Für finanzielle Unterstützung danken wir dem EPSRC (Career Acceleration Fellowship JAB; EP/J001538/1), den Ramsay Memorial Trust (Forschungsstipendium 2009-2011 JAB) und Imperial College London. Vielen Dank an Prof. Alan Armstrong für die großzügige Unterstützung und Beratung.

1. Vorbereitung der Iodoaziridines mit Diiodomethyllithium <ol><li> Flamm einen 100 ml Rundkolben, der einen Rührstab und einem Septum ausgestattet ist, unter einem Argonstrom zu trocknen, dann auf Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre abgekühlt. HINWEIS: Glas in einem Ofen getrocknet über Nacht (125 ° C) und auf Raumtemperatur abgekühlt, in analoger Weise ist auch angebracht. </li><li> Zu dem Kolben wurden 5,7 ml hinzugefügt wasserfreiem THF und 2,7 ml wasserfreiem Et 2 O mit einer Spritze und frisch destilliertes Hexamethyldisilazan (1,50 mmol, 315 &amp;mgr; l) mittels einer Mikrospritze. </li><li> Rühren Sie die erhaltene Lösung und auf -78 ° C in einem Trockeneis / Aceton-Bad in eine ausreichend große Dewar, damit der Kolben auf und getaucht werden. Bedecken Sie den Dewar mit Aluminiumfolie, um die Exposition des Reaktionsgefäßes, um Licht zu minimieren. </li><li> Add n BuLi (1.50 mmol, 0,60 ml, 2,5 M in Hexan) tropfenweise mittels einer Spritze über 2-3 min zu der Lösung bei -78 ° C.Das Gemisch wird bei -78 ° C für weitere 30 Minuten, um eine 0,17 M Lösung von LiHMDS bilden rühren. ACHTUNG: n BuLi-Lösung ist brennbar, ätzend auf die Haut und pyrophor. Überschüssiges Reagenz in der Spritze sollte entsprechend abgeschreckt werden. </li><li> Nach 30 min, 1 ml wasserfreiem THF zu einem Flammen-getrockneten 10 ml-Rundkolben über eine Spritze, gefolgt von Diiodmethan (1,70 mmol, 135 &amp;mgr; l) mittels einer Mikrospritze und sicherzustellen, dass sie gut vermischt sind. </li><li> Fügen Diiodmethan Lösung tropfenweise über 2 min zu der Lösung des Lithiumhexamethyldisilazan bei -78 ° C Lassen diese Lösung für 20 min bei -78 ° C </li><li> Während dieser Zeit wiegen N - [(E)-4-methylphenylmethylidene]-4-Methylbenzolsulfonamid (137 mg, 0,50 mmol) in eine andere heizten 10 ml Rundkolben gegeben und in 2,0 ml wasserfreiem THF zu lösen. </li><li> Nach 20 min Deprotonierung Zeit das Imin Lösung tropfenweise zu der Lösung diiodomethyllithium über 5 min bei -78 &amp; #176, C. </li><li> Unmittelbar nach dem Eintropfen abgeschlossen ist, heben Sie das Reaktionsgefäß aus dem Trockeneis-Bad, und übertragen auf ein Eis / Wasser-Bad bei 0 ° C Re-Abdeckung mit Aluminiumfolie und lassen für 15 Minuten bei 0 ° C HINWEIS: Die Lösung sollte orange in der Farbe. </li><li> Nach 15 min bei 0 ° C wird die Reaktion durch Zugabe von 30 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Das Gemisch wird in einen Scheidetrichter überführt und 30 ml CH 2 Cl 2. Schütteln Sie die Mischung, und entfernen Sie die untere CH 2 Cl 2-Schicht. Wiederholen Sie diesen Extraktionsverfahren zwei weitere Male, und kombinieren Sie die CH 2 Cl 2 Schichten. </li><li> In Natriumsulfat, um die organischen Schichten in der Lösung vorhandene Wasser zu entfernen, dann den Filter aus Natriumsulfat und das Filtrat in einem 250 ml Rundkolben. </li><li> Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck am Rotationsverdampfer auf eine unreine Probe des gewünschten Produkts erhalten iodoaziridine. </li></ol> 2. Beurteilung der Produktstabilität stationäre Phasen für die Chromatographie <ol><li> Man löst das Rohprodukt Aziridin Probe in CH 2 Cl 2 (16 ml) und füge 1,3,5-Trimethoxybenzol (28,0 mg, 0,167 mmol) als interner Standard, wodurch diese vollständig gelöst. Einen aliquoten (2 ml) aus dieser Mischung, Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und diese Probe zu analysieren durch 1 H-NMR-Spektroskopie. </li><li> Öffnen Sie die aufgenommenen 1 H-NMR-Spektrum mit Standard-NMR-Verarbeitungssoftware. In Mestre der rechten Maustaste das Spektrum und wählte &quot;Integration&quot;, dann &quot;manuell&quot;, um die Integration Tool bieten. Klicken und ziehen, um die Breite der Peaks bei 6,08 ppm und 4,87 ppm zu decken, um die Signale des internen