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In questo articolo

  • Riepilogo
  • Abstract
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  • Discussione
  • Divulgazioni
  • Riconoscimenti
  • Materiali
  • Riferimenti
  • Ristampe e Autorizzazioni

Riepilogo

Una facile, one-pot sintesi di N-succinimidile-4-[ 18 F] fluorobenzoate ([ 18 F] SFB) è stato sviluppato sulla base di una non acquosa, in tre fasi radiochimica. Utilizzando riscaldamento a microonde, l'intera procedura può essere completata in meno di 30 minuti o 60 minuti con ulteriore purificazione per HPLC preparativa. Il decadimento-rendimenti corretti radiochimica (RCYs) sono stati 35-5% (n> 30).

Abstract

Biomolecole, tra cui i peptidi, 1-9 proteine, 10,11 e anticorpi ingegnerizzati e loro frammenti, 12-14 stanno guadagnando importanza sia come potenziali terapie e gli agenti di imaging molecolare. In particolare, se marcato con radioisotopi che emettono positroni (ad esempio, Cu-64, Ga-68, o F-18), possono essere usati come sonde per l'imaging mirato di molti processi fisiologici e patologici. 15-18 Pertanto, gli sforzi significativi dedicata alla sintesi e l'esplorazione di 18 F-etichettati biomolecole. Anche se ci sono esempi elegante della diretta 18 F-etichettatura dei peptidi, 19-22 le dure condizioni di reazione (per esempio, solventi organici, pH estremi, alta temperatura) associato radiofluorination diretta di solito sono incompatibili con campioni di proteine ​​fragile. Ad oggi, quindi, la costituzione di gruppi prostetici radiomarcato in biomolecole rimane il metodo di scelta. 23,24

N-succinimidile-4-[18 F] fluorobenzoate ([18 F] SFB), 25-37 uno Bolton-Hunter di tipo reattivo che reagisce con i gruppi amminici primari di biomolecole, è un gruppo molto versatile protesi per i 18 F-etichettatura di un ampio spettro di entità biologiche, in termini di evidente stabilità in vivo e la resa radiomarcatura alto. Dopo l'etichettatura con [18 F] SFB, il risultante [18 F] biomolecole fluorobenzoylated potrebbero essere esplorate come traccianti PET potenziale per gli studi di imaging in vivo. La maggior parte 1 [18 F] radiosyntheses SFB descritte nella letteratura corrente richiedono due o anche tre reattori e purificazioni multipli utilizzando estrazione in fase solida (SPE) o ad alte prestazioni cromatografia liquida (HPLC). Tali processi lunghi ostacolano la produzione di routine e applicazioni diffuse in radiomarcatura di biomolecole. Anche se diversi moduli assistita [18 F] sintesi SFB sono stati segnalati, 29-32, 41-42 sono principalmente basati su procedure complicate e lunghe utilizzando costose reperibili in commercio scatole di radiochimica (Tabella 1). Pertanto, un'ulteriore semplificazione del radiosynthesis di [18 F] SFB con un basso costo di setup sarebbe molto utile per il suo adattamento a un processo automatizzato.

Qui, riportiamo una preparazione sintetica di [18 F] SFB, basato su un semplice one-pot di micro-onde sintesi (Figura 1). Il nostro approccio non richiede purificazione tra i passaggi o reagenti acquosi. Inoltre, l'irradiazione a microonde, che è stato utilizzato nella sintesi di traccianti PET diversi, 38-41 può RCYs dà maggiore e migliore selettività rispetto al corrispondente reazioni termiche o offrono rendimenti simili a tempi di reazione più brevi. 38 più importante, per l'etichettatura biomolecole , il tempo risparmiato può essere deviato verso bioconjugation successive o passo imaging PET 28,43 La novità della nostra migliore [18 F] sintesi SFB è duplice: (1). strategia deprotezione anidro non richiede purificazione di intermedi (s) tra ogni passo e (2) trasformazioni radiochimica il micro-onde consentire la rapida e affidabile di produzione [18 F] SFB.

