RM guiada dmPFC-rTMS como tratamiento para el trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento

Resumen

Here we outline the procedure for MRI-guided repetitive transcranial magnetic stimulation to the dorsomedial prefrontal cortex as an experimental treatment for major depressive disorder.

Resumen

Here we outline the protocol for magnetic resonance imaging (MRI) guided repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) to the dorsal medial prefrontal cortex (dmPFC) in patients with major depressive disorder (MDD). Technicians used a neuronavigation system to process patient MRIs to generate a 3-dimensional head model. The head model was subsequently used to identify patient-specific stimulatory targets. The dmPFC was stimulated daily for 20 sessions. Stimulation intensity was titrated to address scalp pain associated with rTMS. Weekly assessments were conducted on the patients using the Hamilton Rating Scale for Depression (HamD₁₇) and Beck Depression Index II (BDI-II). Treatment-resistant MDD patients achieved significant improvements on both HAMD and BDI-II. Of note, angled, double-cone coil rTMS at 120% resting motor threshold allows for optimal stimulation of deeper midline prefrontal regions, which results in a possible therapeutic application for MDD. One major limitation of the rTMS field is the heterogeneity of treatment parameters across studies, including duty cycle, number of pulses per session and intensity. Further work should be done to clarify the effect of stimulation parameters on outcome. Future dmPFC-rTMS work should include sham-controlled studies to confirm its clinical efficacy in MDD.

Introducción

La estimulación magnética transcraneal repetitiva (EMTr) es una forma de estimulación cortical focal indirecta. EMTr emplea breves pulsos de campo, coordinadores electromagnéticas que penetran en el cráneo para estimular regiones del cerebro de destino. rTMS se piensa para enganchar los mecanismos de sináptica potenciación a largo plazo y la depresión a largo plazo, aumento o disminución de la excitabilidad cortical de la región estimulada ¹ de ese modo. En general, la frecuencia de impulsos EMTr determina sus efectos: mayor estimulación de frecuencia tiende a ser excitatorio, mientras que la frecuencia más baja es inhibitorio. Estimulantes procedimientos no invasivos son también ampliamente utilizados como una sonda causal para inducir lesiones corticales '' temporales, y establecer relaciones neural-comportamiento o regiones funcionales mediante la desactivación temporal de la función de una región cortical deseado ^{2 - 4 de.}

Terapéutico EMTr implica múltiples sesiones de estimulación, por lo general, una vez aplicados daily lo largo de varias semanas, para tratar una variedad de trastornos, incluyendo el trastorno depresivo mayor (MDD) ^{5, 6} trastornos de comer, y el trastorno obsesivo-compulsivo ^7. rTMS para MDD es una opción potencial para los pacientes médicamente refractarios, y permite al médico orientar de forma no invasiva y alterar la excitabilidad de una región cortical directamente involucrado con etiología depresivo o fisiopatología. El objetivo cortical convencional para MDD-EMTr es la corteza prefrontal dorsolateral (córtex prefrontal dorsolateral) ^8. Sin embargo, la evidencia convergente de neuroimagen, lesión, y los estudios de estimulación identifica la corteza prefrontal dorsomedial (dmPFC) como un objetivo potencialmente importante terapéutico para MDD ⁹ y una variedad de otros trastornos psiquiátricos caracterizados por déficits en la auto-regulación de los pensamientos, comportamientos y emocional ¹⁰ estados. El dmPFC es una región de activación consistente en la regulación emocional ^11, regulación conductual ^12,13. LosdmPFC también se asocia con neuroquímico ^14, estructural ^{15, 16} y funcionales anormalidades en MDD

Descrito aquí es el procedimiento para 20 sesiones (4 semanas) de imágenes de resonancia magnética (MRI) guiada EMTr a la dmPFC bilateralmente, como tratamiento para el trastorno depresivo mayor. Además de un protocolo de 10 Hz convencional aplicado sobre 30 min, se discute un protocolo de estimulación de ráfaga theta intermitente (TBS), que se aplica 50 Hz triplete ráfagas a 5 Hz durante una sesión de 6 min ^17. Ambos protocolos se cree que son excitatorios, con el protocolo de TBS que tiene el potencial para lograr efectos comparables utilizando una sesión mucho más corto ^18. En ambos protocolos, resonancias magnéticas anatómicas, así como las evaluaciones clínicas se adquieren antes de la estimulación magnética transcraneal repetitiva. Neuronavegación utiliza las exploraciones anatómicas para tener en cuenta la variabilidad anatómica de dmPFC y optimizar la ubicación de rTMS. Una relativamente nueva bobina de 120 ° EMTr líquido enfriado en ángulo de era también nosed el fin de estimular las estructuras corticales de la línea media más profundo. Finalmente, se utilizó rTMS intensidad de valoración sobre la primera semana de sesiones de rTMS para asegurar que los pacientes podrían habituar a los niveles de dolor más altos asociados con dmPFC estimulación en comparación con la estimulación DLPFC convencional.

