The authors wish to thank Aisha Dar, Vanathy Niranjan, and Dr. Umar Dar for technical assistance with rTMS delivery and data collection. The authors also wish to acknowledge the generous support of the Toronto General and Western Hospital Foundation, the Buchan Family Foundation, and the Ontario Brain Institute in funding this work.

Diese Studie wurde von der Forschungs Ethikrat an der University Health Network genehmigt. 1. Vorbehaltlich Auswahl <ol><li> Führen eine erste Einschätzung auf prospektiver Patienten. Die Einschlusskriterien waren das Vorhandensein einer aktuellen depressiven Episode, die resistent gegen mindestens 1 angemessenen Versuchs von Medikamenten ist, und eine Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fünfte Ausgabe, (DSM-5) Diagnose von MDD, wie durch die Bewertung der Psychiater fest . Bestätigen Sie die Diagnose mit einem standardisierten Mini Mental State Examination (MINI). </li><li> Sicherzustellen, dass die Patienten mit einer stabilen Medikation oder aus ihrer Medikation Routine für mindestens 4 Wochen vor der ersten Behandlungssitzung rTMS gewaschen. Dieses Medikament Regiment ganz rTMS Behandlung nicht verändern, um eindeutig zu machen, die Ursache aller beobachteten klinischen Verbesserung oder Verschlechterung. </li><li> Patienten, die eine potentielle Kontraindikation für die rTMS oder MRT haben können ausschließen, iEinschluss Ergreifung Geschichte, Herzrhythmusstörungen, implantiert oder Fremdgeräte / Metallpartikel, instabilen medizinischen Bedingungen oder Schwangerschaft. Patienten mit komorbiden post-traumatische Belastungsstörung, Zwangsstörungen, andere Angststörungen, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung, Bulimie oder Binge Eating Störung oder moderate Cluster B Persönlichkeitsmerkmale sind auch für diese Behandlung und muss nicht ausgeschlossen werden. Patienten mit bipolarer Störung statt MDD kann auch für diese Behandlung geeignet ist. Patienten mit psychotischen Störungen, Wirkstoff Gebrauch eine primäre Diagnose der Borderline-oder antisozialen Persönlichkeitsstörung, oder anhaltende depressive Störung (Dysthymie) kann für die Behandlung weniger geeignet sein und Ausgrenzung erfordern. </li></ol> 2. Der Erwerb Magnetresonanzbilder <ol><li> Erwerben Patienten MRT zu jeder Zeit vor der Behandlung. Hier verwenden Sie einen 3-Tesla-Scanner mit einer 8-Kanal Phased-Array-Kopfspule (siehe Tabelle von Materials) oder jede Scanner, der erstellt eine 3D-Darstellung des Gehirns eines Patienten. </li><li> Das Festhalten an lokalen Standort-Protokoll, erwerben ein T1-gewichteten schnell verdorben Gradientenecho-anatomischen Scan. Verwenden Sie die folgenden Parameter: TE = 12 ms, TI = 300 ms, Flipwinkel = 20 °, 116 sagittal, Dicke = 1,5 mm, keine Lücke, 256 x 256 Matrix, FOV 240 mm. Dieser Scan wird für Echtzeit-rTMS Neuronavigation bei Motorschwellen und Behandlungen verwendet werden. </li></ol> 3. Vorverarbeitung Anatomische Scans für Echtzeit-Neuronavigation <ol><li> Bereiten Sie sich auf MRI Führung mit einem Neuronavigationssystem. Hinweis: Die folgenden Schritte verwenden die Neuronavigation System Visor 2,0 (siehe Tabelle der Materialien), aber auch andere Navigationssysteme wie das Brainsight TMS Navigation, Stealthstation, Aimnav und NBS System 4 Verwendung ähnlicher Verfahren. </li><li> Segment anatomischen MRT in die Kopfhaut und Gehirn-Komponenten. Registrieren Sie die beiden Segmente in Standard stereotactic Raum, wie Talairach und Tournoux Raum 19. </li><li> Ort Zielmarken indem Sie die folgenden Punkte auf dem MRI: Nasion; Linke und rechte Ohr, gezielt den Tragus; Commissura anterior; Commissura posterior; Interhemisphärischen Punkt (Punkt zwischen den beiden Hemisphären); der vordere Punkt des Gehirns; der hintere Punkt des Gehirns; die überlegene Punkt des Gehirns; und die linken und rechten Punkt des Gehirns. </li><li> Rekonstruktion der Oberflächen der Kopfhaut und Gehirn des Patienten in Standard-Platz, um eine dreidimensionale Oberflächenbasis Kopf-Modell zu erstellen - werden Sie dieses Bild verwendet werden, um stereotaktischen Kopfhaut zu identifizieren koordiniert, die über der dmPFC (Talairach und Tournoux Koordinate X0, Y + 60 ist, Z + 60) für eine optimale Spulen Vertex Platzierung während der Behandlung. Hinweis: Dieses Verfahren verwendet Population Koordinaten an die Stimulationsziel identifizieren. Andere Methoden, um eine Stimulationsziel, in der Diskussion umrissen zu identifizieren, sind Ein-Fach Anatomie oder fMRTIch Aktivierungskarten. </li><li> Registrieren Gehirn und Kopfhaut-Koordinaten von stereotaktischen Raum, um Patientenraum für individuelle Spule Platzierung. </li></ol> 4. Motor Threshold Bewertung <ol><li> Sitz Patienten im Behandlungsstuhl, die Anpassung der Kamera über einen freien Blick auf den