Standards und der Aziridin CHI Signal bzw. zu integrieren. Rechts-Klick auf das Integral für den Peak bei 6,08 ppm, wählen Sie &quot;Bearbeiten integral&quot; und ändern Sie die &quot;normierten&quot;-Wert auf 3,0. NOTE: Ähnliche Schritte können mit anderen Softwarepaketen eingesetzt werden. </li><li> Die aktualisierte Wert des Integrals der Aziridin CHI Signal (4,87 ppm), um die Ausbeute des iodoaziridine bestimmen, hier als (100/3) × (das Integral der CHI-Signal), das einen berechneten Ausbeute von 59% ergibt. Hinweis: Wegen der bekannten Menge des internen Standards (0,167 mmol) und dem Produkt-Peak entspricht 1 Proton, wird die Ausbeute an iodoaziridine durch die folgende Gleichung berechnet: 100 × (Integral der Produktpeak) x (Mol interner Standard) / Mol Ausgangsmaterial. </li><li> Bereiten Schlämmen der folgenden stationären Phasen (25 g): Siliciumdioxid, Siliciumdioxid + 1% NEt 3 (Triethylamin), neutrale Aluminiumoxid, basischem Aluminiumoxid (Aktivität I), basischem Aluminiumoxid (Aktivität IV) und Florisil, in je 5% EtOAc / Hexan (50 ml), in sechs separaten 250-ml-Erlenmeyerkolben mit Rührer Bars. In einen zweiten Erlenmeyer Eine 5% ige EtOAc / Hexan-Lösung (50 ml), die als Kontrollversuch verwendet werden. ACHTUNG: silicein Gel, Aluminiumoxid und andere stationäre Phasen verwendet werden, sind gefährlich, wenn sie eingeatmet wird, sollten daher immer in einer effektiven Abzug gehandhabt werden. </li><li> 2 ml Aliquots der iodoaziridine / internen Standardlösung zu jedem der Erlenmeyerkolben bei Raumtemperatur. Rühren Sie die Schlammgemische für 30 min. ANMERKUNG: Dies stellt die Dauer der Verbindung während einer normalen Flash-Säulenchromatographie Verfahren zur stationären Phase ausgesetzt werden. </li><li> Filtern Sie die Schlammgemische mit einem Sinterrichter und das Filtrat in einem 250 ml Rundkolben. Auf dem Sintertrichter wäscht den Rückstand mit CH 2 Cl 2 (2 × 30 ml). Wiederholen Sie diesen Filtervorgang für die verbleibenden Schlämme. HINWEIS: Es empfiehlt sich, den Beginn der jeweiligen stationären Phase versetzt, um Zeit für die Filtration zu ermöglichen und so pflegen die gleiche Zeit für jede der stationären Phase Materialien. </li><li> Entfernen des Lösungsmittels aus der resultierenden Proben unter vermindertem Druck, und durch 1 H-NMR-spektroskopischen Analyseskopie, die Menge der iodoaziridine erholt in jedem Fall, wie in Abschnitt 2.2 zu berechnen. </li><li> Vergleichen Sie die Erträge der iodoaziridine von jedem mit dem in Abschnitt 2.1 erhalten getestet stationären Phase erhalten. HINWEIS: Die Probe mit dem höchsten Ertrag, im Idealfall die gleiche wie in 2.1, zeigt die optimale stationäre Phase für die Chromatographie. In diesem Beispiel wurde basischem Aluminiumoxid (Aktivität IV) die beste stationäre Phase für die Reinigung gilt. </li></ol> 3. Deaktivierung von basischem Aluminiumoxid und Reinigung der Iodoaziridine <ol><li> Wiederholen Sie Abschnitt 1, um die rohe Mischung iodoaziridine generieren. </li><li> Um grundlegende Aluminiumoxid (Aktivität IV) zu erzeugen, werden 100 g basischem Aluminiumoxid (Aktivität I) in einen 500 ml Rundkolben, und dann mit 10 ml Wasser in den Kolben und fit mit einem Glasstopfen. </li><li> Die Flasche kräftig schütteln, bis keine Klumpen sichtbar sind, was auch die Verbreitung von Wasser während des Aluminiumoxid. Damit das Aluminiumoxid auf RT abkühlen. ACHTUNG: die Adsorptiontion von Wasser ist exotherm, so dass der Kolben kann heiß werden und können in einem Druckaufbau führen. Lassen Sie keinen Druck aufbauen häufig. </li><li> Das rohe iodoaziridine durch Säulenchromatographie unter Verwendung des basischem Aluminiumoxid (Aktivität IV) als stationäre Phase, wobei mit Hexan, einem Gehalt von 5% EtOAc / Hexan. HINWEIS: hohe Konzentrationen von EtOAc sollte nicht mit basischem Aluminiumoxid verwendet werden. In diesen Fällen können Diethylether stattdessen verwendet werden. </li><li> Kombinieren Sie das Produkt enthaltenden Fraktionen und das Lösemittel unter vermindertem Druck, um das reine iodoaziridine erhalten. </li></ol>

