Unser Protokoll beschreibt eine bequeme Ein-Topf-Vorbereitung und kupfervermittelte Konjugat-Zugabe von funktionalisierten monoorganozinc Bromiden zu zyklischen Alpha-Beta-ungesättigten Carbonylen für die Synthese von Quartärzentren in hoher Ausbeute. Ein wesentlicher Vorteil dieser Methode ist die Verwendung von Dimethylacetamid, um die Organozincbildung aus allgemein zugänglichen funktionalisierten Organobromiden zu erleichtern. Zunächst Zink, Staub, DMA und Jod in einen flammengetrockneten 50-Milliliter-Schlenk-Reaktionskolben geben, der einen Rührstab unter Argon enthält.
Rühren Sie die Suspension bei Umgebungstemperatur, bis die bräunlich-orange Farbe vollständig zu einer grauen Suspension ableitet. Ethyl 4-Brombutyrat in die graue Suspension geben. Tauchen Sie den Kolben in ein 80-Grad-Celsius-Ölbad mit kräftigem Rühren ein, bis der Verzehr des Organobromids durch Gaschromatographie oder GC-Analyse beobachtet wird.
Eine Einwegglas Pasteur Pipette kurz in das Reaktionsgemisch tauchen und aus dem Kolben entfernen. Spülen Sie das Aliquot mit ca. 0,5 Millilitern Diethylether in eine Zwei-Milliliter-Durchstechflasche mit etwa 0,5 Milliliter gesättigtem Ammoniumchlorid. Die Durchstechflasche kräftig schütteln und die organische Schicht durch GC analysieren. Nach dem Abkühlen des Monoorganozinc-Reagenzes auf Umgebungstemperatur kann das Reagenz mehrere Stunden lang unter inerafter Atmosphäre gelagert werden, wobei die Ausbeute des Konjugatzusatzprodukts minimal beeinflusst wird.
Bei monoorganozincem Bromidkonjugat zu Alpha-Beta ungesättigten Ketonen wird zunächst die Organozincsuspension in einem Eiswasserbad für etwa fünf Minuten gekühlt. Dann Kupferbromiddimethylsulfid und zusätzliches DMA hinzufügen und die Reaktion 10 Minuten rühren. Als nächstes Chlorotrimethylsilan in die gekühlte Suspension geben, gefolgt von 3-Methyl-2-Cyclohexanon.
Entfernen Sie das Kühlbad nach ca. 30 Minuten und überwachen Sie die Reaktion, bis das ungesättigte Alpha-Beta-Keton durch TLC-Analyse bis zu 24 Stunden verbraucht wird. Fügen Sie der abgeschlossenen Konjugatadditionsreaktion Essigsäure hinzu, um das Zwischensilylenolether in das Ketonprodukt zu hydrolysieren. Überwachen Sie den Fortschritt der Hydrolyse in 15-Minuten-Intervallen durch TLC-Analyse wie bisher.
Für den Fall, dass Silyl-Enol-Ether nach einer Stunde bleibt, fügen Sie Tetrabutylammoniumfluorid hinzu, um eine vollständige Hydrolyse zu ermöglichen, wie TLC zeigt. Fügen Sie dem Reaktionskolben eine molare Salzsäure hinzu und mischen Sie sie gut. Dann den Reaktionsinhalt in einen 250-Milliliter-Trenntrichter übertragen.
Spülen Sie den Kolben mit Demethylether und Wasser, wobei die Spülungen dem Trenntrichter hinzugefügt werden. Schütteln Sie den Inhalt des Trichters vorsichtig, entlüften Sie zwischen den einzelnen Mischungen, und lassen Sie die Schichten trennen. Die untere wässrige Schicht in einen 125-Milliliter-Erlenmeyerkolben abtropfen lassen und dann die organische Schicht in einen separaten 250-Milliliter-Erlenmeyerkolben abtropfen lassen.
Die wässrige Schicht in den Trenntrichter geben und mit vier separaten Portionen Diethylether extrahieren, die jede organische Extraktion zum organisch-haltigen Erlenmeyerkolben hinzufügen. Fügen Sie die kombinierten organischen Extraktionen zum Separatorentrichter hinzu und waschen Sie sie mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat. Die wässrige Wäsche in den wässrigen Erlenmeyerkolben abtropfen lassen.
