We would like to give a big thanks to the Visible Heart Laboratory staff and students that have helped with this project: Nate Menninga, Lars Mattison and Megan Schmidt.

Dieses Protokoll wurde von der University of Minnesota Institutional Animal Care und Use Committee genehmigt. <img alt="Abbildung 1" src="/files/ftp_upload/52600/52600fig1.jpg" /> Abbildung 1. Schematische Darstellung der Studie Paradigm <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/52600/52600fig1large.jpg" target="_blank">Bitte klicken Sie hier</a> , um <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/52600/52600fig1large.jpg" target="_blank">eine größere Version dieser Figur zu sehen.</a> 1. Chirurgische Vorbereitung des Swine <ol><li> Verwalte 5-7mg / kg Tiletamin / zilazipam zu den Schweinen (70-80 kg) durch intramuskuläre Injektion. Legen Sie ein Ohr Venenkatheter und verwalten 5-7 mg / kg Methohexital über intravenösen Zugang. Intubate das Tier mit Endotrachealtubus und belüften. </li><li> Liefern Isofluran&gt; 1,2% MAC in einer Mischung aus Hausluft und Sauerstoff, eine chirurgische Anästhesieebene zu halten. Achten Sie darauf, das Tier in einer tiefen Ebene der anesthesia vor Manipulationen durch die Abwesenheit von Backen tone Kontrolle und die Anästhesie über der minimalen alveolären Konzentration für Schweine zu halten. Anfängliche Narkosetiefe Kontrolle durch die Sicherstellung der Abwesenheit von Kiefer Ton durchgeführt wird und die Isofluran-Ebenen werden kontinuierlich während des gesamten Verfahrens (&gt; 1,5 MAC) überwacht, um eine tiefe Ebene der Anästhesie zu gewährleisten. </li><li> Sorgfältig Zugriff auf das rechte äußere jugulare und A. carotis mit Kauter und stumpfe Präparation. Legen Sie eine 8,5F Swan-Ganz-Katheter in der äußeren Halsschlag und pumpen Sie den Ballon auf 1,5 cc. Dann durchlaufen durch den rechten Vorhof in die Ventrikel und durch die Pulmonalklappe auf der Lungenarterie, bis ein Keildruck spürbar wird. </li><li> Entleeren Sie den Ballon und lassen Sie den Katheter in dieser Position. Notieren Sie den Druck im rechten Vorhof und Lungenarteriendrucks, den Ballon mit. Außerdem notieren Sie die Keildruck oder Druck in der Lunge (oder, wenn die Lunge normal angesehen werden, dann ist auch die links eine AufnahmeProbedruck). HINWEIS: Dieser Katheter ermöglicht auch Abschätzungen der Herzleistung. </li><li> Platzieren Sie einen zusätzlichen 5.0F Ballondruck Katheter in der äußeren Halsschlag und in den rechten Ventrikel zur kontinuierlichen Aufzeichnung Druck. </li><li> Legen Sie einen 5.0F Ballondruck Katheter in der Arteria carotis, Prolaps durch die Aortenklappe und halten im linken Ventrikel. Spülen Sie alle Druck Katheter mit 20 Einheiten / ml heparanized Kochsalzlösung mit einem Druckwandler verbunden ist, und notieren Sie alle Druckdaten aus dem linken Ventrikel, rechten Ventrikel (und geschätzte Herzleistung), Lungenarteriendruck und Druck im rechten Vorhof. </li><li> Für Peripherieüberwachung, Zugriff auf einen Zweig der Arteria femoralis durch einen 18F Katheter für die Echtzeit-Blutdruck oder Blutgasüberwachung stellen. Record Herzfrequenz und der Temperatur während des Verfahrens. </li><li> Sorgfältig Zugriff auf die linke externe Hals mit Kauter und stumpfe Präparation. Legen Sie zwei 11.0F Hämostase Introducer in der jugular und sicher mit 0 Seidenfäden. Platzieren Sie lenkbaren Katheter in den Introducer. </li><li> Unter Durchleuchtungskontrolle führt Ort aktive Fixierung in der rechten Herzohrs und der Spitze des rechten Ventrikels. HINWEIS: Eine Fixierung Blei ist ein chirurgisch implantiert Draht, der das Herz auf einem implantierten Schrittmacher verbindet. </li><li> Connectanalyzer Kabel an den Leitungen und Test für die Erfassung einen Programmierer verwenden. Stellen Sie die Parameter auf 8V, 0,25 ms Dauer, und stellen Sie die Stimulationsfrequenz auf ein Minimum von 10 bpm höher ist als die Eigenfrequenz zu dieser Zeit. Nehmen Sie die relative Impedanz für jede Leitung. </li><li> Machen Sie eine mediale Inzision vom Xiphoidbasis bis nahe dem Einsetzen der sternocleidomastoid Muskeln. Verwenden Sie eine Sternumsäge den vorderen Vorsprung vom Brustbein (Brustbein) zu entfernen, die teilweise medial Dissektion des Brustbeins zu ermöglichen. Verwenden Sie eine Schere durch die verbleibenden Teile der sternal Knochenstruktur schneiden. Präparieren Sie die sternal-pericardial Bänder- und einfahren sternuMeter </li><li> Verwenden Sie stumpfe Präparation das Perikard von den pleuralen Auskleidungen zu trennen. Machen Sie einen medialen sagittalen Schnitt (3-5 cm) in den Herzbeutel und erzeugen an jeder Ecke eine pericardial Wiege mit vier quadratischen Knoten Nähten (rechts, links, obere und untere Seiten). </li><li> Legen Sie eine temporäre bipolare Leitung im apikalen Bereich des linken Ventrikels und legen Sie eine unipolare Sprung temporäre Schrittmacherleitung in die linke Herzohr. </li><li> Euthanasie wird durch Entfernung des Herzens unter tiefer Narkose durchgeführt. </li></ol> 2. Vorbereitung für elektrophysiologische Überwachung <ol><li> Cardiac Mapping System. <ol><li> Wählen Sie eine AF-Studie in einem Herzkartierungssystem Schließen Sie die ventrikuläre epikardialen bipolaren Schrittmacherleitungen und die epikardiale Leitungen im Herzohr mit Krokodilklemmen an die entsprechenden Einstellungen in der Breakout-Box. Schließen Sie ein EKG und Boden-Pads an das System. </li></ol></li><li> Oszilloskope und Grass-Stimulator. <ol><li> Schließen Sie diebipolare linksventrikuläre Stimulationsleitung und unipolare atriale Leitung in der Breakout-Box auf einem Grass-Stimulator, der mit einem Oszilloskop für die elektrische Prüfung verbunden ist. </li></ol></li><li> Programmierte Elektrophysiologische Stimulation. <ol><li> Sichern Sie sich die rechten Vorhof führt und rechten Ventrikels führt in einem Schrittmacher Platzieren Sie den Programmiertelemetriekopf über dem Schrittmacher. Wählen Sie die Stimulationselektrode Stimulation (PES) Studie und die Parameter einstellen zu 