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The authors declare that they have no competing financial interests.

Ein Verfahren zur diastereoselektiven Herstellung von cis - N-Ts-iodoaziridines beschrieben, zusammen mit einer Stabilitätsstudie Protokoll quantitativ zeigen die optimale stationäre Phase für die Reinigung von potentiell instabilen Verbindungen durch Flash-Säulenchromatographie. Es ist vorgesehen, dass der Zugang zu iodoaziridines durch diesen Ansatz ermöglicht Verfahren, um eine breite Palette von Aziridinen Zugang entwickelt werden, durch Derivatisierung der intakten Ring. <p class="jove_co...

Das Ziel dieser Methode ist es, die iodoaziridines Potenzial für die weitere Funktionalisierung Aziridinderivaten vorzubereiten. Das Verfahren enthält ein Protokoll für die quantitative Auswahl der optimalen stationäre Phase für die Chromatographie. Aziridine, wie drei-gliedrige Ringe, besitzen inhärente Ringspannung, die ihnen wichtige Bausteine ​​in der organischen Chemie 1 macht. Sie zeigen eine Vielzahl von Reaktivität oft verbunden Aziridinring Öffnung 2,3, insbesondere als Zwischenprodukte in der Synthese von funktionalisierten Amine 4,5, oder die Bildung von anderen stickstoffhaltige Heterozyklen 6,7. Die Synthese einer Reihe von Aziridin-Derivate durch Funktionalisierung eines Vorläufers eines intakten Aziridin-Ring, der als eine gangbare Strategie 8 entstanden. Funktionsgruppe-Metall-Austausch, eine Aziridinyl-Anion zu erzeugen, und Umsetzung mit Elektrophilen ist gezeigt worden, wirksam zu sein <sup&gt; 9,10,11, und vor kurzem regio-und stereoselektive Deprotonierung von N-geschützten Aziridinen wurde auch erreicht 12-15. Erst vor kurzem, Palladium-katalysierte Kreuzkupplungsmethoden Aryl Aziridine aus funktionalisierten Aziridin-Vorstufen durch Vedejs 16,17 entwickelt zu bilden, und uns 18. Die Chemie der Hetero substituierten Aziridinen eröffnet faszinierende Fragen der Reaktivität und Stabilität 19. Wir haben Interesse an der Herstellung von iodoaziridines als neuartige funktionelle Gruppe, die das Potenzial, Vorstufen zu einer Vielzahl von Derivaten mit komplementären Reaktivität zu bestehenden Aziridin Funktionalisierungsreaktionen bieten bietet. Im Jahr 2012 berichteten wir über die erste Synthese von Aryl-N-Boc-iodoaziridines 20 und vor kurzem berichteten über die Herstellung von Aryl-und Alkyl-N-Ts-iodoaziridines 21. Verfahren nach Zubess iodoaziridines verwendet diiodomethyllithium, ein Reagens, welches neuerdings auch bei der Herstellung von diiodoalkanes 22,23 verwendet wurde, diiodomethylsilanes 22,24 und Vinyliodiden 25-27. Die carbenoide-wie die Natur dieses Reagenz erfordert die Herstellung und Verwendung bei niedrigen Temperaturen 22,28. Die Techniken und Bedingungen für die Erzeugung von diiodomethyllithium bei der Herstellung iodoaziridines verwendet werden nachstehend beschrieben. Während Siliciumdioxid als das Material der Wahl für die Chromatographie 29 entstanden, erwies es sich für die Reinigung von N-Ts-iodoaziridines ungeeignet. Silica-Gel ist in der Regel der erste und einzige Feststoff in Flash-Chromatographie in der organischen Chemie aufgrund der Verfügbarkeit und der tatsächlichen Trennungen eingesetzt Phasenmaterial. Jedoch kann die saure Natur der Silicagel die Zersetzung von empfindlichen Substraten während der Reinigung zu verursachen, verhindert die Isolierung des gewünschten Materials. Während andere stationary Phasen oder modifizierte Kieselgele sind für die Chromatographie 30 verfügbar ist, gibt es keinen Weg, um die Kompatibilität des Zielmoleküls an diese unterschiedlichen Materialien zu beurteilen. Aufgrund der sensiblen Natur der iodoaziridines haben wir ein Protokoll, um die Stabilität einer Verbindung zu einer Reihe von stationären Phasen 21, die hier gezeigt wird beurteilen. Dies hat das Potential für die Anwendung in der Synthese einer Vielzahl von Verbindungen mit empfindlichen funktionellen Gruppen. Das folgende Protokoll bietet einen effizienten Zugang zu N-Ts iodoaziridines, so dass die diastereoselektive Synthese von sowohl Alkyl-und aromatischen cis-iodoaziridines in hoher Ausbeute.

