei 4 ° C in einem geschlossenen Behälter mit Aluminiumfolie abgedeckt.
  2. Execute Coupling-Sequenz (30W, 2 min) unter der Mikrowelle Steuerprogramm unter Rühren Schiff Kühlung und alle Ventile geschlossen, um das rohe [18 F] SFB leisten.

6. Die Herstellung der SPE-gereinigt [18 F] SFB

  1. 5% ige wässrige AcOH (1,0 ml) wurde RV1 über den Zulauf Linie 7 zum Reaktionsgemisch neutralisieren. Die Lösung wurde dann in die Durchstechflasche B mit 8 ml 5% ige wässrige AcOH (Abbildung 2) übertragen.
  2. Pass der verdünnten Reaktionsmischung durch SPE-Kartusche (I) zu fangen Rohöl [18 F] SFB mit Stickstoff (10 psi).
  3. WASH SPE-Kartusche (I) mit einer Mischung aus MeCN und H 2 O [10 mL, 1:4 (v: v)] aus dem Reservoir A.
  4. [18 F] SFB wurde in RV2 eluiert mit MeCN (2 mL) aus dem Vorratsbehälter C.

7. Reinigung von Roh-[18 F] SFB mit Radio-HPLC

  1. Verdünnen Sie entweder rohe [18 F] SFB oder SPE-gereinigt [18 F] SFB mit H 2 O (2 mL) in RV2 und übertragen Sie die Mischung in die HPLC-Schleife (5 mL). Die Lösung wurde in Radio-HPLC injiziert [MeCN / H 2 O, 1:1 (v / v) mit 0,2% TFA; Flussrate: 3 ml / min].
  2. Sammeln Sie die Fraktion, die gereinigt [18 F] SFB (Retention time: 8-10 Minuten) in die Durchstechflasche D (mit 10 ml H 2 O vorgefüllt) (Abbildung 2). Kritische Schritt: Wenn richtig ausgeführt, der Anteil Volumen gesammelt hier sollte 4-5 ml sein.
  3. Pass der verdünnten Reaktionsmischung durch SPE-Kartusche (II) zu fangen gereinigt [18 F] SFB mit Stickstoff (10 psi). Trocknen Sie die Patrone mit einem Strom von Stickstoff für 2-3 Minuten.
  4. [18 F] SFB wurde in RV3 eluiert mit Diethylether (3 mL) aus dem Vorratsbehälter E..
  5. Das Lösungsmittel wird in RV3 bis zur Trockenheit durch einen leichten Stickstoffstrom (10 psi) mit einem Wasserbad (40 ° C). Die endgültige getrocknet [18 F] SFB können in PBS-Puffer für die nachgelagerten Anwendungen wiederhergestellt werden.

8. Repräsentative Ergebnisse:

Wir entwickelten eine vereinfachte, schnelle Ein-Topf-Verfahren zur Synthese von [18 F] SFB mit einer Entschützung Strategie unter wasserfreien Bedingungen und Mikrowellenheizung bei jedem radiochemischen / chemische Umwandlung. Abbildung 1 zeigt die Details unserer Radiosynthese. Die Identität des Endproduktes wurde durch Vergleich der HPLC-Retentionszeit mit einem nicht-radioaktiven SFB Referenz bestätigt. Das gereinigte [18 F] SFB wurde auch durch Radio-TLC und HPLC-analysiert, um seine radiochemische und chemische Reinheit zu bestimmen. Das JRK des [18 F] SFB betrug 35 ± 5% innerhalb von 60 min nach HPLC-Reinigung (n> 30), mit hohen radiochemischen Reinheit (> 99%) und gute chemische Reinheit (siehe UV-Spur in das HPLC-Profil, Bild 3 ). Die spezifische Aktivität betrug ca.. 67-330 GBq / mmol (1,8 bis 9,0 Ci / mmol), je nach Ausgangsmaterial Radioaktivität.