8V; Entfernen Sie alle Patientenparameter. Stellen Sie die Stimulationsdauer auf 8 Impulse bei 400 ms (oder 300 ms). </li></ol></li></ol> 3. In Situ - Studie <ol><li> Refraktärzeit: Studie Paradigm. <ol><li> Bestimmen Sie die atriale effektive Refraktärzeit (AERP), Vorhof ventrikulären Knoten Refraktärzeit (AVNERP) und die ventrikuläre effektive Refraktärzeit (VERP) zu Beginn der Studie und bei 30 und 60 Minuten nach der pericardial Lieferung der Verbindung / Arzneimittel / Kontrolle der Behandlung; zusätzliche Zeitpunkte können als des hinzugefügt werdenired. </li></ol></li><li> Refraktärzeit: Programmierer-Einstellungen. <ol><li> Burst induzieren die PES Studie Parameter auf 8 Schritte (400 ms oder 300 ms), gefolgt von einem Minimum von 300 msec ab zu gehen. Reduzieren Sie die Stimulation bis zum Ventrikel / Atrium (jeweils) nicht schrumpfen. Dies wird aus der Erfassung der Schrittmacherleitungen festgestellt; also die Bestimmung der relativen Refraktärperiode. </li></ol></li></ol><img alt="Figur 2" src="/files/ftp_upload/52600/52600fig2.jpg" /> Abbildung 2. EnSiteSystem: AERP, AVNERP und VERP Bestimmung <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/52600/52600fig2large.jpg" target="_blank">Bitte klicken Sie hier eine größere Version dieser Figur zu sehen.</a> <ol start="3"><li> Bestimmung der relativen AF Burden: Parameter. <ol><li> Sustain das Herz des Tieres in AF, nach 1 min, lassen Sie es bis zu 10 Minuten in AF bleiben. Dh bevor die Vorhöfe mit direktem Paddel bei 5 Joule schockierend AF zu beenden. ElICIT AF Induktion zu jedem Zeitpunkt bis zu 10 Mal. Beachten Sie, in dieser Studie. AF wird als erratische Rhythmus mit einer Abwesenheit der P-Welle definiert. </li></ol></li><li> AF Burden: Grass-Stimulator und Oszilloskop-Einstellungen. <ol><li> Optimieren Sie die Parameter für die Grass-Stimulator 4 Hz mit einem 2 sec Pulsdauer zu liefern, nach links Herzohrs (LAA) über den Sprung Schrittmacherleitung; überprüfen dies durch eine Standard-Oszilloskop. einen einzelnen Impuls an die LAA liefern AF zu induzieren. </li></ol></li></ol> 4. Herz Explantation und Reanimation (Transplantations-Modell) <ol><li> Aortenwurzel Cannula. <ol><li> sezieren vorsichtig die pericardial Gewebe um die aufsteigende Aorta und entfernen Sie die pericardium.Suture zwei Punkte (2-3 cm Abstand) von 2,0 Ethibond Naht in die aufsteigende Aorta und verwalten 30.000 Einheiten Heparin intravenös. </li><li> Legen Sie die Aortenwurzel Kanüle zwischen den Nahtstellen und der Aorta zu sichern. Mit dem Abgabesystem unter Druck gesetzt, zu entfernen ter Stilett-Kegel- und setzen eine Klammer auf die Kanüle nicht für die Strömung zu ermöglichen. </li></ol></li><li> Cardioplegia Vorbereitung. <ol><li> Administrieren kalten St. Thomas Kardioplegie-Lösung in die aufsteigende Aorta unter einem Druck von 150 mm / hg über eine unter Druck stehende Tasche. Sichern einer Bewässerungs Katheter, der dem unter Druck stehenden Kardioplegie mit einem 3-Wege-Absperrhahn am distalen Ende angebracht ist. Sichern Sie den Absperrhahn an der Aortenwurzel Kanüle, lassen Sie einen stetigen Flush von Kardioplegie durch den Katheter und sichern der Aortenwurzel Kanüle. </li></ol></li><li> Kreuz-Clamp. <ol><li> Klemmen Sie die untere Hohlvene mit einem atraumaticclamp 1-2 cm nur besser als die Membran. Klemmen Sie die aufsteigende Aorta mit atraumatischer abgewinkelte Lager 1-2 cm auf die aufsteigende Aorta überlegen der Aortenwurzel Kanüle. </li></ol></li><li> Kreuz-Clamp / Cardioplegia. <ol><li> Entfernen Sie die Klammer aus der Aortenwurzel Kanüle und spülen Sie die Kardioplegie bei 150 mm / hg in Richtung der Aortenklappe, die Aortenklappe geschlossen und perfusing der Koronararterien. </li><li> Klemmen Sie die obere Hohlvene und machen einen kleinen Schnitt in der Lungenarterie, um nicht über das Herz unter Druck setzen. Sobald das Herz gestoppt (asystolic), Verbrauchsteuern und entfernen das Herz aus der Brust und in ein Bad mit kaltem Krebs-Henseleit-Puffer (~ 3-8 ° C). </li></ol></li><li> Reanimation. <ol><li> Kanülieren die großen Gefäße und bereiten das Herz Visible Herz Methoden verwendet (3). Sobald der perfundierten Herzen 37 ± 5 ° C erreicht hat, wiederherstellen eine native Sinusrhythmus von 34 J Schocks an die Ventrikel über epikardiale Elektroden-Patch zu liefern. </li></ol></li></ol> 5. In - vitro - Studie Paradigm <ol><li> Herzfunktion für 60 Minuten nach der Reanimation fortlaufend zu überwachen. Kontinuierlich überwacht Echokardiographie im 2D-Modus mit einer Kurzachsenansicht: eine LV Ansicht knapp unterhalb der Mitralklappe. </li><li> Berechnen ventrikuläre Wanddicke und Ejektionsfraktionen alle 10 Minuten nach der Reanimation (siehe unten).Nehmen Sie Proben aus dem Koronarsinus (1 cc) bei -5 min und alle 5 min in der Untersuchungsperiode. </li><li> Überwachung. <ol><li> Überwachen die Hämodynamik sowohl für den linken und rechten Ventrikel, einschließlich Drücke, Strömungen und Volumenänderungen. </li></ol></li><li> Echokardiographie: Ejektionsfraktion. <ol><li> Legen Sie eine transthorakale Echo-Sonde direkt auf das Herz, eine Mitte papillär Kurzachsenansicht zu erfassen. Berechnen Sie die Ejektionsfraktion (EF%) in 4-Kammer-Arbeitsmodus alle 10 Minuten unter Verwendung der Gleichung: LV enddiastolisches Volume - LV endsystolischem Band X 100 / LV enddiastolisches Volumen </li></ol></li><li> Echokardiographie: linksventrikulärer Wandstärke. <ol><li> Messen Sie ventrikuläre Wanddicke (cm) von einer Mitte papillär Kurzachsen Fenster in Intervallen von 10 min für eine Stunde nach der Reanimation. Messen Sie vier Ecken des linken Ventrikels einen Bildschirm Sätteln mit und die durchschnittliche nehmen. </li></ol></li><li> Myocardial Stoffwechsel. <ol><li> Legen Sie eine steerable Katheters in den Koronarsinus (CS). Probe 1 cc von der CS 5 min vor der Reanimation und alle 5 Minuten nach der Reanimation für 1 Stunde. Testen Sie die Proben für Lactat und Glukosespiegel; andere Blutgase kann auch beurteilt werden. </li></ol></li></ol>

