Dieses Protokoll bietet einen einfachen Weg zur Synthese eines neuartigen Bora-Ibuprofen-Derivats mit moderater Ausbeute in zwei Schritten unter Verwendung herkömmlicher Tischchemie und ohne die Notwendigkeit eines mit Stickstoff gefüllten Handschuhfachs. Die Tandem-Kreuzkupplung und die kupferkatalysierte Arbeit von Oxylierungsprotokollen können auf verschiedene alpha-substituierte und unsubstituierte Styrolderivate angewendet werden. Die Reinigung von Bora-Ibuprofen mit der beschriebenen wässrigen Aufarbeitung kann schwierig sein.
Gelegentlich bleiben nach der Reinigung Spuren und Reinheiten zurück. Bei Bedarf werden diese Spurenverunreinigungen durch eine oder mehrere Rekristallisationen entfernt. Beginnen Sie mit der Synthese von 4-Isobutylstyrol über Suzuki-Kreuzkupplung, indem Sie Palladiumtetrakistriphenylphosphin und wasserfreies Kaliumcarbonat in ein 40-Milliliter-Szintillationsfläschchen mit einem magnetischen Rührstab geben.
Verschließen Sie die Durchstechflasche mit einer Druckentlastungskappe und verkapseln Sie die Durchstechflaschendichtung vollständig mit Isolierband, bevor Sie das Reaktionsgemisch zwei Minuten lang mit Argon spülen. Geben Sie dann ein Brom-4-Isobutylbenzol in die Durchstechflasche, gefolgt von wasserfreiem Tetrahydrofuran, das aus einem Lösungsmittelreinigungssystem mit kontinuierlichem Argonfluss gewonnen wird, und beginnen Sie mit dem magnetischen Rühren. Als nächstes fügen Sie dem Reaktionsgemisch Argon-deionisiertes Wasser und Vinylboronsäure-Pinacolester hinzu.
Spülen Sie das Reaktionsgemisch fünf Minuten lang mit Argon. Nach dem Spülen wird das Reaktionsgemisch auf einer Rührplatte bei 85 Grad Celsius 24 Stunden lang erhitzt. Um den Abschluss der Reaktion nach 24 Stunden zu gewährleisten, entfernen Sie ein kleines Aliquot aus dem Reaktionsgemisch.
Verdünnen Sie es mit zwei Millilitern Dichlormethan und führen Sie eine Dünnschichtchromatographie mit Hexan durch. Nach Bestätigung des Reaktantenverbrauchs durch TLC wird das Reaktionsgemisch in einen 125-Milliliter-Scheidetrichter gegeben, gefolgt von der Zugabe von 30 Millilitern deionisiertem Wasser. Führen Sie nun dreimal die Extraktion mit fünf Millilitern Dichlormethan durch und kombinieren Sie die organischen Extrakte in einem 125-Milliliter-Erlenmyer-Kolben.
Entsorgen Sie die wässrige Schicht. Die kombinierten organischen Extrakte in einen 125-Milliliter-Trenntrichter geben und mit 30 Millilitern Salzlake waschen. Nachdem Sie die organische Schicht in einen separaten 125-Milliliter-Erlenmyer-Kolben übertragen haben, mischen Sie sie mit fünf Gramm Natriumsulfat und schwenken Sie den Kolben mindestens 20 Sekunden lang.
Verwenden Sie einen Buchner-Trichter, um die Lösung in einen 125-Milliliter-Filterkolben zu vakuumieren. Konzentrieren Sie das Filtrat in einem 100-Milliliter-Rundkolben unter Vakuum, bis ein blassgelbes, viskoses Öl entsteht. Um reines 4-Isobutylstyrol zu erhalten, reinigen Sie das Rohprodukt durch Säulenchromatographie mit 100 % Hexan als Eluenten.
Um Bora-Ibuprofen aus 4-Isobutylstyrol zu synthetisieren, werden N,N-Dicyclohexyl-imidazoliumchlorid und Natriumtertiärbutoxid in ein 40-Milliliter-Szintillationsfläschchen mit einem magnetischen Rührstab gegeben. Verschließen Sie die Durchstechflasche mit einem luftdichten Septum und spülen Sie sie sofort fünf Minuten lang mit Argon. Geben Sie nun mit einer Spritze 20 Milliliter wasserfreies und entgastes Tetrahydrofuran in das Szintillationsfläschchen, das das Gemisch aus Ligand und Base enthält.
Rühren Sie die resultierende Lösung weitere 30 Minuten lang um, nachdem Sie sie fünf Minuten lang mit Argon gespült haben. In der Zwischenzeit geben Sie vorsichtig 119 Milligramm Kupferchlorid in ein weiteres 40-Milliliter-Szintillationsfläschchen, das einen magnetischen Rührstab enthält. Verschließen Sie es mit einem luftdichten Septum und spülen Sie die Durchstechflasche sofort fünf Minuten lang mit Argon.
Nach 30-minütigem Rühren wird die Ligandenlösung unter positivem Argonfluss in das Szintillationsfläschchen mit Kupferchlorid überführt. Rühren Sie die resultierende Lösung eine Stunde lang um, um den Katalysator zu erzeugen. In einen 500-Milliliter-Rundkolben mit einem magnetischen Rührstab 5,08 Gramm Bis(pinacolato)dibor geben.