Patienten. </li><li> Legen Sie das Kopfband mit dem Marker-Clip, um ihn um den Kopf des Patienten angebracht. Der Marker Clip sollte über Nasenrücken sitzen. </li><li> Vorverarbeitung der anatomischen Scan für den Patienten, wie oben in Schritt 3 beschrieben. </li><li> Laden Sie die vorverarbeiteten anatomischen Scans auf die Neuronavigation Programm und schalten Sie die Kamera ein. </li><li> Mit Hilfe eines Neuro Stift, markieren Sie jede Kopfhaut Zielpunkt auf den Patienten. Die Bewegungen mit der Neuronavigation Stift gemacht werden auf dem Fernsehschirm in Form von roten Linien projiziert werden. </li><li> Beurteilen Patienten &quot;Motorschwellen, die Mindestintensität notwendig, global zu erregen die Motor-Weg, vor der rTMS treatment. Für diesen Schritt zunächst mit unteren Extremitäten des Patienten verlängert und von unten gestützt, mit einem Stuhl oder einen Stuhl mit einem dehnbaren Beinauflage ausgestattet. </li><li> Für Motorschwellenbestimmung, unter Neuronavigation, zielen auf den medialen primären motorischen Kortex. Setzen Sie die Spule über den Scheitelpunkt sagittal Fissur, 0,5-1,0 cm vor der Zentralfurche. Verwenden Sie einen abgewinkelten oder Doppelkonusspule zum tieferen Impuls Eindringen in medialen Bereichen. Verwenden Stimulator mit einem flüssigkeitsgekühlten Spule, deren Windungen bei 120 ° abgewinkelt, um ein tieferes Eindringen der Impulse (siehe Tabelle of Materials) erlauben. </li><li> Führen Motorschwellen getrennt für die linke und rechte Hemisphären. Ausrichten der Spule seitlich lenken rTMS hervorgerufenen Stromfluß zu dem gewünschten Halbkugel 20. Zum Beispiel, um die linke Hemisphäre zu fördern, richten Sie die Spule mit der Griff zeigt nach rechts und die Richtung des Stromflusses in Richtung der linken Hemisphäre. Beachten Sie die Gegenseite (rechts) der unteren Extremitätenfür Bewegungen während dieses Verfahrens. </li><li> Bestimmen Sie Schwelle und hervorgerufenen Motorbewegung visuell durch den Großzehen longus der großen Zehe. Hinweis: Im Gegensatz zu herkömmlichen Kraftschwellentests, die die Hand Muskeln zielt, die Stimulierung der medialen Wand des motorischen Kortex wird die Zehe Muskeln zu zielen. Motorisch evozierte Potentiale (MEPs) kann auch als eine genauere Bestimmung der motorischen Schwelle verwendet werden, aber es ist eine viel längere Ansatz ist. <ol><li> Beginnt durch Stimulation bei 55% der maximalen Intensität Maschine, dann nach oben oder nach unten in Schritten von ca. 5%, je nachdem, ob ein Antwortsignal beobachtet einzustellen. Reduzieren Sie die Schrittweite stetig auf ca. 1%, da der Motor Schwelle nähert, wie zuvor beschrieben 21. Stimulieren nicht häufiger als 0,2 Hz (einmal pro 5 Sekunden), um inhibitorische oder exzitatorische Wirkung im Laufe der Zeit zu vermeiden. </li><li> Sobald ein Motor Schwelle eingerichtet ist, bewegen Sie den Scheitelpunkt 1-2 cm nach vorn und hinten, in Sondierungs Schritten von 2-3 mm, zur AbschreckungBergwerk, ob eine alternative Website bietet eine geringere Motorschwelle. Verwenden Sie die niedrigste Schwelle entlang dieses Bogens für jede Seite erreicht. </li></ol></li></ol> 5. rTMS Behandlung &amp; Adaptive Titration <ol><li> Führen Sie einen Kurs von neuronavigated dmPFC-rTMS mit insgesamt 20-30 täglichen Sitzungen über 4-6 Wochen. Für Behandlungen, verwenden Sie das 120 ° abgewinkelt, flüssigkeitsgekühlten Spule und den unten dmPFC Stimulation in jeder Behandlungssitzung (siehe Tabelle der Materialien) aufgeführten Parameter. </li><li> Sitz des Patienten im Behandlungsstuhl, die Anpassung der Kamera über einen freien Blick auf den Patienten. </li><li> Legen Sie ein Stirnband mit einem Marker Clip, um ihn um den Kopf des Patienten angebracht (seitlich platziert, um nicht die rTMS Spule Platzierung über dem medialen Zielstelle zu blockieren), wie oben beschrieben. Mit einer Kamera, die Neuronavigation System, werden die Markierungsclip erkennen und zum Aufbereiten und Neuronavigation zu ermöglichen. </li><li> Laden Sie den vorverarbeiteten anatomischen abtastet, um die Neuronavigation Programm und schalten Sie die Kamera ein. </li><li> Mit Hilfe eines Neuro Stift, markieren Sie jede Kopfhaut Zielpunkt auf den Patienten. Die Bewegungen mit der Neuronavigation Stift gemacht werden auf dem Fernsehschirm in Form von roten Linien projiziert werden. </li><li> Setzen Sie die Spule über den dmPFC Ziel unter MRT-Führung mit Hilfe des Neurosystems. Zur Überprüfung sollte dieser Punkt liegen in der Nähe von 25% des Abstands von Nasion zu Inion. Seitlich. Ausrichten der Spule seitlich mit dem Griff abgewandten Halbkugel stimuliert werden. Regen Sie die linke Hemisphäre, dann neu orientieren die Spule um 180 ° um die rechte Gehirnhälfte stimulieren, die Aufrechterhaltung der Scheitelpunkt an der gleichen Stelle auf der Kopfhaut dmPFC