<ol>
	<li>Richardson, E. S., Rolfes, C., Woo, S. O., Elmquist, W. F., Benditt, D. G., Iaizzo, P. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Cardiac+Responses+to+the+Intrapericardial+Delivery+of+Metoprolol:+Target+Delivery+Compared+to+Intravenous+Administration.">Cardiac Responses to the Intrapericardial Delivery of Metoprolol: Target Delivery Compared to Intravenous Administration.</a> J. Cardiovasc. Translational Research. 5 (4), 535-540 (2012).</li><li>Xiao, Y. F., Sigg, D. C., Ujhelyi, M. R., Wilhelm, J. J., Richardson, E. S., Iaizzo, P. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Pericardial+delivery+of+omega-3+fatty+acid:+a+novel+approach+to+reducing+myocardial+infarct+sizes+and+arrhythmias.">Pericardial delivery of omega-3 fatty acid: a novel approach to reducing myocardial infarct sizes and arrhythmias.</a> Am J Physiol Heart Circ Physiol. 294 (5), 2212-2218 (2008).</li><li>Chinchoy, E., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Isolated+four-chamber+working+swine+heart+model.">Isolated four-chamber working swine heart model.</a> Ann Thorac Surg. 70 (5), 1607-1614 (2000).</li><li>Moreno, R., Waxman, S., Rowe, K., Verrier, R. L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Intrapericardial+beta-adrenergic+blockade+with+esmolol+exerts+a+potent+antitachycardic+effect+without+depressing+contractility.">Intrapericardial beta-adrenergic blockade with esmolol exerts a potent antitachycardic effect without depressing contractility.</a> J Cardiovasc Pharmacol. 36 (6), 722-727 (2000).</li><li>Jansen, B. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Intrapericardial+delivery+enhances+cardiac+effects+of+sotalol+and+atenolol.">Intrapericardial delivery enhances cardiac effects of sotalol and atenolol.</a> J Cardiovasc Pharmacol. 44 (1), 50-56 (2004).</li><li>Vereckei, A., Gorski, J. C., Ujhelyi, M., Mehra, R., Zipes, D. P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Intrapericardial+ibutilide+administration+fails+to+terminate+pacing-induced+sustained+atrial+fibrillation+in+dogs.">Intrapericardial ibutilide administration fails to terminate pacing-induced sustained atrial fibrillation in dogs.</a> Cardiovas Drugs Ther. 18 (4), 269-277 (2004).</li><li>Kumar, K., Nguyen, K., Waxman, S., Nearing, B. D., Wellenius, G. A., Zhao, S. X., Verrier, R. L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Potent+antifibrillatory+effects+of+intrapericardial+nitroglycerin+in+the+ischemic+porcine+heart.">Potent antifibrillatory effects of intrapericardial nitroglycerin in the ischemic porcine heart.</a> J Am Coll Cardiol. 41 (10), 1831-1837 (2003).</li><li>Fei, L., Baron, A. D., Henry, D. P., Zipes, D. P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Intrapericardial+delivery+of+L-arginine+reduces+the+increased+severity+of+ventricular+arrhythmias+during+sympathetic+stimulation+in+dogs+with+acute+coronary+occlusion:+nitric+oxide+modulates+sympathetic+effects+on+ventricular+electrophysiological+properties.">Intrapericardial delivery of L-arginine reduces the increased severity of ventricular arrhythmias during sympathetic stimulation in dogs with acute coronary occlusion: nitric oxide modulates sympathetic effects on ventricular electrophysiological properties.</a> Circulation. 96 (11), 4044-4049 (1997).</li><li>Ayers, G. M., Rho, T. H., Ben-David, J., Besch, H. R., Zipes, D. P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Amiodarone+instilled+into+the+canine+pericardial+sac+migrates+transmurally+to+produce+electrophysiologic+effects+and+suppress+atrial+fibrillation.">Amiodarone instilled into the canine pericardial sac migrates transmurally to produce electrophysiologic effects and suppress atrial fibrillation.</a> J Cardiovasc Electrophysiol. 7 (8), 713-721 (1996).</li><li>Darsinos, J. T., Karli, J. N., Samouilidou, E. C., Krumbholz, B., Pistevos, A. C., Levis, G. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Distribution+of+amiodarone+in+heart+tissues+following+intrapericardial+administration.">Distribution of amiodarone in heart tissues following intrapericardial administration.</a> Int. J. Clin. Pharacol Ther. 37 (6), 301-306 (1999).</li><li>Ujhelyi, M. R., Hadsall, K. Z., Euler, D. E., Mehra, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Intrapericardial+therapeutics:+a+pharmacodynamic+and+pharmacokinetic+comparison+between+pericardial+and+intravenous+procainamide+delivery.">Intrapericardial therapeutics: a pharmacodynamic and pharmacokinetic comparison between pericardial and intravenous procainamide delivery.</a> J Cardiovasc Electrophysiol. 13 (6), 605-611 (2002).</li></ol>