<table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0" width="871">
	<tbody>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:209px;">Hexamethyldisilazane</td>
			<td style="width:273px;">999-97-3</td>
			<td style="width:197px;">Alfa Aesar</td>
			<td style="width:192px;">Distill from KOH under argon prior to use.</td>
		</tr>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:209px;">n-Butyllithium</td>
			<td style="width:273px;">109-72-8</td>
			<td style="width:197px;">Sigma Aldrich</td>
			<td style="width:192px;">2.5 M in hexanes, titrate prior to use.</td>
		</tr>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:209px;">Diiodomethane</td>
			<td style="width:273px;">75-11-6</td>
			<td style="width:197px;">Alfa Aesar</td>
			<td style="width:192px;">Contains copper as a stabilizer.</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:209px;">1,3,5-Trimethoxybenzene</td>
			<td style="width:273px;">621-23-8</td>
			<td style="width:197px;">Sigma Aldrich</td>
			<td style="width:192px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:209px;">Silica</td>
			<td style="width:273px;">112945-52-5</td>
			<td style="width:197px;">Merck</td>
			<td style="width:192px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:209px;">Basic alumina</td>
			<td style="width:273px;">1344-28-1</td>
			<td style="width:197px;">Sigma Aldrich</td>
			<td style="width:192px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:209px;">Neutral alumina</td>
			<td style="width:273px;">1344-28-1</td>
			<td style="width:197px;">Merck</td>
			<td style="width:192px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:209px;">Florisil</td>
			<td style="width:273px;">1343-88-0</td>
			<td style="width:197px;">Sigma Aldrich</td>
			<td style="width:192px;"></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:23px;width:209px;">THF</td>
			<td colspan="3" rowspan="3" style="width:663px;">All anhydrous solvents were dried through activated alumina purification columns.&#160;</td>
		</tr>
		<tr height="25">
			<td height="25" style="height:25px;width:209px;">Et2O</td>
		</tr>
		<tr height="25">
			<td height="25" style="height:25px;width:209px;">CH2Cl2</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">NMR spectrometer</td>
			<td>Bruker AV 400&#160;</td>
			<td>n/a</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:209px;">NMR processing software</td>
			<td>MestReNova&#160;</td>
			<td>7.0.2-8636</td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

synthesis and purification of iodoaziridines involving quantitative selection of the optimal stationary phase for chromatography

Die hoch diastereoselektive Herstellung von cis - N-Ts-iodoaziridines durch Reaktion diiodomethyllithium mit N-Ts Aldimine beschrieben. Diiodomethyllithium durch die Deprotonierung von Diiodmethan mit LiHMDS hergestellt, in einer THF / Diethylether-Mischung bei -78 ° C im Dunkeln. Diese Bedingungen sind für die Stabilität des LICHI 2 Reagenz erzeugt. Die anschließende tropfenweise Zugabe von N-Ts Aldiminen zu der vorgeformten diiodomethyllithium Lösung bietet eine Amino-Diiodid Zwischenprodukt, das nicht isoliert wird. Schnelle Erwärmung der Reaktionsmischung auf 0 ° C fördert Cyclisierung zu iodoaziridines mit exklusiven cis-Diastereoselektivität leisten. Die Addition und Cyclisierung Stufen der Reaktion in einem Reaktionskolben durch sorgfältige Temperaturkontrolle vermittelte. Aufgrund der Empfindlichkeit der iodoaziridines einer Reinigung, Beurteilung geeigneter Methoden purification erforderlich. Ein Protokoll, um die Stabilität der empfindlichen Verbindungen zu stationären Phasen für die Säulenchromatographie beurteilen beschrieben. Dieses Verfahren ist geeignet, um auf neue iodoaziridines oder andere potenziell sensible neuen Verbindungen gelten. Daher kann diese Methode Anwendung in der Reihe von synthetischen Projekte zu finden. Das Verfahren beinhaltet zunächst die Beurteilung der Reaktionsausbeute, vor der Reinigung, durch 1 H-NMR-Spektroskopie mit Vergleich mit einem internen Standard. Teile des unreinen Produktgemisch werden dann Aufschlämmungen der verschiedenen stationären Phasen für die Chromatographie geeigneten ausgesetzt, in einem Lösungsmittelsystem als Elutionsmittel Flash-Chromatographie geeignet. Nach Rühren für 30 min Chromatographie imitieren, gefolgt von der Filterung werden die Proben mit 1 H-NMR-Spektroskopie analysiert. Berechnete Ausbeute für jeden stationären Phase werden dann die anfänglich von dem rohen Reaktionsmischung erhalten wurden. Die erhaltenen Ergebnisse eine quantitative Beurteilung ter die Stabilität der Verbindung zu den verschiedenen stationären Phasen; daher kann die optimale ausgewählt werden. Die Wahl des Grund Aluminiumoxid, modifiziert IV-Aktivität, wie eine geeignete stationäre Phase hat Isolation bestimmter iodoaziridines in ausgezeichneter Ausbeute und Reinheit erlaubt.

Die beschriebene Vorgehensweise liefert cis - (±)-2-Iod-3-(4-tolyl) -1 - (4-Toluolsulfonyl) Aziridin als ein einzelnes Diastereomer mit ausgezeichneter Reinheit (Abbildung 1). Vor der Reinigung wurde eine Ausbeute von 59% der iodoaziridine Produkts durch 1 H-NMR-Spektroskopie ermittelt. Dies war jedoch iodoaziridine besonders schwierig zu reinigen und zu unter signifikante Zersetzung an Kieselgel. Reinigung an basischem Aluminiumoxid (Aktivität IV), wie von der stationären Phase b...

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Synthesis and Purification of Iodoaziridines Involving Quantitative Selection of the Optimal Stationary Phase for Chromatography

Ein Protokoll für die diastereoselektive Eintopf Herstellung von cis - N-Ts-iodoaziridines beschrieben. Die Erzeugung von diiodomethyllithium, neben N-Ts Aldimine und Cyclisierung der Amino-Edelstein-Diiodid Zwischen zu iodoaziridines demonstriert. Ebenfalls enthalten ist ein Protokoll, um rasch und quantitativ beurteilt die am besten geeignete stationäre Phase für die chromatographische Reinigung.