Website. </li><li> Sicherzustellen, dass der Kopfstelle für dmFPC bleibt in engem Kontakt mit der Spule selbst während der Behandlung. Stellen Sie sicher, dass der Patient und Bediener tragen Ohrenstöpsel oder andere Gehörschutz während der Behandlung. </li><li> Für 10 Hz-Stimulation,mit einem Arbeitszyklus von 5 Sekunden auf 10 Sekunden aus insgesamt 60 Zügen (3000 Impulse) pro Hemisphäre pro Sitzung. Führen dieses Protokoll der links dann rechts Hemisphäre durch Ausrichtung der Spule seitlich, wie zuvor beschrieben 20. Hinweis: Die beschriebenen Protokoll für 10 Hz rTMS außerhalb internationalen Sicherheitsrichtlinien (Rossi et al., 2009). Es gibt Beweise für die Sicherheit 18,22. </li><li> Für TBS Stimulation, verwenden Sie einen Arbeitszyklus von 2 Sekunden auf, 8 sec off für insgesamt 600 Impulse pro Halbkugel pro Sitzung. Führen dieses Protokoll der links dann rechts Hemisphäre durch Ausrichtung der Spule seitlich, wie zuvor beschrieben 20. </li><li> Die rTMS Reizintensität adaptiv titriert nach oben von einem Anfangswert von 20% maximale Stimulationsintensität, damit der Patient, um die Schmerzen und Beschwerden im Zusammenhang mit der Kopfhaut rTMS in den ersten Sitzungen 23 assoziiert zu gewöhnen. Erhöhen Sie die Stimulationsintensität von 2-5% auf jedem Zug der Stimulation,als verträglich. <ol><li> Um die Verträglichkeit zu beurteilen, haben die Patienten Rate Schmerzen auf einer verbalen Analogskala (VAS) von 0 bis 10 (0 = kein Schmerz, 10 = Grenze der Verträglichkeit ohne seelische Belastung) nach jeder Folge von Stimulations geliefert wird. </li></ol></li><li> Beginnen Sie mit einer höheren Stimulationsintensität auf jeder Sitzung mit einem Niveau mit mäßigen Verträglichkeit (VAS 5-6) zugeordneten der vorherigen Sitzung, bis der Patient an der Zielintensität von 120% des ruhenden Kraftschwelle auf jeder Hemisphäre ab. Halten Sie einen verbalen Analogskala von weniger als 9 in ganz Behandlungen während dieser Titration. Titration wird in der Regel in 2-5 Tagen abgeschlossen. </li><li> Überwachen Sie den Patienten für andere schädliche Wirkungen während der Behandlung. Hinweis: Die häufigste Behandlung unterbrechende nachteilige Wirkung ist ein syncopal Folge, während der ersten oder zweiten Tagung der Behandlung in ~ 1% der Patienten, die sich. Der Patient kann erzählen Gefühl schwindlig, schwach, oder desorientiert und kann vorübergehend (~ 10 sec) lose Bewusstsein. Regular, wiederholte Zuckungen oder post-Folge Verwirrung, die länger als ein paar Sekunden sollte nicht vorhanden sein, aber. Im Falle eines syncopal Folge, senken Sie die Kopfstütze auf dem Stuhl, wenn möglich und ermutigen den Patienten, bis gewonnen zu bleiben. Die Sitzung kann gehen, wenn der Patient erholt und bereit sind, gehen nach einigen min. </li><li> Überwachen Sie den Patienten für einen generalisierten tonisch-klonischen Anfall während der Behandlung. Hinweis: Diese Ereignisse sind selten, und wir haben nicht einen Anfall in ~ 8.000 Sitzungen dmPFC-rTMS bisher beobachteten über&gt; 200 einzelnen Patienten. Regelmäßige, rhythmische, kräftig zuckenden Bewegungen nachhaltig 10-40 sec, zunächst um 3 Hz und immer immer weniger schnelle, begleitet von Teilnahmslosigkeit, deuten auf Beschlagnahme nicht Synkope. Jedoch können die beiden schwierig, für einen ungeübten Beobachter unterscheiden. <ol><li> Verwenden Sie Video-Überwachung bei allen Behandlungen, so dass der Folge durch eine neurologis überprüft werdent bei anschließender Bewertung, falls erforderlich. Im Falle einer solchen Folge, gelten Standardergreifung Erste-Hilfe-Maßnahmen, einschließlich die den Bereich löschen von Objekten mit dem Potenzial, zu Verletzungen führen, indem die Patienten auf dem Boden, wenn möglich, oder Absenken der Behandlungsstuhl in die horizontale Position, wenn nicht, legt die Patienten auf der linken Seite, wenn möglich, wodurch eine klare Atemwege, und sicherzustellen, dass jemand mit dem Patienten verbleibt, bis die Beschlagnahme beendet und die Person gewinnt volle Aufmerksamkeit. </li><li> Rufen Sie Notdienste, wenn die Beschlagnahme nicht nach ~ 60 Sek Selbst beenden. </li></ol></li></ol> 6. Clinical Data Collection <ol><li> Sammeln standardisierten selbst berichteten Fragebögen zu Beginn der Studie, wöchentlich während der Behandlung und Follow-up (z. B. 2, 4, 6, 12, und 26 Wochen nach der Behandlung). Stellen Sie folgende Selbstberichtsdaten: Beck Depression Inventory (BDI-II) 24 und Beck Anxiety Inventory 25 auf einer täglichen Basis in ganz treatment. </li><li> Sammeln Depression Schwere Partituren über die Kliniker bewerteten 17-Punkte umfassenden Hamilton Depression Rating Scale für ein Tor 26 (HAMD 17) an der Grundlinie, wöchentlich während der Behandlung und nach 2, 4, 6, 12 und 26 Wochen nach der Behandlung in Follow-up. </li></ol>