The authors have nothing to disclose

Hier haben wir einen einzigartigen Ansatz gezeigt, für die Prüfung der potenziellen Wirksamkeit von Ziel gelieferten Verbindungen in die Perikardhöhle. Diese Studie Paradigma aktuellen Markt freigegeben pharmazeutischen Produkten oder experimentellen Verbindungen zu testen, verwendet werden, so dass direkte translationale Anwendungen auf verschiedene klinische Einstellungen bietet. Innerhalb dieser Behandlungsstrategie gibt es zwei wichtige klinische Anwendungen für Arzneimittel zur Perikardialraum liefern: 1) am of...

Derzeit in offenen Herzen Verfahren, nutzen Kliniker antiarrhythmische und andere systemisch Behandlungsmittel. Doch kann dies für viele Patienten problematisch sein, insbesondere diejenigen, die bereits klinisch beeinträchtigt werden. Zum Beispiel kann die intravenöse Behandlung der systemischen Abfall des Blutdrucks oder Nierenfunktionsstörungen zur Folge haben; Ferner können sie Anästhesie Management-Themen und / oder anderen langfristigen Auswirkungen Seite erstellen. Hier haben wir ein Modell für die Prüfung der Wirksamkeit der Verabreichung von pharmakologischen Wirkstoffen in den perikardialen Raum geschaffen. Zum Beispiel kann dieser Ansatz für die Prüfung Antiarrhythmika verwendet werden, studieren Verbindungen, die Herzfunktion und / oder die Förderung der Erholung des Herzmuskels nach chirurgischen Eingriffen erhöhen könnte. Es wurden an die Ziel Lieferung von Behandlungen in den Herzraum gegenüber der intravenösen Verabreichung beobachteten Vorteile haben: zum Beispiel unserem Labor gezeigt , dass lokalisierte Abgabe von antiarrhythmische Drogen, wie Metoprolol, ist Schutz gegen das Auftreten von Arrhythmien , während Verringerungen der Blutdruck 1 minimiert wird . Diese Zielfördermengen-Strategie bietet auch die Möglichkeit für eine höhere Brenn Konzentrationen verabreicht, während systemische Konzentrationen zu minimieren. Zum Beispiel kann zur Folge haben hohe Konzentrationen intravenös geliefert von Fettsäuren in Hämolyse, aber pericardial Lieferung minimiert dieses Problem 2. Diese Studie Paradigma besteht aus drei Hauptziele , die Wirksamkeit von pericardial gelieferten Verbindungen zu bestimmen: 1) in situ Bestimmung der Refraktärzeiten des Vorhof ventrikulären Knoten, der Vorhöfe und Kammern, vor der Behandlung und 30 und 60 Minuten nach der Behandlung, 2) die relative in - situ - AF Belastung vor der Behandlung und 30 und 60 Minuten nach der Behandlung (zusätzlicher Zeitpunkten wurden oft hinzugefügt) 3) Funktionsanalyse des Herzens , nachdem es 3 inc reanimiert wurdehämodynamisches Monitoring Luding, Herzfrequenz, Herz Stoffwechsel (Laktat und Glukose) aus dem Koronarsinus abgetastet, Ejektionsfraktion (EF%) und ventrikuläre Wanddicke (cm) überwacht alle 10 Minuten nach der Reanimation Diese Behandlungsstrategie Modell uns erlaubt, die Auswirkungen zu beobachten pharmakologische Mittel, die das Auftreten von Herzrhythmusstörungen und / oder ischämische Schädigung, während und nach der Operation am offenen Herzen oder Transplantation kann abnehmen.