Protocollo

1. Preparativi iniziali

  1. Un V-flacone (5 mL) RV1 (con agitazione bar) viene utilizzato come recipiente di reazione principale per l'esecuzione di sintesi a microonde. E 'collegato ad un adattatore PEEK con sette entrata / uscita porte collega e collocato all'interno della cavità a microonde (vedi Figura 2). RV2 è collegata a cartuccia SPE (I) per raccogliere il greggio [18 F] SFB. RV3 è collegata a cartuccia SPE (II) per la raccolta finale [18 F] soluzione SFB. Può essere collocato in un bagno d'acqua calda (40 ° C) per concentrare la soluzione corrispondente prima di ricostituire in tampone PBS, soprattutto per la radiomarcatura a valle di biomolecole.
  2. Setup per la raccolta di greggio [18 F] SFB: Riempire MECN / H 2 O [6 ml; 1:4 (v: v)] soluzione acquosa al 5% AcOH (8 ml), MECN (2 ml) per serbatoio A, B e C, rispettivamente. Poi attivare una cartuccia SPE (I) (polistirolo, Merck LiCholut EN) con etanolo (10 mL), seguita da AcOH acquosa al 5% (10 ml) di lavaggio.
  3. Setup per la raccolta purificata [18 F] SFB: Preparare serbatoio D ed E riempito con 10 ml di H 2 O e 3 ml di etere etilico, rispettivamente. La seconda cartuccia SPE (II) (polistirolo, Merck LiCholut EN) viene attivata la stessa procedura di cui sopra.
  4. Avviare l'(tampone di eluizione: MECN / H 2 O, 1:1 (v / v) contenente 0,2% TFA; portata: 3 ml / min) HPLC per la pre-condizionamento della colonna HPLC [a fase inversa semi-prep colonna (Luna, 5 micron C18 (2) 100 A, 250 x 10 mm), Phenomenex, Torrance, CA, USA].

2. Preparazione di essiccati [cioè non-vettore aggiunto, (NCA)] [18 F] fluoro

  1. [18 F] fluoro soluzione in [18 O] H 2 O (100 mL) è stato aggiunto ad una miscela di Kryptofix 222 (20 mg), 1M acquosa K 2 CO 3 (26 mL) e MECN (0,8 ml) in una Eppendorf tubo. L'intera soluzione è poi mescolato bene prima del trasferimento al RV1 tramite la linea di ingresso 1. La [18 F] fluoro soluzione può anche essere passato attraverso uno scambio anionico cartuccia (ad es QMA-luce Sep-Pak da Waters) per intrappolare il fluoro-18 e poi eluita con una miscela di K 2 CO 3 e Kryptofix in MECN.
  2. Eseguire la sequenza di essiccazione (20W, 3 min) nell'ambito del programma di controllo a microonde per eliminare l'acqua residua nel RV1 [sotto vuoto]. Dopo il raffreddamento la temperatura del sistema è inferiore a 50 ° C, ulteriori MECN (1,0 ml) è stato introdotto nel reattore e la sequenza viene ripetuta una volta.

3. Sintesi di etile 4 - [18 F] fluorobenzoate

  1. Ad una soluzione di DMSO (0,4 ml) contenente etilico 4 - (N, N, N-trimetilammonio) benzoato triflate (1,5 mg) è stato aggiunto in RV1 tramite linea di ingresso 2.
  2. Eseguire la sequenza di etichettatura (50W, 1 min) nell'ambito del programma di controllo a microonde con agitazione, raffreddamento nave e tutte le valvole chiuse per permettersi di etile 4 - [18 F] fluorobenzoate ([18 F] 2).

4. Sintesi di potassio 4 - [18 F] fluorobenzoate

  1. Ad una soluzione di DMSO (0,5 ml) contenente KOtBu (13 mg) è stato aggiunto in RV1 tramite linea di aspirazione 3.
  2. Eseguire il programma Deprotect (40 W, 1 min) nell'ambito del programma di controllo a microonde con agitazione, raffreddamento nave e tutte le valvole chiuse per permettere il 4 - [18 F] fluorobenzoate sale ([18 F] 3).