Protocolo

Este estudio fue aprobado por el Consejo de Ética de la Investigación en la Red de Salud de la Universidad.

1. Sin perjuicio de Selección

1. Llevar a cabo una evaluación inicial sobre un posible paciente. Los criterios de inclusión fueron la presencia de un episodio depresivo actual que es resistente a al menos 1 de prueba suficiente de la medicación, y un Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, quinta edición, (DSM-5) el diagnóstico de trastorno depresivo mayor según lo establecido por el psiquiatra evaluar . Confirmar el diagnóstico con un Mini Examen del Estado Mental estandarizada (MINI).
2. Asegúrese de que los pacientes están en un medicamento estable o se lavan fuera de su rutina de medicamentos durante al menos 4 semanas antes de su primera sesión de tratamiento EMTr. No altere este regimiento medicamento durante todo el tratamiento EMTr para ayudar a eliminar la ambigüedad de la causa de cualquier mejoría clínica observada o deterioro.
3. Excluir a los pacientes que pueden tener una contraindicación potencial de EMTr o MRI, ihistoria ncluding convulsiones, arritmia cardiaca, dispositivos implantados o extranjeras / partículas metálicas, condiciones médicas inestables, o el embarazo. Los pacientes con trastorno comórbido de estrés postraumático, trastorno obsesivo-compulsivo, otros trastornos de ansiedad, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, la bulimia nerviosa o trastorno por atracón, o las características de la personalidad de clúster B moderados también son adecuados para este tratamiento y no necesitan ser excluidos. Los pacientes con trastorno bipolar en lugar de MDD también pueden ser adecuados para este tratamiento. Los pacientes con trastornos psicóticos, por consumo de sustancias activas, un diagnóstico primario de trastorno de personalidad limítrofe o antisocial, o trastorno depresivo persistente (distimia) pueden ser menos adecuados para el tratamiento y pueden requerir la exclusión.

2. La adquisición de resonancia magnética Imágenes

1. Adquirir imágenes de resonancia magnética de los pacientes en cualquier momento antes del tratamiento. En este caso, utilice un Tesla escáner 3 con una bobina de cabeza-red en fase de 8 canales (consulte la Tabla de Materiales), o cualquier escáner capaz de creado una representación 3D del cerebro de un paciente.
2. La adhesión al protocolo de sitio local, adquirir una estropeado rápida exploración anatómica eco de gradiente potenciada en T1. Utilice los siguientes parámetros: TE = 12 ms, TI = 300 ms, ángulo flip = 20 °, 116 rebanadas sagital, espesor = 1,5 mm, sin huecos, 256 x 256 matriz, FOV 240 mm. Esta exploración se utilizará en tiempo real EMTr neuronavegación durante las sesiones de umbrales y tratamiento de motor.

3. Preprocesamiento Anatómico Escanea para Neuronavegación en tiempo real

1. Prepárese para MRI orientación utilizando un sistema neuronavegación.
   Nota: Los siguientes pasos utilizan el sistema de neuronavegación Visor 2.0 (consulte la Tabla de Materiales), pero otros sistemas de navegación como el Brainsight TMS navegación, StealthStation, Aimnav, y el Sistema de NBS 4 uso de procedimientos similares.
2. Resonancias magnéticas anatómicas segmento en sus componentes del cuero cabelludo y el cerebro. Registrar los dos segmentos en stereotacti estándarespacio de c, como Talairach y Tournoux espacio ^19.
3. Marcadores Lugar de destino mediante la selección de los siguientes puntos de la RM: Nasion; Izquierda y la oreja derecha, apuntando el trago; Comisura anterior; Posterior comisura; Punto interhemisférica (punto entre los dos hemisferios); el punto más anterior del cerebro; el punto más posterior del cerebro; el punto más superior del cerebro; y el derecho más puntos del cerebro izquierdo.
4. Reconstruir las superficies de cuero cabelludo del paciente y el cerebro en el espacio estándar para crear un modelo tridimensional cabeza a base de superficie - esta imagen se utiliza para identificar el cuero cabelludo estereotáctica coordenadas que recubre el dmPFC (Talairach y Tournoux coordinar X0, Y + 60, Z + 60) para la óptima colocación vértice de la bobina durante el tratamiento.
   Nota: Este método utiliza población coordenadas para identificar el objetivo de la estimulación. Otros métodos para identificar un objetivo de la estimulación, se indica en la discusión, incluyen la anatomía de un solo sujeto o RMfI Activación mapas.
5. Registrar cerebro y el cuero cabelludo coordina desde el espacio estereotáctica al espacio del paciente para la colocación de la bobina individualizada.