Authors Ms. Dunlop and Ms. Gapriellian have no disclosures to report.

Hier wurde MRI-geführte dmPFC-rTMS für behandlungsresistente MDD angewendet. Im Allgemeinen wurde rTMS an diesem Standort gut vertragen, mit milden Kopfhaut Beschwerden und Schmerzen an der Stelle der Stimulation, die mit Hilfe der adaptiven Titration angemessen verwaltet wurde. In Open-Label-Studien und einer Karte schreiben, sowohl 10 Hz und Theta-Burst-Stimulation führte zu einer signifikanten Verbesserung der depressiven Schwere wie von der HAMD 17 und BDI-II gemessen. Es g...

Repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) ist eine Form der indirekten Brenn kortikale Stimulation. rTMS beschäftigt kurze, Brenn elektromagnetischen Feldimpulse, die den Schädel, um Zielhirnregionen stimulieren eindringen. rTMS wird angenommen, dass die Mechanismen der synaptischen Langzeitpotenzierung und Langzeitdepression betreiben, und damit Erhöhen oder Verringern der kortikale Erregbarkeit der Region stimuliert 1. Im Allgemeinen bestimmt der rTMS Pulsfrequenz seine Effekte: höhere Frequenzstimulation exzitatorischer tendiert zu sein, während die niedrigere Frequenz hemmend. Nicht-invasive stimulatorischen Verfahren werden auch verbreitet als kausaler Sonde verwendet, um vorübergehend &quot;kortikalen Läsionen &#39;induzieren und zu etablieren neuralen Verhaltensbeziehungen oder funktionelle Bereiche durch zeitweiliges Sperren der Funktion einer gewünschten kortikalen Bereich 2-4. Therapeutische rTMS umfasst mehrere Stimulationssitzungen, in der Regel einmal d angewendetaily über mehrere Wochen, um eine Vielzahl von Erkrankungen zu behandeln, darunter Major Depression (MDD) 5, Essstörungen 6 und Zwangsstörungen 7. rTMS für MDD ist eine potenzielle Möglichkeit für medizinisch refraktären Patienten und ermöglicht es dem Arzt, nicht-invasiv Ziel und ändern die Erregbarkeit eines kortikalen Bereich direkt mit depressiven oder Ätiologie Pathophysiologie beteiligt. Die herkömmliche kortikalen Ziel für MDD-rTMS ist die dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC) 8. , Konvergente Beweise aus bildgebenden Verfahren, Läsion, und Stimulation Studien identifiziert sich aber das dorsomedial präfrontalen Kortex (dmPFC) als potenziell wichtiges therapeutisches Ziel für MDD 9 und eine Vielzahl von anderen psychiatrischen Erkrankungen durch Defizite in der Selbstregulierung der Gedanken, Verhaltensweisen gekennzeichnet und emotional states 10. Die dmPFC ist eine Region der konsequente Aktivierung in emotionale Regulation 11, Verhaltensregulierung 12,13. DasdmPFC ist auch mit neurochemischen 14 zugeordnet, Struktur 15, 16 und funktionelle Anomalien in MDD Beschrieben wird das Verfahren für 20 Sitzungen (4 Wochen) der Kernspintomographie (MRI) zur dmPFC geführt rTMS bilateral als Behandlung von depressiven Patienten. Zusätzlich zu einer herkömmlichen 10 Hz-Protokoll über 30 min angewendet, wird eine intermittierende theta Stoßstimulationsprotokoll (TBS) diskutiert, die 50 Hz über einen Triplett 6 min Sitzung 17 gilt Bursts bei 5 Hz. Beide Protokolle sind gedacht exzitatorischen zu sein, wobei die TBS-Protokoll mit dem Potential, um vergleichbare Wirkungen unter Verwendung eines viel kürzeren Sitzung 18 zu erreichen. In beiden Protokollen werden anatomischen MRT sowie der klinischen Beurteilung vor der rTMS erworben. Neuronavigation nutzt die anatomische Scans für anatomische Variabilität dmPFC Konto und Optimierung der Lage der rTMS. Eine relativ neue 120 ° abgewinkelten fluidgekühlte Schrauben rTMS war unsed, um tiefer Mittellinie kortikalen Strukturen zu stimulieren. Schließlich wurde rTMS Intensität Erhöhung über der ersten Woche der rTMS Sitzungen verwendet werden, um sicherzustellen, dass Patienten auf die höhere Schmerzniveaus mit dmPFC Stimulation assoziiert gewöhnen, verglichen mit herkömmlichen DLPFC Stimulation.