5. Sintesi di greggio [18 F] SFB

  1. Per una soluzione acetonitrile (2,5 ml) contenente TSTU (30 mg) è stato aggiunto al RV1 tramite la linea di aspirazione 6. TSTU è all'umidità e sensibile alla luce. Dovrebbe essere aliquotati nella fiala piccole e conservato a 4 ° C in un contenitore chiuso coperta da un foglio di alluminio.
  2. Eseguire la sequenza di accoppiamento (30W, 2 min) nell'ambito del programma di controllo a microonde con agitazione, raffreddamento nave e tutte le valvole chiuse per permettere il greggio [18 F] SFB.

6. La Preparazione di SPE-purificata [18 F] SFB

  1. AcOH acquosa al 5% (1,0 ml) è stato aggiunto al RV1 tramite linea in ingresso da 7 a neutralizzare la miscela di reazione. La soluzione è stata poi trasferita in B fiala contenente 8 ml di soluzione acquosa AcOH 5% (Figura 2).
  2. Passare la miscela diluita di reazione attraverso la cartuccia SPE (I) per intrappolare greggio [18 F] azoto SFB con (10 psi).
  3. LAVAGGIO cartuccia SPE (I) con un misto di MECN e H 2 O [10 ml, 1:4 (v: v)] dal serbatoio A.
  4. [18 F] SFB è stata eluita fuori in RV2 utilizzando MECN (2 ml) da serbatoio C.

7. Purificazione del greggio [18 F] SFB con Radio-HPLC

  1. Diluire sia greggio [18 F] SFB o SPE-purificata [18 F] SFB con H 2 O (2 ml) in RV2 e trasferire il composto nel circuito HPLC (5 ml). La soluzione è stata iniettata la radio-HPLC [MECN / H 2 O, 1:1 (v / v) contenente 0,2% TFA; portata: 3 ml / min].
  2. Raccogliere la frazione purificata contenente [18 F] SFB (ritenzione di time: 8-10 minuti) nel flaconcino D (pre-riempite con 10 ml di H 2 O) (Figura 2). Passo fondamentale: se eseguita correttamente, il volume frazione raccolta qui dovrebbe essere ml 4-5.
  3. Passare la miscela diluita di reazione attraverso la cartuccia SPE (II) per intrappolare purificata [18 F] azoto SFB con (10 psi). Asciugare la cartuccia con un flusso di azoto per 2-3 minuti.
  4. [18 F] SFB è stata eluita fuori in RV3 con etere etilico (3 ml) dal serbatoio E..
  5. Evapora il solvente in RV3 a secco con una leggera corrente di azoto (10 psi) con un bagno d'acqua (40 ° C). La secca finale [18 F] SFB può essere ricostituito in tampone PBS per l'applicazione a valle.

8. Rappresentante dei risultati:

Abbiamo sviluppato una versione semplificata, rapida, one-pot metodo per la sintesi di [18 F] SFB utilizzando una strategia di deprotezione in condizioni anidro e riscaldamento a microonde durante ogni radiochimica / trasformazione chimica. La figura 1 illustra i dettagli del nostro radiosynthesis. L'identità del prodotto finale è stato confermato dal confronto dei tempi di ritenzione HPLC con un non-radioattivo riferimento SFB. Il purificato [18 F] SFB è stato analizzato anche attraverso la radio-TLC e-HPLC per determinare la sua purezza radiochimica e chimica. Il RCY di [18 F] SFB è stata del 35 ± 5% entro 60 minuti dopo la purificazione HPLC (n> 30), con elevata purezza radiochimica (> 99%) e purezza chimica buona (vedi la traccia UV nel profilo HPLC, figura 3 ). L'attività specifica è stata ca. 67-330 GBq / mmol (1,8-9,0 Ci / mmol), a seconda della radioattività di partenza.