<table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0">
	<tbody>
		<tr>
			<td>SelectSecure&#174; 3830 lead</td>
			<td>Medtronic</td>
			<td>N/A</td>
			<td>Pacing Lead&#160;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>C304 Deflectable Catheter&#160;</td>
			<td>Medtronic</td>
			<td>N/A</td>
			<td>Steerable catheter for placing leads&#160;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>SelectSecure&#174; 3830 lead</td>
			<td>Medtronic</td>
			<td>N/A</td>
			<td>active fixation pacing leads&#160;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Grass S48 Stimulator</td>
			<td>N/A</td>
			<td>N/A</td>
			<td>Electrical Stimulator&#160;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Premium 6500 Unipolar Pacing&#160;</td>
			<td></td>
			<td>N/A</td>
			<td>Plunge pacing lead for LAA</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>EnSite&#8482; Cardiac Mapping</td>
			<td></td>
			<td>N/A</td>
			<td>Electrophysiology mapping system</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>CareLink Programer 2092</td>
			<td>Medtronic</td>
			<td>N/A</td>
			<td>programmer for pacing leads</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>GEM II &#174; pacemaker&#160;</td>
			<td>Medtronic</td>
			<td>N/A</td>
			<td>pacemaker can&#160;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>DLP &#174; Aortic Root Cannula</td>
			<td>Medtronic</td>
			<td>N/A</td>
			<td>aortic root cannula for transplant&#160;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>C-Arm Fluoroscopy</td>
			<td>Ziehm&#160;</td>
			<td>N/A</td>
			<td>fluoroscopic imaging&#160;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Oscilliscope</td>
			<td>Tektronix&#160;</td>
			<td>N/A</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>11F Hemostasis introducer</td>
			<td>SafeSheath</td>
			<td>N/A</td>
			<td>Hemostasis introducers</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Swan-Ganz Catheter 8.0F</td>
			<td>ICU Medical&#160;</td>
			<td>N/A</td>
			<td>thermal dilution catheter&#160;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Venogram balloon&#160;</td>
			<td>Oscor</td>
			<td>N/A</td>
			<td>pressure monitoring&#160;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ultraview SL</td>
			<td>Spacelabs</td>
			<td>N/A</td>
			<td>EKG and blood pressure&#160;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>s/5 Avance</td>
			<td>General Electric</td>
			<td>N/A</td>
			<td>Anesthesia machine</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Atrial 6492 &#8211; Unipolar Temporary Atrial Pacing Lead</td>
			<td>Medtronic</td>
			<td>N/A</td>
			<td>temporary pacing lead&#160;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>VIVID i</td>
			<td>General Electric</td>
			<td></td>
			<td>2D electrocardiography unit&#160;</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

testing the efficacy of pharmacological agents in a pericardial target delivery model in the swine

Bis heute verwendet, um viele pharmakologische Wirkstoffe Arrhythmien in offenen Herzen Fällen schaffen unerwünschte systemische Nebenwirkungen zu behandeln oder zu verhindern. Zum Beispiel verabreichte Antiarrhythmika kann intravenös Tropfen in systemischen Druck in der bereits kompromittiert Herzpatienten produzieren. Während am offenen Herzen Verfahren durchführen, werden Chirurgen häufig entweder einen kleinen Hafen erstellen oder eine pericardial Wiege für den Betrieb zu schaffen, geeignete Felder bilden. Dieser Zugang Erträge Möglichkeiten für Ziel pharmakologische Lieferung (antiarrhythmische oder ischämische Präkonditionierung Mittel) direkt an das Myokardgewebe ohne unerwünschte Nebenwirkungen. Wir haben ein Schweinemodell für die Prüfung pharmakologische Mittel zur Zielfördermengen im Perikardflüssigkeit entwickelt. Während voll anästhesiert wurde jedes Tier mit einem Swan-Ganz-Katheter instrumentiert sowie linke und rechte Ventrikel Druck Katheter und Schrittmacherleitungen wurden in der rechten Herzohrs und der rechten Seite platziertVentrikel. Eine mediale Sternotomie wurde dann durchgeführt und ein pericardial Zugang Wiege wurde erstellt; ein Tauchschrittmacherleitung wurde in der linken Herzohrs und eine bipolare Schrittmacherleitung wurde in den linken Ventrikel platziert. Verwendung eines Programmierers und eines Herzabbildungssystem, die Refraktärzeit des atrioventrikulären Knoten (AVN), Vorhöfe und Kammern bestimmt. Zusätzlich wurde Vorhofflimmern (AF) Induktion erzeugt wurde beobachtet einen Grass-Stimulator und Zeit in AF verwendet. Diese Messungen wurden vor der Behandlung durchgeführt wird, sowie 30 min und 60 min nach dem perikardialen Behandlung. Weitere Zeitpunkte wurden für ausgewählte Studien aufgenommen. Das Herz wurde dann in einem Vierkammer-Arbeitsbetriebsart cardiopleged und reanimated. Druckmessungen und Funktion wurden 1 Stunde nach der Reanimation aufgezeichnet. Diese Behandlungsstrategie Modell erlaubt es uns, die Wirkung von pharmakologischen Wirkstoffen zu beachten, die das Auftreten von Herzrhythmusstörungen und / oder ischämische Schädigung kann sich verringern, während und after Operation am offenen Herzen.

Diese Ergebnisse sind charakteristisch für die Daten, die dieses Ziel Delivery-Modell von pharmakologischen Mitteln in der Schweine gesammelt werden können, verwendet. Diese Daten zeigten eine merkliche Zunahme in diesen Ventrikel effektiv Refraktärphasen (VERP) nach einer DHA Infusion in situ. Darüber hinaus stellt die Daten einen Anstieg der linksventrikuläre Druck von DHA im Vergleich zur Kontrolle in vitro. Der LV Druck in den DHA behandelten Herzen waren signifikant höher im Vergleich zur Ko...

Watch this Scientific Journal Video about Testing the Efficacy of Pharmacological Agents in a Pericardial Target Delivery Model in the Swine at JoVE.com

Testing the Efficacy of Pharmacological Agents in a Pericardial Target Delivery Model in the Swine

We have developed a swine model for the target delivery of pharmacological agents within the pericardial space/fluid. Using this approach, the relative benefits of administered agents on induced atrial fibrillation, relative refractory periods and/or ischemic protection can be investigated.

Prüfung der Wirksamkeit von pharmakologischen Wirkstoffen in einem Pericardial Ziel Delivery Model in der Schweine

To date, many pharmacological agents used to treat or prevent arrhythmias in open-heart cases create undesired systemic side effects. For example, ...

testing-efficacy-pharmacological-agents-pericardial-target-delivery

Research

Education

JoVE Core

JoVE Journal

Pharmacology

Medicine

Unit 1

Cardiovascular Drugs: Antiarrhythmic and Heart Failure Drugs

SCIENTISTS IN ACTION

8.2K Aufrufe.  University of Minnesota. We have developed a swine model for the target delivery of pharmacological agents within the pericardial space/fluid. Using this approach, the relative benefits of administered agents on induced atrial fibrillation, relative refractory periods and/or ischemic protection can be investigated. 