Synthese und Reinigung von Iodoaziridines Einbeziehung Quantitative Auswahl der optimalen stationären Phase für die Chromatographie

The highly diastereoselective preparation of cis-N-Ts-iodoaziridines through reaction of diiodomethyllithium with N-Ts aldimines is described. ...

synthesis-purification-iodoaziridines-involving-quantitative

Research

JoVE Journal

Chemistry

12.4K Aufrufe.  Imperial College London.  Ein Protokoll für die diastereoselektive Eintopf Herstellung von cis - N-Ts-iodoaziridines beschrieben. Die Erzeugung von diiodomethyllithium, neben N-Ts Aldimine und Cyclisierung der Amino-Edelstein-Diiodid Zwischen zu iodoaziridines demonstriert. Ebenfalls enthalten ist ein Protokoll, um rasch und quantitativ beurteilt die am besten geeignete stationäre Phase für die chromatographische Reinigung. 

Serie: Synthesis and Purification of Iodoaziridines Involving Quantitative Selection of the Optimal Stationary Phase for Chromatography

Determination of the Gas-phase Acidities of Oligopeptides

Amino acid residues located at different positions in folded proteins often exhibit different degrees of acidities. For example, a cysteine residue located at or near the N-terminus of a helix is often more acidic than that at or near the C-terminus 1-6. Although extensive experimental studies on the acid-base properties of peptides have been carried out in the condensed phase, in particular in aqueous solutions 6-8, the results are often complicated by solvent effects 7. In fact, most of the active sites in proteins are located near the interior region where solvent effects have been minimized 9,10. In order to understand intrinsic acid-base properties of peptides and proteins, it is important to perform the studies in a solvent-free environment.
We present a method to measure the acidities of oligopeptides in the gas-phase. We use a cysteine-containing oligopeptide, Ala3CysNH2 (A3CH), as the model compound. The measurements are based on the well-established extended Cooks kinetic method (Figure 1) 11-16. The experiments are carried out using a triple-quadrupole mass spectrometer interfaced with an electrospray ionization (ESI) ion source (Figure 2). For each peptide sample, several reference acids are selected. The reference acids are structurally similar organic compounds with known gas-phase acidities. A solution of the mixture of the peptide and a reference acid is introduced into the mass spectrometer, and a gas-phase proton-bound anionic cluster of peptide-reference acid is formed. The proton-bound cluster is mass isolated and subsequently fragmented via collision-induced dissociation (CID) experiments. The resulting fragment ion abundances are analyzed using a relationship between the acidities and the cluster ion dissociation kinetics. The gas-phase acidity of the peptide is then obtained by linear regression of the thermo-kinetic plots 17,18.
The method can be applied to a variety of molecular systems, including organic compounds, amino acids and their derivatives, oligonucleotides, and oligopeptides. By comparing the gas-phase acidities measured experimentally with those values calculated for different conformers, conformational effects on the acidities can be evaluated.

The determination of the gas-phase acidities of cysteine-containing oligopeptides is described. The experiments are performed using a triple quadrupole mass spectrometer. The relative acidities of the peptides are measured using collision-induced dissociation experiments, and the quantitative acidities are determined using the extended Cooks kinetic method.

Bestimmung der Gas-Phase Aciditäten von Oligopeptides

Amino acid residues located at different positions in folded proteins often exhibit different degrees of acidities. For example, a cysteine residue ...

Forschung

Chemie

Split-and-pool Synthesis and Characterization of Peptide Tertiary Amide Library

Peptidomimetics are great sources of protein ligands. The oligomeric nature of these compounds enables us to access large synthetic libraries on solid phase by using combinatorial chemistry. One of the most well studied classes of peptidomimetics is peptoids. Peptoids are easy to synthesize and have been shown to be proteolysis-resistant and cell-permeable. Over the past decade, many useful protein ligands have been identified through screening of peptoid libraries. However, most of the ligands identified from peptoid libraries do not display high affinity, with rare exceptions. This may be due, in part, to the lack of chiral centers and conformational constraints in peptoid molecules. Recently, we described a new synthetic route to access peptide tertiary amides (PTAs). PTAs are a superfamily of peptidomimetics that include but are not limited to peptides, peptoids and N-methylated peptides. With side chains on both &#945;-carbon and main chain nitrogen atoms, the conformation of these molecules are greatly constrained by sterical hindrance and allylic 1,3 strain. (Figure 1) Our study suggests that these PTA molecules are highly structured in solution and can be used to identify protein ligands. We believe that these molecules can be a future source of high-affinity protein ligands. Here we describe the synthetic method combining the power of both split-and-pool and sub-monomer strategies to synthesize a sample one-bead one-compound (OBOC) library of PTAs.

Peptide tertiary amides (PTAs) are a superfamily of peptidomimetics that include but are not limited to peptides, peptoids and N-methylated peptides. Here we describe a synthetic method which combines&#160;both split-and-pool and sub-monomer strategies to synthesize a one-bead one-compound library of PTAs.

Split-and-Pool-Synthese und Charakterisierung von Peptid-Amid-Tertiär-Bibliothek

Peptidomimetics are great sources of protein ligands. The oligomeric nature of these compounds enables us to access large synthetic libraries on solid ...