<table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0">
	<tbody>
		<tr>
			<td>3T GE Signa HDx Scanner</td>
			<td>GE</td>
			<td>n/a</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Visor 2.0 Neuronavigation System</td>
			<td>ANT Neuro</td>
			<td>n/a</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>MagPro R30 Stimulator</td>
			<td>MagVenture</td>
			<td>n/a</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Cool-DB80 Coil</td>
			<td>MagVenture</td>
			<td>n/a</td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

mri-guided dmpfc-rtms as a treatment for treatment-resistant major depressive disorder

Here we outline the protocol for magnetic resonance imaging (MRI) guided repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) to the dorsal medial prefrontal cortex (dmPFC) in patients with major depressive disorder (MDD). Technicians used a neuronavigation system to process patient MRIs to generate a 3-dimensional head model. The head model was subsequently used to identify patient-specific stimulatory targets. The dmPFC was stimulated daily for 20 sessions. Stimulation intensity was titrated to address scalp pain associated with rTMS. Weekly assessments were conducted on the patients using the Hamilton Rating Scale for Depression (HamD17) and Beck Depression Index II (BDI-II). Treatment-resistant MDD patients achieved significant improvements on both HAMD and BDI-II. Of note, angled, double-cone coil rTMS at 120% resting motor threshold allows for optimal stimulation of deeper midline prefrontal regions, which results in a possible therapeutic application for MDD. One major limitation of the rTMS field is the heterogeneity of treatment parameters across studies, including duty cycle, number of pulses per session and intensity. Further work should be done to clarify the effect of stimulation parameters on outcome. Future dmPFC-rTMS work should include sham-controlled studies to confirm its clinical efficacy in MDD.

In früheren Arbeiten wurde HAMD 17 als Maß für die Behandlung angesprochen haben für 10 Hz-rTMS dmPFC. Tabelle 1 zeigt die vor und nach der Behandlung HAMD 17 Punkte in einer zuvor veröffentlichten Fallserie 27 verwendet. Unter allen Themen, Vorbehandlung HAMD 17 Stand 21.66.9, die deutlich von 4.331% bis 12.58.2 post-rTMS (t 22 = 6,54, p &lt;0,0001) 27 verringert. Mit Hilfe eines Remissionskriterium HAMD 17 ≤7, 8 von 23...

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MRI-guided dmPFC-rTMS as a Treatment for Treatment-resistant Major Depressive Disorder

Here we outline the procedure for MRI-guided repetitive transcranial magnetic stimulation to the dorsomedial prefrontal cortex as an experimental treatment for major depressive disorder.

MRI-geführte dmPFC-rTMS zur Behandlung behandlungsresistente Major Depressive Disorder

Here we outline the protocol for magnetic resonance imaging (MRI) guided repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) to the dorsal medial ...

mri-guided-dmpfc-rtms-as-treatment-for-treatment-resistant-major

Research

JoVE Journal

Medicine

13.7K Aufrufe.  University of Toronto. Here we outline the procedure for MRI-guided repetitive transcranial magnetic stimulation to the dorsomedial prefrontal cortex as an experimental treatment for major depressive disorder.

Serie: MRI-guided dmPFC-rTMS as a Treatment for Treatment-resistant Major Depressive Disorder

MRI-guided Disruption of the Blood-brain Barrier using Transcranial Focused Ultrasound in a Rat Model

Focused ultrasound (FUS) disruption of the blood-brain barrier (BBB) is an increasingly investigated technique for circumventing the BBB1-5. The BBB is a significant obstacle to pharmaceutical treatments of brain disorders as it limits the passage of molecules from the vasculature into the brain tissue to molecules less than approximately 500 Da in size6. FUS induced BBB disruption (BBBD) is temporary and reversible4 and has an advantage over chemical means of inducing BBBD by being highly localized. FUS induced BBBD provides a means for investigating the effects of a wide range of therapeutic agents on the brain, which would not otherwise be deliverable to the tissue in sufficient concentration. While a wide range of ultrasound parameters have proven successful at disrupting the BBB2,5,7, there are several critical steps in the experimental procedure to ensure successful disruption with accurate targeting. This protocol outlines how to achieve MRI-guided FUS induced BBBD in a rat model, with a focus on the critical animal preparation and microbubble handling steps of the experiment.

Microbubble-mediated focused ultrasound disruption of the blood-brain barrier (BBB) is a promising technique for non-invasive targeted drug delivery in the brain1-3. This protocol outlines the experimental procedure for MRI-guided transcranial BBB disruption in a rat model.

MRI-geführten Störung der Blut-Hirn-Schranke mit Hilfe der transkraniellen fokussiertem Ultraschall in einem Rattenmodell

Focused ultrasound (FUS) disruption of the blood-brain barrier (BBB) is an increasingly investigated technique for circumventing the BBB1-5. The BBB is a ...

Forschung

Medizin

Osteopathic Manipulative Treatment as a Useful Adjunctive Tool for Pneumonia

Pneumonia, the inflammatory state of lung tissue primarily due to microbial infection, claimed 52,306 lives in the United States in 20071 and resulted in the hospitalization of 1.1 million patients2. With an average length of in-patient hospital stay of five days2, pneumonia and influenza comprise significant financial burden costing the United States $40.2 billion in 20053. Under the current Infectious Disease Society of America/American Thoracic Society guidelines, standard-of-care recommendations include the rapid administration of an appropriate antibiotic regiment, fluid replacement, and ventilation (if necessary). Non-standard therapies include the use of corticosteroids and statins; however, these therapies lack conclusive supporting evidence4. (Figure 1)

Osteopathic Manipulative Treatment (OMT) is a cost-effective adjunctive treatment of pneumonia that has been shown to reduce patients&#8217; length of hospital stay, duration of intravenous antibiotics, and incidence of respiratory failure or death when compared to subjects who received conventional care alone5. The use of manual manipulation techniques for pneumonia was first recorded as early as the Spanish influenza pandemic of 1918, when patients treated with standard medical care had an estimated mortality rate of 33%, compared to a 10% mortality rate in patients treated by osteopathic physicians6. When applied to the management of pneumonia, manual manipulation techniques bolster lymphatic flow, respiratory function, and immunological defense by targeting anatomical structures involved in the these systems7,8, 9, 10.