Serie: Testing the Efficacy of Pharmacological Agents in a Pericardial Target Delivery Model in the Swine

Making Sense of Listening: The IMAP Test Battery

The ability to hear is only the first step towards making sense of the range of information contained in an auditory signal. Of equal importance are the abilities to extract and use the information encoded in the auditory signal. We refer to these as listening skills (or auditory processing AP). Deficits in these skills are associated with delayed language and literacy development, though the nature of the relevant deficits and their causal connection with these delays is hotly debated.
When a child is referred to a health professional with normal hearing and unexplained difficulties in listening, or associated delays in language or literacy development, they should ideally be assessed with a combination of psychoacoustic (AP) tests, suitable for children and for use in a clinic, together with cognitive tests to measure attention, working memory, IQ, and language skills. Such a detailed examination needs to be relatively short and within the technical capability of any suitably qualified professional. Current tests for the presence of AP deficits tend to be poorly constructed and inadequately validated within the normal population. They have little or no reference to the presenting symptoms of the child, and typically include a linguistic component. Poor performance may thus reflect problems with language rather than with AP. To assist in the assessment of children with listening difficulties, pediatric audiologists need a single, standardized child-appropriate test battery based on the use of language-free stimuli.
We present the IMAP test battery which was developed at the MRC Institute of Hearing Research to supplement tests currently used to investigate cases of suspected AP deficits. IMAP assesses a range of relevant auditory and cognitive skills and takes about one hour to complete. It has been standardized in 1500 normally-hearing children from across the UK, aged 6-11 years. Since its development, it has been successfully used in a number of large scale studies both in the UK and the USA. IMAP provides measures for separating out sensory from cognitive contributions to hearing. It further limits confounds due to procedural effects by presenting tests in a child-friendly game-format. Stimulus-generation, management of test protocols and control of test presentation is mediated by the IHR-STAR software platform. This provides a standardized methodology for a range of applications and ensures replicable procedures across testers. IHR-STAR provides a flexible, user-programmable environment that currently has additional applications for hearing screening, mapping cochlear implant electrodes, and academic research or teaching.

A test battery (IMAP) for performing an in-depth assessment of auditory and cognitive abilities contributing to listening skills is described. It is quick to administer, child-friendly and free from linguistic confounds. Stimulus generation and protocol management are controlled via a software platform (IHR-STAR) to ensure replicable procedures.

Making Sense of Listening: Der IMAP-Test Battery

The ability to hear is only the first step towards making sense of the range of information contained in an auditory signal. Of equal importance are the ...

Forschung

Medizin

A Swine Model of Neonatal Asphyxia

Annually more than 1 million neonates die worldwide as related to asphyxia. Asphyxiated neonates commonly have multi-organ failure including hypotension, perfusion deficit, hypoxic-ischemic encephalopathy, pulmonary hypertension, vasculopathic enterocolitis, renal failure and thrombo-embolic complications. Animal models are developed to help us understand the patho-physiology and pharmacology of neonatal asphyxia. In comparison to rodents and newborn lambs, the newborn piglet has been proven to be a valuable model. The newborn piglet has several advantages including similar development as that of 36-38 weeks human fetus with comparable body systems, large body size (&tilde;1.5-2 kg at birth) that allows the instrumentation and monitoring of the animal and controls the confounding variables of hypoxia and hemodynamic derangements.
We here describe an experimental protocol to simulate neonatal asphyxia and allow us to examine the systemic and regional hemodynamic changes during the asphyxiating and reoxygenation process as well as the respective effects of interventions. Further, the model has the advantage of studying multi-organ failure or dysfunction simultaneously and the interaction with various body systems. The experimental model is a non-survival procedure that involves the surgical instrumentation of newborn piglets (1-3 day-old and 1.5-2.5 kg weight, mixed breed) to allow the establishment of mechanical ventilation, vascular (arterial and central venous) access and the placement of catheters and flow probes (Transonic Inc.) for the continuously monitoring of intra-vascular pressure and blood flow across different arteries including main pulmonary, common carotid, superior mesenteric and left renal arteries. Using these surgically instrumented piglets, after stabilization for 30-60 minutes as defined by Z&lt;10% variation in hemodynamic parameters and normal blood gases, we commence an experimental protocol of severe hypoxemia which is induced via normocapnic alveolar hypoxia. The piglet is ventilated with 10-15% oxygen by increasing the inhaled concentration of nitrogen gas for 2h, aiming for arterial oxygen saturations of 30-40%. This degree of hypoxemia will produce clinical asphyxia with severe metabolic acidosis, systemic hypotension and cardiogenic shock with hypoperfusion to vital organs. The hypoxia is followed by reoxygenation with 100% oxygen for 0.5h and then 21% oxygen for 3.5h. Pharmacologic interventions can be introduced in due course and their effects investigated in a blinded, block-randomized fashion.

Large animal models have good translational values in the examination of physiology and pharmacology of neonatal asphyxia. Using newborn piglets, we develop an experimental protocol to simulate neonatal asphyxia which has advantages of studying the systemic and regional hemodynamics, oxygen transport with biochemical and pathologic pathways and correlations.

A Swine Modell von neonataler Asphyxie

Annually more than 1 million neonates die worldwide as related to asphyxia. Asphyxiated neonates commonly have multi-organ failure including hypotension, ...