Verschließen Sie den Kolben gut und geben Sie 140 Milliliter THF und 1,8 Milliliter 4-Isobutylstyrol in den Kolben, bevor Sie ihn fünf Minuten lang mit Argon spülen. Spülen Sie dann sofort den Rundkolben mit knochentrockenem Kohlendioxid. Geben Sie die Katalysatorlösung etwa 30 Sekunden lang langsam hinein und spülen Sie 15 Minuten lang mit knochentrockenem Kohlendioxid weiter, bevor Sie die Reaktion 16 Stunden lang bei Raumtemperatur am Rühren halten.
Nach Abschluss der Reaktion wird das Gemisch 15 bis 30 Minuten lang unter Vakuum konzentriert und anschließend mit 30 Millilitern 1-Molarer wässriger Salzsäure angesäuert. Geben Sie dann 50 Milliliter Diethylether in das angesäuerte Reaktionsgemisch und schwenken Sie die Lösung 10 Sekunden lang, bevor Sie sie in einen 500-Milliliter-Scheidetrichter überführen. Trennen Sie die organische und die wässrige Schicht und geben Sie die wässrige Schicht in einen Ein-Liter-Erlenmyer-Kolben.
Extrahieren Sie die organische Schicht achtmal mit 50 Millilitern gesättigtem Natriumbicarbonat und übertragen Sie die wässrigen Extrakte in einen separaten Ein-Liter-Erlenmyer-Kolben. Säuern Sie den kombinierten wässrigen Extrakt langsam und vorsichtig mit 12-Molarer Salzsäure an und überführen Sie die Lösung in einen sauberen 500-Milliliter-Trenntrichter. Extrahieren Sie die wässrige Lösung achtmal mit 50 Milliliter Dichlormethan.
Übertragen Sie die organischen Extrakte in einen sauberen Ein-Liter-Erlenmyer-Kolben, fügen Sie dem Bio-Extrakt 50 Gramm Natriumsulfat hinzu und schwenken Sie den Kolben 20 Sekunden lang. Als nächstes filtrieren Sie die Lösung durch einen Buchner-Trichter und sammeln sie in einem sauberen 1000-Milliliter-Filtrationskolben, bevor Sie das Filtrat in einen Rundkolben umfüllen, um es unter Vakuum zu konzentrieren. Lösen Sie den Rückstand in 10 Millilitern HPLC-Heptan auf und lagern Sie ihn über Nacht in einem 20 Grad Celsius heißen Gefrierschrank, um reines rekristallisiertes Bora-Ibuprofen herzustellen.
Das beschriebene Syntheseprotokoll produzierte zuverlässig 4-Isobutylstyrol mit einer Ausbeute von 89%. Während die Ausbeute für die Benchtop-Synthese von Bora-Ibuprofen bei 59% lag, zeigte das Protonen-NMR-Spektrum von 4-Isobutylstyrol eine AMX-Spaltung, eine Signatur von monosubstituierten Styrolderivaten. Die Resonanzen erschienen als Dublett bei 5,17 ppm, ein weiteres Dublett bei 5,69 ppm und ein Dublett von Dubletten bei 6,62 bis 6,78 ppm.
Ein weiteres charakteristisches Merkmal war das Isobutylmethan-Proton, das bei 2,37 bis 2,52 ppm als Nonett auftrat, mit entsprechenden Methylgruppen bei 0,89 ppm. Die neun Resonanzen, die im 13 C-NMR-Spektrum von 4-Isobutylstyrol beobachtet wurden, stimmten ebenfalls gut mit seiner Struktur überein. Das Protonen-NMR-Spektrum von Bora-Ibuprofen zeigte das charakteristische ABX-Aufspaltungsmuster.
Die A- und B-Resonanzen erschienen als Dubletten bei 1,53 und 1,29 ppm, während die X-Resonanz bei 3,82 ppm auftrat. Das 13-C-NMR-Spektrum von Bora-Ibuprofen zeigte ein breites Signal bei 16 ppm, was auf einen quadrupolaren verbreiterten Kohlenstoff hinweist, der an Bor gebunden ist. Eine weitere signifikante Resonanz lag bei 180,8 ppm, entsprechend dem Carbonylkohlenstoff der freien Carboxylsäuregruppe.
Das 11-B-NMR-Spektrum zeigte eine einzelne breite Resonanz bei 33,4 ppm, was auf einen dreiwertigen Boronester hinweist. Die richtige Verkapselung der Druckentlastung der Fläschchenkappe ist wichtig, um das Eindringen von Luft oder Feuchtigkeit zu verhindern. Außerdem sollte ausreichend reines gasförmiges Kohlendioxid verwendet werden, insbesondere 99,8 % oder knochentrocken.
Diese Technik ermöglicht den Zugang zu einzigartigem Bora-Ibuprofen in ähnlichen Produkten, die nun durch die Carbonsäure oder die funktionellen Gruppen des Bors funktionalisiert werden könnten.