The objective of this review video-article is three-fold: a) summarize the findings of randomized controlled studies on the efficacy of OMT in adult patients with diagnosed pneumonia, b) demonstrate established protocols utilized by osteopathic physicians treating pneumonia, c) elucidate the physiological mechanisms behind manual manipulation of the respiratory and lymphatic systems. Specifically, we will discuss and demonstrate four routine techniques that address autonomics, lymph drainage, and rib cage mobility: 1) Rib Raising, 2) Thoracic Pump, 3) Doming of the Thoracic Diaphragm, and 4) Muscle Energy for Rib 1.5,11

Pneumonia is one of the top ten leading causes of death in the U.S. Osteopathic manipulative techniques (OMT) may be utilized as an adjunctive therapy in the treatment of pneumonia to enhance biomechanical and immune function; and ultimately, to reduce hospital stay, duration of antibiotics, incidence of respiratory failure, and mortality. In this video-article, we will review randomized controlled studies on the use of OMT in pneumonia patients, as well as demonstrate specific hands-on techniques that are routinely practiced by osteopathic physicians when treating pulmonary infections.

Osteopathic Manipulative Treatment als nützliches Werkzeug für Adjunctive Lungenentzündung

Pneumonia, the inflammatory state of lung tissue primarily due to microbial infection, claimed 52,306 lives in the United States in 20071 and resulted in ...

Isolated Hepatic Perfusion as a Treatment for Liver Metastases of Uveal Melanoma

Isolated hepatic perfusion (IHP) is a procedure where the liver is surgically isolated and perfused with a high concentration of the chemotherapeutic agent melphalan. Briefly, the procedure starts with the setup of a percutaneous veno-venous bypass from the femoral vein to the external jugular vein. Via a laparotomy, catheters are then inserted into the proper hepatic artery and the caval vein. The portal vein and the caval vein, both supra- and infrahepatically, are then clamped. The arterial and venous catheters are connected to a heart lung machine and the liver is perfused with melphalan (1 mg/kg body weight) for 60 min. This way it is possible to locally perfuse the liver with a high dose of a chemotherapeutic agent, without leakage to the systemic circulation.
In previous studies including patients with isolated liver metastases of uveal melanoma, an overall response rate of 33-100% and a median survival between 9 and 13 months, have been reported. The aim of this protocol is to give a clear description of how to perform the procedure and to discuss IHP as a treatment option for liver metastases of uveal melanoma.

Here, we present a protocol how to perform an isolated liver perfusion (IHP) with melphalan and we also discuss IHP as a treatment option for liver metastases of uveal melanoma.

Isolierte Leberperfusion als Behandlung für Lebermetastasen von Aderhautmelanom

Isolated hepatic perfusion (IHP) is a procedure where the liver is surgically isolated and perfused with a high concentration of the chemotherapeutic ...

Evaluation of the Efficacy of the H. pylori Protein HP-NAP as a Therapeutic Tool for Treatment of Bladder Cancer in an Orthotopic Murine Model

Bladder cancer is one of the most common malignancies of the urogenital tract. Intravesical injection of Bacillus Calmette-Gu&#233;rin (BCG) is the gold standard treatment for the high-grade non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC). However, since the treatment-related side effects are relevant, newer biological response modifiers with a better benefit/side effects ratio are needed.
The tumour microenvironment can influence both tumour development and therapy efficacy. In order to obtain a good model, it is desirable to implant tumour cells in the organ from which the cancer originates.
In this protocol, we describe a method for establishing a tumour in the bladder cavity of female mice and subsequent delivery of therapeutic agents; the latter are exemplified by our use of Helicobacter pylori neutrophil activating protein (HP-NAP). A preliminary chemical burn of the mucosa, followed by the injection of mouse urothelial carcinoma cell line MB49 via urethral catheterization, enables the cells to attach to the bladder mucosa. After a period, required to allow an initial proliferation of the cells, mice are treated with HP-NAP, administrated again via catheterization. The anti-tumour activity of HP-NAP is evaluated comparing the tumour volume, the extent of necrosis and the degree of vascularization between vehicle- and HP-NAP-treated animals.

Evaluation of the Efficacy of the H. pylori Protein HP-NAP as a Therapeutic Tool for Treatment of Bladder Cancer in an Orthotopic Murine Model

Here the method to establish a syngeneic mouse model of orthotopic bladder tumour to evaluate the anti-tumour efficacy of the bacterial protein HP-NAP is described.

Bewertung der Wirksamkeit der<em&gt; H. pylori</em&gt; Protein HP-NAP als therapeutisches Werkzeug zur Behandlung von Blasenkrebs in einem orthotopen Mausmodell

Bladder cancer is one of the most common malignancies of the urogenital tract. Intravesical injection of Bacillus Calmette-Gu&#233;rin (BCG) is the gold ...