Clinical Testing and Spinal Cord Removal in a Mouse Model for Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disorder resulting in progressive degeneration of motoneurons. Peak of onset is around 60 years for the sporadic disease and around 50 years for the familial disease. Due to its progressive course, 50% of the patients die within 30 months of symptom onset. In order to evaluate novel treatment options for this disease, genetic mouse models of ALS have been generated based on human familial mutations in the SOD gene, such as the SOD1 (G93A) mutation. Most important aspects that have to be evaluated in the model are overall survival, clinical course and motor function. Here, we demonstrate the clinical evaluation, show the conduction of two behavioural motor tests and provide quantitative scoring systems for all parameters. Because an in depth analysis of the ALS mouse model usually requires an immunohistochemical examination of the spinal cord, we demonstrate its preparation in detail applying the dorsal laminectomy method. Exemplary histological findings are demonstrated. The comprehensive application of the depicted examination methods in studies on the mouse model of ALS will enable the researcher to reliably test future therapeutic options which can provide a basis for later human clinical trials.

Clinical Testing and Spinal Cord Removal in a Mouse Model for Amyotrophic Lateral Sclerosis ALS

A mouse model for amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is examined clinically and behaviorally. As a prerequisite for an accompanying immunohistological analysis the preparation of the spinal cord is depicted in detail.

Klinische Tests und Rückenmark Removal in einem Mausmodell für Amyotrophe Lateralsklerose (ALS)

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disorder resulting in progressive degeneration of motoneurons. Peak of onset is around 60 ...

Slow-release Drug Delivery through Elvax 40W to the Rat Retina: Implications for the Treatment of Chronic Conditions

Diseases of the retina are difficult to treat as the retina lies deep within the eye. Invasive methods of drug delivery are often needed to treat these diseases. Chronic retinal diseases such as retinal oedema or neovascularization usually require multiple intraocular injections to effectively treat the condition. However, the risks associated with these injections increase with repeated delivery of the drug. Therefore, alternative delivery methods need to be established in order to minimize the risks of reinjection. Several other investigations have developed methods to deliver drugs over extended time, through materials capable of releasing chemicals slowly into the eye. In this investigation, we outline the use of Elvax 40W, a copolymer resin, to act as a vehicle for drug delivery to the adult rat retina. The resin is made and loaded with the drug. The drug-resin complex is then implanted into the vitreous cavity, where it will slowly release the drug over time. This method was tested using 2-amino-4-phosphonobutyrate (APB), a glutamate analogue that blocks the light response of the retina. It was demonstrated that the APB was slowly released from the resin, and was able to block the retinal response by 7 days after implantation. This indicates that slow-release drug delivery using this copolymer resin is effective for treating the retina, and could be used therapeutically with further testing.

This paper details how Elvax 40W can be used as a slow-release method for drug delivery to the adult rat retina. The protocol for preparing, loading, and delivering the drug-resin complex to the eye is described.

Slow-Release-Drug Delivery durch Elvax 40W, um die Ratte Retina: Implikationen für die Behandlung von chronischen Erkrankungen

Diseases of the retina are difficult to treat as the retina lies deep within the eye. Invasive methods of drug delivery are often needed to treat these ...

Standardized Model of Ventricular Fibrillation and Advanced Cardiac Life Support in Swine

Cardiopulmonary resuscitation after cardiac arrest, independent of its origin, is a regularly encountered medical emergency in hospitals as well as preclinical settings. Prospective randomized trials in human subjects are difficult to design and ethically ambiguous, which results in a lack of evidence-based therapies. The model presented in this report represents one of the most common causes of cardiac arrests, ventricular fibrillation, in a standardized setting in a large animal model. This allows for reproducible observations and various therapeutic interventions under clinically accurate conditions, hence facilitating the generation of better evidence and eventually the potential for improved medical treatment.

Cardiopulmonary resuscitation and defibrillation are the only effective therapeutic options during cardiac arrest caused by ventricular fibrillation. This model presents a standardized regimen to induce, assess, and treat this physiological state in a porcine model, thus providing a clinical approach with various opportunities for data collection and analysis.

Standardisiertes Modell der Ventrikulären Fibrillation und Advanced Cardiac Life Support in Schweinen

Cardiopulmonary resuscitation after cardiac arrest, independent of its origin, is a regularly encountered medical emergency in hospitals as well as ...

Intratracheal Administration of Dry Powder Formulation in Mice

In the development of inhalable dry powder formulations, it is essential to evaluate their biological activities in preclinical animal models. This paper introduces a noninvasive method of intratracheal delivery of dry powder formulation in mice. A dry powder loading device that consists of a 200 &#181;L gel loading pipette tip connected to an 1 mL syringe via a three-way stopcock is presented. A small amount of dry powder (1-2 mg) is loaded into the pipette tip and dispersed by 0.6 mL of air in the syringe. Because pipette tips are disposable and inexpensive, different dry powder formulations can be loaded into different tips in advance. Various formulations can be evaluated in the same animal experiment without device cleaning and dose refilling, thereby saving time and eliminating the risk of cross-contamination from residual powder. The extent of powder dispersion can be inspected by the amount of powder remaining in the pipette tip. A protocol of intubation in mouse with a custom-made light source and a guiding cannula is included. Proper intubation is one of the key factors that influences the intratracheal delivery of dry powder formulation to the deep lung region of the mouse.

Dry powder formulations for inhalation have great potential in treating respiratory diseases. Before entering human studies, it is necessary to evaluate the efficacy of the dry powder formulation in preclinical studies. A simple and noninvasive method of the administration of dry powder in mice through the intratracheal route is presented.

Intratrachealadministration der Trockenpulverformulierung bei Mäusen

In the development of inhalable dry powder formulations, it is essential to evaluate their biological activities in preclinical animal models. This paper ...