Quantitative Detection of Trace Explosive Vapors by Programmed Temperature Desorption Gas Chromatography-Electron Capture Detector

The direct liquid deposition of solution standards onto sorbent-filled thermal desorption tubes is used for the quantitative analysis of trace explosive vapor samples. The direct liquid deposition method yields a higher fidelity between the analysis of vapor samples and the analysis of solution standards than using separate injection methods for vapors and solutions, i.e., samples collected on vapor collection tubes and standards prepared in solution vials. Additionally, the method can account for instrumentation losses, which makes it ideal for minimizing variability and quantitative trace chemical detection. Gas chromatography with an electron capture detector is an instrumentation configuration sensitive to nitro-energetics, such as TNT and RDX, due to their relatively high electron affinity. However, vapor quantitation of these compounds is difficult without viable vapor standards. Thus, we eliminate the requirement for vapor standards by combining the sensitivity of the instrumentation with a direct liquid deposition protocol to analyze trace explosive vapor samples.

Trace explosive vapors of TNT and RDX collected on sorbent-filled thermal desorption tubes were analyzed using a programmed temperature desorption system coupled to GC with an electron capture detector. The instrumental analysis is combined with direct liquid deposition method to reduce sample variability and account for instrumentation drift and losses.

Quantitative Erfassung von Trace Explosive Dämpfe durch Temperatur-programmierte Desorption Gaschromatographie-Electron Capture Detector

The direct liquid deposition of solution standards onto sorbent-filled thermal desorption tubes is used for the quantitative analysis of trace explosive ...

Supercritical Nitrogen Processing for the Purification of Reactive Porous Materials

Supercritical fluid extraction and drying methods are well established in numerous applications for the synthesis and processing of porous materials. Herein, nitrogen is presented as a novel supercritical drying fluid for specialized applications such as in the processing of reactive porous materials, where carbon dioxide and other fluids are not appropriate due to their higher chemical reactivity. Nitrogen exhibits similar physical properties in the near-critical region of its phase diagram as compared to carbon dioxide: a widely tunable density up to ~1 g ml-1, modest critical pressure (3.4 MPa), and small molecular diameter of ~3.6 &#197;. The key to achieving a high solvation power of nitrogen is to apply a processing temperature in the range of 80-150 K, where the density of nitrogen is an order of magnitude higher than at similar pressures near ambient temperature. The detailed solvation properties of nitrogen, and especially its selectivity, across a wide range of common target species of extraction still require further investigation. Herein we describe a protocol for the supercritical nitrogen processing of porous magnesium borohydride.

Nitrogen is an effective supercritical fluid for extraction or drying processes due to its small molecular size, high density in the near-liquid supercritical regime, and chemical inertness. We present a supercritical nitrogen drying protocol for the purification treatment of reactive, porous materials.

Kritischer Stickstoff Verarbeitung für die Reinigung von Reactive Porous Materials

Supercritical fluid extraction and drying methods are well established in numerous applications for the synthesis and processing of porous materials. ...

A Quantitative Glycomics and Proteomics Combined Purification Strategy

There is a growing desire in the biological and clinical sciences to integrate and correlate multiple classes of biomolecules to unravel biology, define pathways, improve treatment, understand disease, and aid biomarker discovery. N-linked glycosylation is one of the most important and robust post-translational modifications on proteins and regulates critical cell functions such as signaling, adhesion, and enzymatic function. Analytical techniques to purify and analyze N-glycans have remained relatively static over the last decade. While accurate and effective, they commonly require significant expertise and resources. Though some high-throughput purification schemes have been developed, they have yet to find widespread adoption and often rely on the enrichment of glycopeptides. One promising method, developed by Thomas-Oates et al., filter aided N-glycan separation (FANGS), was qualitatively demonstrated on tissues. Herein, we adapted FANGS to plasma and coupled it to the individuality normalization when labeling with glycan hydrazide tags strategy in order to achieve accurate relative quantification by liquid chromatography mass spectrometry and enhanced electrospray ionization. Furthermore, we designed new functionality to the protocol by achieving tandem, shotgun proteomics and glycosylation site analysis on hen plasma. We showed that N-glycans purified on filter and derivatized by hydrophobic hydrazide tags were comparable in terms of abundance and class to those by solid phase extraction (SPE); the latter is considered a gold standard in the field. Importantly, the variability in the two protocols was not statistically different. Proteomic data that was collected in-line with glycomic data had the same depth compared to a standard trypsin digest. Peptide deamidation is minimized in the protocol, limiting non-specific deamidation detected at glycosylation motifs. This allowed for direct glycosylation site analysis, though the protocol can accommodate 18O site labeling as well. Overall, we demonstrated a new in-line high-throughput, unbiased, filter based protocol for quantitative glycomics and proteomics analysis.

A high-throughput protocol was developed for combined proteomics and glycomics purification and LC-MS/MS quantification in plasma. Deamidation analysis of N-linked glycosylation motifs was specific to deglycosylated sites. Accurate quantitation of N-glycans was achieved by coupling filter aided N-glycan separation to the individuality normalization when labeling with glycan hydrazide tags strategy.