Waschen Sie nun die kombinierten organischen Extraktionen mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid. Nach dem Abtropfen des zweiten wässrigen Waschens in den wässrigen Erlenmeyerkolben die letzte organische Schicht in einen trockenen 250-Milliliter-Erlenmeyerkolben abtropfen lassen. Trocknen Sie die organische Schicht über Magnesiumsulfat und Vakuumfilter in einen 250-Milliliter runden Bodenkolben mit einem glasverflochtenen Buchner-Trichter.
Spülen Sie die Feststoffe auf der Frikte mit einer kleinen Portion zusätzlichem Diethylether. Konzentrieren Sie das Filtrat unter reduziertem Druck mit einem Rotationsverdampfer. Den Kolben mit Restrückständen mindestens 10 Minuten unter Hochvakuum stellen.
Analysieren Sie eine Probe des Rohrückstands durch Proton NMR mit deuteriertem Chloroform. Um das Rohöl durch automatisierte Blitzchromatographie zu reinigen, wird die Probe trocken geladen, indem das Rohöl in einer minimalen Menge an Diethylether gelöst wird. Dann diese Elution auf eine vorverpackte Kieselgelpatrone übertragen.
Tragen Sie den Druck auf den Boden der Ladesäule für etwa fünf Minuten, um das überschüssige Lösungsmittel zu entfernen. Die Probe mit einer vorverpackten Kieselgelsäule mit einem Gradienten von Ethylacetat in Hexanen zu löschen und das Säulenabwasser in Reagenzgläsern zu sammeln. Assay-Fraktion Reinheit mit TLC-Analyse wie zuvor.
Kombinieren und spülen Sie alle Fraktionen, die das gewünschte quartäre Keton enthalten, in einem geteerten runden Bodenkolben. Schließlich konzentrieren Sie die Lösung unter reduziertem Druck auf einen Rotationsverdampfer und entfernen Sie die letzten Flüchtigen unter Hochvakuum für mindestens 30 Minuten. Erhalten Sie eine Endmasse des Kolbens und analysieren Sie eine Probe des gereinigten Produkts durch Proton NMR mit deuteriertem Chloroform.
Das Konjugatzusatzprodukt Ethyl 4-Butanoat wurde mit diesem effizienten Ein-Topf-Protokoll als klares farbloses Öl isoliert. Die Analyse von Protonen- und Kohlenstoff-NMR-Spektren bestätigt die Struktur und Reinheit. Von besonderer Bedeutung in der Protonenspektrumsanalyse ist das Vorhandensein eines Zwei-Proton-AB-Quartetts bei einer chemischen Verschiebung von 2,15 ppm, was darauf hinweist, dass das diastereotope C2-Wasserstoff-Spin-Paar.
Ein Drei-Proton-Singlet bei einer chemischen Verschiebung von 0,94 ppm stellt die Z1-Quaternary Methylgruppe dar. Eine Sammlung von zyklischen Ketonzusatzprodukten mit Beta-Quaternary-Zentren wurde mit diesem einfachen und effizienten Ein-Topf-Protokoll in guten bis ausgezeichneten Erträgen vorbereitet. Alle Reaktionsprodukte wurden mit Proton und Kohlenstoff NMR, sowie hochauflösende Massenspektrometrie analysiert und festgestellt, dass von hoher Reinheit.
Neben der Integration von Ester-, Stickstoff- und Halogenfunktionen liefert dieses Reaktionsprotokoll Produkte mit verschiedenen Ringgrößen und hoher Stereoselektivität bei verwendung chiraler Alpha-, beta-ungesättigten Ketone. Aus diesen Beispielen geht hervor, dass der bevorzugte Weg die Lieferung des organischen Fragments an die Alkenfläche gegenüber nicht-Wasserstoffgruppen an der Gamma- und Deltaposition des alpha-beta ungesättigten Ketons beinhaltet. Es ist wichtig, die vollständige Zinkinsertion des Organobromids aufgrund der verminderten Ausbeute zu überprüfen, die mit verringerten Äquivalenten des Monoorganozinc-Reagenzes erzielt wird.
Die in diesem Verfahren verwendeten Reagenzien und Lösungsmittel sind in der Regel entzündlich und leicht giftig. Die Reaktionen sollten in der Dunstabzugshaube mit entsprechender persönlicher Schutzausrüstung durchgeführt werden.