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Figura 1. Micro-onde one-pot radiosynthesis di [18 F] SFB. In primo luogo, la radiofluorination di etile 4 - (N, N, N-trimetilammonio) benzoato triflate (1) è stata eseguita sotto riscaldamento a microonde (50 W, 1 min) in presenza di [K ⊃ 2.2.2] [18 F] F - complessi in dimetilsolfossido (DMSO) di permettersi di etile 4 - [18 F] fluorobenzoate ([18 F] 2). Senza purificazione, una soluzione di DMSO di potassio terz-butossido (t BuOK) è stato aggiunto e la nave reazione è stata microonde irradiato (40 W, 1 min) per completare la deprotezione anidro. La conversione finale di [18 F] 3 in [18 F] SFB è stato realizzato utilizzando O-(N-succinimidile) - N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TSTU) di attivazione. TSTU in acetonitrile è stato aggiunto alla miscela di reazione contenente il 4 - [18 F] fluorobenzoate ([18 F] 3) sale, questo ultimo passo sintetico prodotto greggio [18 F] SFB dopo il riscaldamento (30 W, 2 min).

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Figura 2. Lo schema di impostazione per micro-onde one-pot [18 F] sintesi SFB.

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Figura 3. Radio-HPL cromatogrammi di finale [18 F] SFB. Top: segnale UV a 254 nm; in basso: il segnale radioattivo; inset: segnale UV a 254 nm (x 33,3).

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. Tabella 1 Riassunto di [18 F] radiosyntheses SFB riportati in letteratura con alchil 4 - (trimetilammonio) triflate benzoato come precursori.

Discussione

Questo semplificata in tre fasi, one-pot radiosynthesis degli F-18 acilazione reagente [18 F] SFB è sviluppato sulla base non acquosa chimica. Questo processo è eccellente riproducibilità e potrebbe essere utilizzato in modo affidabile per la produzione di [18 F] SFB in moduli radiochimica automatizzati, a causa di due modifiche principali descritto come seguenti: 1. Ci avvaliamo di uno deprotezione / saponificazione passo nella anidro KOtBu / DMSO sistema per sostituire le comuni sol...

Divulgazioni

Questo metodo è stato presentato per la richiesta di brevetto negli Stati Uniti.

Riconoscimenti

Questo studio è stato finanziato dal Dipartimento dell'Energia degli Stati Uniti (DE-FG02-09ER09-08 e DE-PS02-09ER09-18), la Jonsson Comprehensive Cancer Center presso la UCLA, e l'Industria-Università programma di ricerca cooperativa (UC Discovery Grant, bio07 -10.665). Ringraziamo il Dott. Nagichettiar Satyamurthy e personale presso l'impianto di UCLA Biomedical Ciclotrone per la fornitura del F-18 radioisotopi e discussioni penetranti molti. Ringraziamo Drs. Michael Collins, Greg Leblanc, Joseph Lambert, e Keller Barnhardt dal CEM per i loro consigli e supporto tecnico. Ringraziamo Dirk Williams, Darin Williams, Drs. Joseph Lin Hong Dun, e Michael van Dam per le parti progettazione e lavorazione di modificare il reattore a microonde CEM e per i moduli di purificazione SPE.

Materiali

NameCompanyCatalog NumberComments
Nome del reagente Azienda Numero di catalogo Commenti (opzionale)
acido acetico in soluzione acquosa (5%, v / v) Pescatore A38-500 Preparato nel nostro laboratorio
Acetonitrile Sigma-Aldrich 75-05-8
Etere etilico Sigma-Aldrich 14775
Dimetilsolfossido (DMSO) Sigma-Aldrich 472301
Etilico 4 - (N, N, N-trimetilammonio) benzoato triflate Preparati in laboratorio
4,7,13,16,21,24-Hexaoxa-1 ,10-diazabiciclo [8.8.8] hexacosane (K222) Sigma-Aldrich 29,111-0
O - (N-succinimidile) - N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TSTU) Sigma-Aldrich 105832-38-0
Carbonato di potassio in soluzione acquosa (1M) Sigma-Aldrich 209619 Preparato nel nostro laboratorio
Potassio tert-butossido Sigma-Aldrich 156671

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