Eine quantitative Glycomics und Proteomics Kombinierte Reinigungsstrategie

There is a growing desire in the biological and clinical sciences to integrate and correlate multiple classes of biomolecules to unravel biology, define ...

Protocol for the Synthesis of Ortho-trifluoromethoxylated Aniline Derivatives

Molecules bearing trifluoromethoxy (OCF3) group often show desired pharmacological and biological properties. However, facile synthesis of trifluoromethoxylated aromatic compounds remains a formidable challenge in organic synthesis. Conventional approaches often suffer from poor substrate scope, or require use of highly toxic, difficult-to-handle, and/or thermally labile reagents. Herein, we report a user-friendly protocol for the synthesis of methyl 4-acetamido-3-(trifluoromethoxy)benzoate using 1-trifluoromethyl-1,2-benziodoxol-3(1H)-one (Togni reagent II). Treating methyl 4-(N-hydroxyacetamido)benzoate (1a) with Togni reagent II in the presence of a catalytic amount of cesium carbonate (Cs2CO3) in chloroform at RT afforded methyl 4-(N-(trifluoromethoxy)acetamido)benzoate (2a). This intermediate was then converted to the final product methyl 4-acetamido-3-(trifluoromethoxy)benzoate (3a) in nitromethane at 120 &#176;C. This procedure is general and can be applied to the synthesis of a broad spectrum of ortho-trifluoromethoxylated aniline derivatives, which could serve as useful synthetic building blocks for the discovery and development of new pharmaceuticals, agrochemicals, and functional materials.

Protocol for the Synthesis of Ortho-trifluoromethoxylated Aniline Derivatives

An operationally simple procedure for the synthesis of ortho-trifluoromethoxylated aniline derivatives via a two-step sequence of O-trifluoromethylation of N-aryl-N-hydroxyacetamide followed by thermally induced intramolecular OCF3-migration is reported.

Protokoll für die Synthese von<em&gt; Ortho</em&gt; -trifluoromethoxylated Anilin-Derivate

Molecules bearing trifluoromethoxy (OCF3) group often show desired pharmacological and biological properties. However, facile synthesis of ...

Synthesis of Protein Bioconjugates via Cysteine-maleimide Chemistry

The chemical linking or bioconjugation of proteins to fluorescent dyes, drugs, polymers and other proteins has a broad range of applications, such as the development of antibody drug conjugates (ADCs) and nanomedicine, fluorescent microscopy and systems chemistry. For many of these applications, specificity of the bioconjugation method used is of prime concern. The Michael addition of maleimides with cysteine(s) on the target proteins is highly selective and proceeds rapidly under mild conditions, making it one of the most popular methods for protein bioconjugation.
We demonstrate here the modification of the only surface-accessible cysteine residue on yeast cytochrome c with a ruthenium(II) bisterpyridine maleimide. The protein bioconjugation is verified by gel electrophoresis and purified by aqueous-based fast protein liquid chromatography in 27% yield of isolated protein material. Structural characterization with MALDI-TOF MS and UV-Vis is then used to verify that the bioconjugation is successful. The protocol shown here is easily applicable to other cysteine - maleimide coupling of proteins to other proteins, dyes, drugs or polymers.

Synthesis of Protein Bioconjugates via Cysteine-maleimide Chemistry

This protocol details the important steps required for the bioconjugation of a cysteine containing protein to a maleimide, including reagent purification, reaction conditions, bioconjugate purification and bioconjugate characterization.

Synthese von Protein Biokonjugate<em&gt; über</em&gt; Cystein-maleimid Chemie

The chemical linking or bioconjugation of proteins to fluorescent dyes, drugs, polymers and other proteins has a broad range of applications, such as the ...

Facile Synthesis of Worm-like Micelles by Visible Light Mediated Dispersion Polymerization Using Photoredox Catalyst

Presented herein is a protocol for the facile synthesis of worm-like micelles by visible light mediated dispersion polymerization. This approach begins with the synthesis of a hydrophilic poly(oligo(ethylene glycol) methyl ether methacrylate) (POEGMA) homopolymer using reversible addition-fragmentation chain-transfer (RAFT) polymerization. Under mild visible light irradiation (&#955; = 460 nm, 0.7 mW/cm2), this macro-chain transfer agent (macro-CTA) in the presence of a ruthenium based photoredox catalyst, Ru(bpy)3Cl2 can be chain extended with a second monomer to form a well-defined block copolymer in a process known as Photoinduced Electron Transfer RAFT (PET-RAFT). When PET-RAFT is used to chain extend POEGMA with benzyl methacrylate (BzMA) in ethanol (EtOH), polymeric nanoparticles with different morphologies are formed in situ according to a polymerization-induced self-assembly (PISA) mechanism. Self-assembly into nanoparticles presenting POEGMA chains at the corona and poly(benzyl methacrylate) (PBzMA) chains in the core occurs in situ due to the growing insolubility of the PBzMA block in ethanol. Interestingly, the formation of highly pure worm-like micelles can be readily monitored by observing the onset of a highly viscous gel in situ due to nanoparticle entanglements occurring during the polymerization. This process thereby allows for a more reproducible synthesis of worm-like micelles simply by monitoring the solution viscosity during the course of the polymerization. In addition, the light stimulus can be intermittently applied in an ON/OFF manner demonstrating temporal control over the nanoparticle morphology.