Large Animal Model for Evaluating the Efficacy of the Gene Therapy in Ischemic Heart

Coronary artery disease is one of the significant causes of mortality and morbidity worldwide. Despite the progression of current therapeutics, a considerable proportion of coronary artery disease patients remain symptomatic. Gene therapy-mediated therapeutic angiogenesis offers a novel therapeutic method for improving myocardial perfusion and relieving symptoms. Gene therapy with different angiogenic factors has been studied in few clinical trials. Due to the novelty of the method, the progress of myocardial gene therapy is a continuous path from bench to bedside. Therefore, large animal models are needed for evaluating the safety and efficacy. The more the large animal model identifies the original disease and the endpoints used in clinics, the more predictable outcomes are from clinical trials. Here, we introduce a large animal model for evaluating the efficacy of the gene therapy in the ischemic porcine heart. We use clinically relevant imaging methods such as ultrasound imaging and 15H2O-PET. For targeting the gene transfers into the desired area, electroanatomical mapping is used. The aim of this method is: (1) to mimic chronic coronary artery disease, (2) to induce therapeutic angiogenesis at hypoxic areas of the heart, and (3) to evaluate the safety and efficacy of the gene therapy by using relevant endpoints.

Myocardial gene therapy for ischemic heart disease holds great promise for future therapeutics. Here, we introduce a large animal model for evaluating the efficacy of gene therapy in the ischemic heart.

Großtiermodell zur Evaluierung der Wirksamkeit der Gentherapie beim ischämischen Herzen

Coronary artery disease is one of the significant causes of mortality and morbidity worldwide. Despite the progression of current therapeutics, a ...

Endotracheal Intubation Using a Flexible Intubation Endoscope as a Standardized Model for Safe Airway Management in Swine

Endotracheal intubation is often a basic requirement for translational research in porcine models for various interventions that require a secured airway or high ventilation pressures. Endotracheal intubation is a challenging skill,&#160;requiring a minimum number of successful endotracheal intubations to achieve a high success rate under optimal conditions, which is often unachievable for non-anaesthesiology researchers. Due to the specific porcine airway anatomy, a difficult airway can usually be assumed. The impossibility of establishing a secure airway can result in injury, adverse events, or death of the laboratory animal. Using a prospective, randomized, controlled evaluation approach, it has been shown that fiberoptic-assisted endotracheal intubation takes longer but has a higher first-pass success rate than conventional intubation without causing clinically relevant drops in oxygen saturation. This model presents a standardized regimen for endoscopically guided endotracheal intubation, providing a secured airway, especially for researchers who are inexperienced in the technique of endotracheal intubation via direct laryngoscopy. This procedure is expected to minimize animal suffering and unnecessary animal losses.

The use of pigs in research has increased in recent years. Nevertheless, pigs are characterized by difficult airway anatomy. By demonstrating how to perform endoscopically guided endotracheal intubation, the present protocol aims to further increase laboratory animals' safety to avoid animal suffering and unnecessary death.

Endotracheale Intubation mit einem flexiblen Intubationsendoskop als standardisiertes Modell für ein sicheres Atemwegsmanagement bei Schweinen

Endotracheal intubation is often a basic requirement for translational research in porcine models for various interventions that require a secured airway ...

Delivery of Cardioactive Therapeutics in a Porcine Myocardial Infarction Model

Myocardial infarction is one of the leading causes of death and disability worldwide, and there is an urgent need for novel cardioprotective or regenerative strategies. An essential component of drug development is determining how a novel therapeutic is to be administered. Physiologically relevant large animal models are of critical importance in assessing the feasibility and efficacy of various therapeutic delivery strategies. Due to their similarities to humans in cardiovascular physiology, coronary vascular anatomy, and heart weight to body weight ratio, swine is one of the preferred species in the preclinical evaluation of new therapies for myocardial infarction. The present protocol describes three methods of administering cardioactive therapeutic agents in a porcine model. After percutaneously induced myocardial infarction, female landrace swine received treatment with novel agents through either: (1) thoracotomy and transepicardial injection, (2) catheter-based transendocardial injection, or (3) intravenous infusion via jugular vein osmotic minipump. The procedures employed for each technique are reproducible, resulting in reliable cardioactive drug delivery. These models can be easily adapted to suit individual study designs, and each of these delivery techniques can be used to investigate a variety of possible interventions. Therefore, these methods are a useful tool for translational scientists pursuing novel biological approaches in cardiac repair following myocardial infarction.

The present protocol describes three methods of administering cardioactive therapeutic agents in a porcine model. Female landrace swine received treatment through either: (1) thoracotomy and transepicardial injection, (2) catheter-based transendocardial injection, or (3) intravenous infusion via jugular vein osmotic minipump.

Verabreichung kardioaktiver Therapeutika in einem Schweine-Myokardinfarkt-Modell

Myocardial infarction is one of the leading causes of death and disability worldwide, and there is an urgent need for novel cardioprotective or ...

Aufsteigendes Aortenband zur Untersuchung der durch Drucküberlastung induzierten Herzinsuffizienz

A Minimally Invasive Model of Aortic Stenosis in Swine

Large animal models of heart failure play an essential role in the development of new therapeutic interventions due to their size and physiological similarities to humans. Efforts have been dedicated to creating a model of pressure-overload induced heart failure, and ascending aortic banding while still supra-coronary and not a perfect mimic of aortic stenosis in humans, closely resembling the human condition.
The purpose of this study is to demonstrate a minimally invasive approach to induce left ventricular pressure overload by placing an aortic band, precisely calibrated with percutaneously introduced high-fidelity pressure sensors. This method represents a refinement of the surgical procedure (3Rs), resulting in homogenous trans-stenotic gradients and reduced intragroup variability. Additionally, it enables swift and uneventful animal recovery, leading to minimal mortality rates. Throughout the study, animals were followed for up to 2 months after surgery, employing transthoracic echocardiography and pressure-volume loop analysis. However, longer follow-up periods can be achieved if desired. This large animal model proves valuable for testing new drugs, particularly those targeting hypertrophy and the structural and functional alterations associated with left ventricular pressure overload.

Autor im Rampenlicht: Entwicklung eines minimal-invasiven Großtiermodells für zuverlässige und reproduzierbare kardiovaskuläre Forschung 

This protocol describes a minimally invasive surgical procedure for ascending aortic banding in swine.

Ein minimal-invasives Modell der Aortenstenose beim Schwein

Large animal models of heart failure play an essential role in the development of new therapeutic interventions due to their size and physiological ...