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Abbildung 1. Mikrowellen-unterstützte Ein-Topf-Radiosynthese [18 F] SFB. Erstens, die Radiofluorierung von Ethyl 4 - (N, N, N-Trimethylammonium) benzoat Triflat (1) unter Mikrowellenheizung (50 W, 1 min) in Gegenwart von durchgeführt [K ⊃ 2.2.2] [18 F] F - Komplex in Dimethylsulfoxid (DMSO), um Ethyl-4 leisten - [18 F] fluorbenzoat ([18 F] 2). Ohne weitere Reinigung wurde einer DMSO-Lösung von Kalium-tert-butylat (t BuOK) zugegeben und das Reaktionsgefäß wurde Mikrowelle bestrahlt (40 W, 1 min) auf die wasserfreie Entschützung abzuschließen. Die endgültige Umwandlung von [18 F] 3 in [18 F] SFB wurde unter Verwendung von O-(N-Succinimidyl) - N, N, N ', N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TSPO) Aktivierung. TSTU in Acetonitril wurde zu der Reaktionsmischung gegeben, die die 4 - [18 F] fluorbenzoat ([18 F] 3) Salz, das letzte Syntheseschritt ergab Rohöl [18 F] SFB nach dem Erhitzen (30 W, 2 min).

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Abbildung 2. Die schematische Darstellung der Einrichtung für Mikrowellen-unterstützte Ein-Topf-[18 F] SFB-Synthese.

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Abbildung 3. Radio-HPL-Chromatogramme der letzten [18 F] SFB. Top: UV-Signal bei 254 nm, unten: radioaktives Signal; Einschub: UV-Signal bei 254 nm (x 33,3).

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. Tabelle 1 Zusammenfassung der [18 F] SFB radiosyntheses in der Literatur mit Alkyl 4 gemeldet - (Trimethylammonium) benzoat Triflat als Vorläufer.

Diskussion

Dieser vereinfachte dreistufige, Ein-Topf-Radiosynthese der 18 F-Acylierungsreagenz [18 F] SFB wird auf der Grundlage nicht-wässrigen Chemie entwickelt. Dieser Prozess hat eine ausgezeichnete Reproduzierbarkeit und verlässlich für die Herstellung von verwendet werden [18 F] SFB in automatisierten Radiochemie-Module wegen zwei wichtigen Änderungen wie Anhängerschaft beschrieben: 1. Wir beschäftigen ein Entschützung / Verseifung Schritt in wasserfreiem KOtBu / DMSO-System für die g...

Offenlegungen

Diese Methode hat für die US-Patentanmeldung eingereicht.

Danksagungen

Diese Studie wurde durch das US Department of Energy (DE-FG02-09ER09-08 und DE-PS02-09ER09-18), die Jonsson Comprehensive Cancer Center an der UCLA und der Industrie-Universität Cooperative Research Program (UC Discovery-Grant, bio07 unterstützt -10665). Wir danken Dr. Nagichettiar Satyamurthy und Mitarbeiter an der UCLA Biomedical Cyclotron-Fazilität für die Bereitstellung der F-18 Radioisotop und viele aufschlussreiche Diskussionen. Wir danken Drs. Michael Collins, Greg Leblanc, Joseph Lambert, und Keller Barnhardt von CEM für die technische Beratung und Unterstützung. Wir danken Dirk Williams, Darin Williams, Drs. Joseph Hong Dun Lin und Michael van Dam für die Gestaltung und Bearbeitung von Teilen zu modifizieren CEM Mikrowellen-Reaktor und für SPE Reinigung Module.

Materialien

NameCompanyCatalog NumberComments
Name des Reagenzes Firma Katalog-Nummer Kommentare (optional)
Essigsäure in wässriger Lösung (5%, v / v) Fischer A38-500 Vorbereitet in unserem Labor
Acetonitril Sigma-Aldrich 75-05-8
Diethylether Sigma-Aldrich 14775
Dimethylsulfoxid (DMSO) Sigma-Aldrich 472301
Ethyl 4 - (N, N, N-Trimethylammonium) benzoat Triflat Vorbereitet in Labor
4,7,13,16,21,24-Hexaoxa-1 ,10-Diazabicyclo [8.8.8] hexacosan (K222) Sigma-Aldrich 29,111-0
O - (N-Succinimidyl) - N, N, N ', N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TSPO) Sigma-Aldrich 105832-38-0
Kaliumcarbonat in wässriger Lösung (1M) Sigma-Aldrich 209619 Vorbereitet in unserem Labor
Kalium-tert-butylat Sigma-Aldrich 156671

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