This article describes a process for producing polymeric self-assembled nanoparticles using visible light mediated dispersion polymerization. Using low energy visible light to control the polymerization allows for the reproducible formation of self-assembled worm-like micelles at high solids content.

Einfache Synthese von wurmartigen Mizellen durch sichtbares Licht Mediated Dispersion Polymerisation mit Photoredox Katalysator

Presented herein is a protocol for the facile synthesis of worm-like micelles by visible light mediated dispersion polymerization. This approach begins ...

Protocol for the Solid-phase Synthesis of Oligomers of RNA Containing a 2'-O-thiophenylmethyl Modification and Characterization via Circular Dichroism

Solid-phase synthesis has been used to obtain canonical and modified polymers of nucleic acids, specifically of DNA or RNA, which has made it a popular methodology for applications in various fields and for different research purposes. The procedure described herein focuses on the synthesis, purification, and characterization of dodecamers of RNA 5&#39;-[CUA CGG AAU CAU]-3&#39; containing zero, one, or two modifications located at the C2&#39;-O-position. The probes are based on 2-thiophenylmethyl groups, incorporated into RNA nucleotides via standard organic synthesis and introduced into the corresponding oligonucleotides via their respective phosphoramidites. This report makes use of phosphoramidite chemistry via the four canonical nucleobases (Uridine (U), Cytosine (C), Guanosine (G), Adenosine (A)), as well as 2-thiophenylmethyl functionalized nucleotides modified at the 2&#39;-O-position; however, the methodology is amenable for a large variety of modifications that have been developed over the years. The oligonucleotides were synthesized on a controlled-pore glass (CPG) support followed by cleavage from the resin and deprotection under standard conditions, i.e., a mixture of ammonia and methylamine (AMA) followed by hydrogen fluoride/triethylamine/N-methylpyrrolidinone. The corresponding oligonucleotides were purified via polyacrylamide electrophoresis (20% denaturing) followed by elution, desalting, and isolation via reversed-phase chromatography (Sep-pak, C18-column). Quantification and structural parameters were assessed via ultraviolet-visible (UV-vis) and circular dichroism (CD) photometric analysis, respectively. This report aims to serve as a resource and guide for beginner and expert researchers interested in embarking in this field. It is expected to serve as a work-in-progress as new technologies and methodologies are developed. The description of the methodologies and techniques within this document correspond to a DNA/RNA synthesizer (refurbished and purchased in 2013) that uses phosphoramidite chemistry.

Protocol for the Solid-phase Synthesis of Oligomers of RNA Containing a 2&#039;-O-thiophenylmethyl Modification and Characterization via Circular Dichroism

This article provides a detailed procedure on the solid-phase synthesis, purification, and characterization of dodecamers of RNA modified at the C2&#39;-O-position. UV-vis and circular dichroism photometric analyses are used to quantify and characterize structural aspects, i.e., single-strands or double-strands.

Protokoll für die Festphasensynthese von Oligomeren der RNA mit einem 2&#39;-<em&gt; O</em&gt; -thiophenylmethyl-Modifikation und Charakterisierung über Kreisdichroismus

Solid-phase synthesis has been used to obtain canonical and modified polymers of nucleic acids, specifically of DNA or RNA, which has made it a popular ...

Synthesis and Mass Spectrometry Analysis of Oligo-peptoids

Peptoids are sequence-controlled peptide-mimicking oligomers consisting of N-alkylated glycine units. Among many potential applications, peptoids have been thought of as a type of molecular information storage. Mass spectrometry analysis has been considered the method of choice for sequencing peptoids. Peptoids can be synthesized via solid phase chemistry using a repeating two-step reaction cycle. Here we present a method to manually synthesize oligo-peptoids and to analyze the sequence of the peptoids using tandem mass spectrometry (MS/MS) techniques. The sample peptoid is a nonamer consisting of alternating N-(2-methyloxyethyl)glycine (Nme) and N-(2-phenylethyl)glycine (Npe), as well as an N-(2-aminoethyl)glycine (Nae) at the N-terminus. The sequence formula of the peptoid is Ac-Nae-(Npe-Nme)4-NH2, where Ac is the acetyl group. The synthesis takes place in a commercially available solid-phase reaction vessel. The rink amide resin is used as the solid support to yield the peptoid with an amide group at the C-terminus. The resulting peptoid product is subjected to sequence analysis using a triple-quadrupole mass spectrometer coupled to an electrospray ionization source. The MS/MS measurement produces a spectrum of fragment ions resulting from the dissociation of charged peptoid. The fragment ions are sorted out based on the values of their mass-to-charge ratio (m/z). The m/z values of the fragment ions are compared against the nominal masses of theoretically predicted fragment ions, according to the scheme of peptoid fragmentation. The analysis generates a fragmentation pattern of the charged peptoid. The fragmentation pattern is correlated to the monomer sequence of the neutral peptoid. In this regard, MS analysis reads out the sequence information of the peptoids.

A protocol is described for the manual synthesis of oligo-peptoids followed by sequence analysis by mass spectrometry.

Synthese- und Massenspektrometrie der Oligo-peptoids

Peptoids are sequence-controlled peptide-mimicking oligomers consisting of N-alkylated glycine units. Among many potential applications, peptoids have ...