Percutaneous Hepatic Perfusion (PHP) with Melphalan as a Treatment for Unresectable Metastases Confined to the Liver

Unresectable liver metastases of colorectal cancer can be treated with systemic chemotherapy, aiming to limit the disease, extend survival or turn unresectable metastases into resectable ones. Some patients however, suffer from side effects or progression under systemic treatment. For patients with metastasized uveal melanoma there are no standard systemic therapy options. For patients without extrahepatic disease, isolated liver perfusion (IHP) may enable local disease control with limited systemic side effects. Previously, this was performed during open surgery with satisfying results, but morbidity and mortality related to the open procedure, prohibited a widespread application. Therefore, percutaneous hepatic perfusion (PHP) with simultaneous chemofiltration was developed. Besides decreasing morbidity and mortality, this procedure can be repeated, hopefully leading to a higher response rate and improved survival (by local control of disease). During PHP, catheters are placed in the proper hepatic artery, to infuse the chemotherapeutic agent, and in the inferior caval vein to aspirate the chemosaturated blood returning through the hepatic veins. The caval vein catheter is a double balloon catheter that prohibits leakage into the systemic circulation. The blood returning from the hepatic veins is aspirated through the catheter fenestrations and then perfused through an extra-corporeal filtration system. After filtration, the blood is returned to the patient by a third catheter in the right internal jugular vein. During PHP a high dose of melphalan is infused into the liver, which is toxic and would lead to life threatening complications when administered systemically. Because of the significant hemodynamic instability resulting from the combination of caval vein occlusion and chemofiltration, hemodynamic monitoring and hemodynamic support is of paramount importance during this complex procedure.

Percutaneous Hepatic Perfusion PHP with Melphalan as a Treatment for Unresectable Metastases Confined to the Liver

In this manuscript, we describe percutaneous isolated hepatic perfusion with simultaneous chemofiltration as treatment for unresectable liver metastases. This procedure is performed under general anaesthesia in the angiosuite by an experienced team, consisting of an interventional radiologist, a clinical perfusionist and anaesthesiologist.

Die perkutane Leberperfusion (PHP) mit Melphalan als Behandlung für inoperablen Metastasen auf die Leber beschränkt

Unresectable liver metastases of colorectal cancer can be treated with systemic chemotherapy, aiming to limit the disease, extend survival or turn ...

Network Analysis of Foramen Ovale Electrode Recordings in Drug-resistant Temporal Lobe Epilepsy Patients

Approximately 30% of epilepsy patients are refractory to antiepileptic drugs. In these cases, surgery is the only alternative to eliminate/control seizures. However, a significant minority of patients continues to exhibit post-operative seizures, even in those cases in which the suspected source of seizures has been correctly localized and resected. The protocol presented here combines a clinical procedure routinely employed during the pre-operative evaluation of temporal lobe epilepsy (TLE) patients with a novel technique for network analysis. The method allows for the evaluation of the temporal evolution of mesial network parameters. The bilateral insertion of foramen ovale electrodes (FOE) into the ambient cistern simultaneously records electrocortical activity at several mesial areas in the temporal lobe. Furthermore, network methodology applied to the recorded time series tracks the temporal evolution of the mesial networks both interictally and during the seizures. In this way, the presented protocol offers a unique way to visualize and quantify measures that considers the relationships between several mesial areas instead of a single area.

This protocol describes a procedure to track the evolution of mesial network measures in temporal lobe epilepsy (TLE) patients. It is based on the combination of intracranial recordings with a novel numerical technique for data analysis. Specifically, we present a protocol for network analyses of foramen ovale recordings.

Netzwerkanalyse von Foramen Ovale Elektrode Recordings in Resistente Temporallappen Epilepsie-Patienten

Approximately 30% of epilepsy patients are refractory to antiepileptic drugs. In these cases, surgery is the only alternative to eliminate/control ...

MRI-guided Focused Ultrasound Thalamotomy for Patients with Medically-refractory Essential Tremor

Essential tremor (ET) is the most common type of tremor in adults. While ET does not result in decreased life expectancy, the disabilities associated with ET can have a significant impact on quality of life, mood, functional activities, and socialization. Patients suffering from ET not sufficiently treated with first line medications may be eligible for alternative strategies such as deep brain stimulation, radiofrequency ablation, and MRI guided focused ultrasound (MRgFUS). High-intensity MRgFUS is an emerging modality to treat ET, its attraction for patients being that it is noninvasive and associated with short recovery time, as patients are home the day after treatment. While MRgFUS centers are still limited, it will become important for clinicians to consider MRgFUS as a treatment alternative, particularly in the case of a patient for whom open surgery is contraindicated. This article outlines the steps of patient selection, equipment setup, sonication, and post-treatment follow-up, as well as critical steps to be aware of when performing a MRgFUS procedure.

High-intensity MRI guided focused ultrasound is an emerging noninvasive technique to precisely ablate brain tissue. It has been shown to be safe and effective in treating medically-refractory essential tremor. This article describes the protocol for thalamotomy from patient selection to equipment setup to post-treatment follow-up.

MRT-geführte Ultraschall Thalamotomie für Patienten mit essentiellem Tremor medizinisch-refraktären

Essential tremor (ET) is the most common type of tremor in adults. While ET does not result in decreased life expectancy, the disabilities associated with ...

Vagus Nerve Stimulation As an Adjunctive Neurostimulation Tool in Treatment-resistant Depression

Vagus nerve stimulation (VNS) is an approved neurostimulation therapy. The purpose of the method is to treat patients with therapy-resistant depression (TRD). VNS exhibits antidepressive and stabilizing effects. This method is particularly useful as a long-term treatment, in which up to two-thirds of patients respond. The vagus nerve stimulator is positioned on the left vagus nerve during a surgical procedure and is activated telemetrically by a wand connected to a handheld computerized device. The treating physician can perform various adjustments of the vagus nerve stimulator during in-office visits (e.g., by modifying stimulation intensity or stimulation frequency) to achieve maximum therapeutic effects with low side effects. Set-up of the device usually takes several months. Typical side effects include wound infection, temporary salivation, coughing, paralysis of the vocal cords, bradycardia, or even asystole. The patient can stop the VNS by placing a magnet over the generator. The current protocol describes delivery of the specific stimulation tool and methods for adjusting the tuning parameters to achieve the best remission rates in patients with TRD.

Vagus nerve stimulation (VNS) has been shown to be effective as an adjunct treatment for treatment-resistant depression (TRD). VNS leads to antidepressive and antisuicidal effects and quality of life improvements. This protocol offers a step-by-step guide to managing and adjusting a vagus nerve stimulator for efficient treatment of TRD.

Vagusnerv-Stimulation als Zusatztherapie Neurostimulation Instrument bei behandlungsresistenter Depression

Vagus nerve stimulation (VNS) is an approved neurostimulation therapy. The purpose of the method is to treat patients with therapy-resistant depression ...

Involving Individuals with Developmental Language Disorder and Their Parents/Carers in Research Priority Setting

A protocol for involving individuals presenting with developmental language disorder (DLD) (iDLD) and their parents/carers (iDLDPC) in a research priority setting exercise is presented.
iDLD have difficulties with communication skills, such as understanding language, word-finding and discourse. Such difficulties mean existing research priority setting protocols are difficult for iDLD to access, since they require sophisticated communication skills. Thus, a novel protocol for involving iDLD in these exercises is warranted. The same protocol is recommended for use with iDLDPC, to ensure accessibility.
The protocol is presented in 4 steps. Step 1 describes a program of activities delivered by trained, specialist DLD speech and language therapists (SLTs) that prepares iDLD/iDLDPC for involvement. Step 2 outlines an approach to elicit iDLD/iDLDPC&#8217;s opinions on research priorities. Steps 3 and 4 describe methods to analyze and integrate this data at multiple stages of the research priority setting process.
9 trained specialist DLD SLTs delivered steps 1 and 2. 17 iDLDs and 25 iDLDPCs consented to involvement. Opinions from all participants were elicited, and this data was used to influence the process and output of the exercise.
An advantage of this protocol is its accommodation of the heterogeneity in support needs of iDLD/iDLDPC, through a menu of options, whilst also providing a structured framework. Due to the novelty of the protocol, the methods for data integration were developed by the research group. These are potential limitations of the protocol, and may bring the reliability and validity under scrutiny, which are yet to be tested.
This protocol enables meaningful involvement of iDLD/iDLDPC in&#160;research priority setting and could be utilized for people with other kinds of speech, language or communication needs. Further research should evaluate the effectiveness of the protocol and whether it can be adapted for involvement of such populations in other research studies.

A protocol to enable individuals with developmental language disorder (DLD) and their parents/carers to meaningfully participate in a research priority setting exercise is established. The protocol includes a defined program of activities for data collection, and methods to incorporate this data into the broader research priority setting process.

Einbeziehung von Personen mit Sprachentwicklungsstörungen und ihren Eltern/Betreuern in die Festlegung von Forschungsschwerpunkten

A protocol for involving individuals presenting with developmental language disorder (DLD) (iDLD) and their parents/carers (iDLDPC) in a research priority ...

The Miniature Pig: A Large Animal Model for Cochlear Implant Research

Cochlear implants (CI) are the most effective method to treat people with severe-to-profound sensorineural hearing loss. Although CIs are used worldwide, no standard model exists for investigating the electrophysiology and histopathology in patients or animal models with a CI or for evaluating new models of electrode arrays. A large animal model with cochlea characteristics similar to those of humans may provide a research and evaluation platform for advanced and modified arrays before their use in humans. 
To this end, we established standard CI methods with Bama mini-pigs, whose inner ear anatomy is highly similar to that of humans. Arrays designed for human use were implanted into the mini pig cochlea through a round window membrane, and a surgical approach followed that was similar to that used for human CI recipients. Array insertion was followed by evoked compound action potential (ECAP) measurements to evaluate the function of the auditory nerve. This study describes the preparation of the animal, surgical steps, array insertion, and intraoperative electrophysiological measurements. 
The results indicated that the same CI used for humans could be easily implanted in mini-pigs via a standardized surgical approach and yielded similar electrophysiological outcomes as measured in human CI recipients. Mini-pigs could be a valuable animal model to provide initial evidence of the safety and potential performance of novel electrode arrays and surgical approaches before applying them to human beings.

Miniature pigs (mini-pigs) are an ideal large animal model for research into cochlear implants. Cochlear implantation surgery in mini-pigs can be utilized to provide initial evidence of the safety and potential performance of novel electrode arrays and surgical approaches in a living system similar to human beings.

Das Miniaturschwein: Ein Großtiermodell für die Cochlea-Implantat-Forschung

Cochlear implants (CI) are the most effective method to treat people with severe-to-profound sensorineural hearing loss. Although CIs are used worldwide, ...