Evaluación Umbral 4. Motor

1. Paciente asiento en el sillón de tratamiento, el ajuste de la cámara para obtener una vista sin obstáculos del paciente.
2. Coloque la cinta con el clip marcador que se le atribuye en torno a la cabeza del paciente. El clip marcador debe sentarse encima del puente de la nariz.
3. Preproceso la exploración anatómica para el paciente como se describe anteriormente en el Paso 3.
4. Cargue las exploraciones anatómicas preprocesados ​​al programa neuronavegación y encienda la cámara.
5. El uso de un bolígrafo neuronavegación, resalte cada punto de destino el cuero cabelludo del paciente. Los movimientos realizados con la pluma neuronavegación se proyectarán en la pantalla de la televisión en forma de líneas rojas.
6. Evalúe los umbrales de motor de los pacientes, la intensidad mínima necesaria para excitar a nivel mundial la vía de motor, antes de EMTr tratament. Para este paso, empezar por tener miembros inferiores del paciente extendidos y apoyados desde abajo, con un taburete o una silla equipada con un reposapiés extensible.
7. Para la determinación del umbral motor, bajo neuronavegación, el objetivo de la corteza motora primaria medial. Coloque el vértice bobina sobre la fisura sagital, 0,5-1,0 cm por delante del surco central. Utilice una bobina de ángulo o de doble cono de penetración más profunda de impulsos en las zonas mediales. Utilice estimulador equipado con una bobina de líquido refrigerado, cuyos arrollamientos están un ángulo de 120 ° para permitir una penetración más profunda de los pulsos (consulte la Tabla de Materiales).
8. Realizar umbralización motor por separado para los hemisferios izquierdo y derecho. Oriente la bobina lateralmente para dirigir EMTr-evocados flujo de corriente hacia el hemisferio deseada ^20. Por ejemplo, para estimular el hemisferio izquierdo, orientar la bobina con el mango apuntando hacia la derecha y la dirección del flujo de corriente hacia el hemisferio izquierdo. Observe el contralateral (derecha) el miembro inferiorpara los movimientos durante este procedimiento.
9. Determinar el umbral y el movimiento del motor suscitó visualmente por el músculo halluces longus del dedo gordo del pie.
   Nota: A diferencia de las pruebas de umbral motor convencional que se dirige el músculo lado, la estimulación de la pared medial de la corteza motora se centrará en el músculo del pie. Motor potenciales evocados (MEPS) también pueden ser utilizados como una determinación más precisa de umbral motor, sin embargo, es un enfoque mucho más largo.
   1. Comience estimulando a 55% de la intensidad máxima de la máquina, y luego ajustar hacia arriba o hacia abajo en incrementos de ~ 5% en función de si se observa una respuesta. Reducir el tamaño de incremento constante de ~ 1% como se acercó al umbral motor, como se ha descrito previamente ^21. Estimular frecuencia no superior a 0,2 Hz (una vez cada 5 s) para evitar efectos inhibitorios o excitatorios en el tiempo.
   2. Una vez que se establece un umbral motor, mover el vértice 1-2 cm anterior y posteriormente, en incrementos de exploración de 2-3 mm, para disuadirmina si algún sitio alternativo ofrece un umbral inferior del motor. Utilice el umbral más bajo alcanzado a lo largo de este arco para cada lado.

5. EMTr Tratamiento y adaptativa Titulación

1. Realizar un curso de neuronavigated dmPFC-rTMS, utilizando un total de 20-30 sesiones diarias durante 4-6 semanas. Para los tratamientos, utilizar la bobina de 120 ° en ángulo, líquido refrigerado y los parámetros que se enumeran a continuación para dmPFC estimulación en cada sesión de tratamiento (consulte la Tabla de Materiales).
2. Sentar al paciente en el sillón de tratamiento, el ajuste de la cámara para obtener una vista sin obstáculos del paciente.
3. Coloque una banda para la cabeza con un clip marcador unido a él alrededor de la cabeza del paciente (colocado lateralmente a fin de no bloquear la colocación rTMS bobina sobre el sitio de destino medial) como se describe anteriormente. Utilizando una cámara, el sistema de neuronavegación, detectará el clip marcador y permitirá preprocesamiento y neuronavegación.
4. Cargue el ana preprocesadotomical escanea al programa neuronavegación y encender la cámara.
5. El uso de un bolígrafo neuronavegación, resalte cada punto de destino el cuero cabelludo del paciente. Los movimientos realizados con la pluma neuronavegación se proyectarán en la pantalla de la televisión en forma de líneas rojas.
6. Coloque la bobina sobre el objetivo dmPFC bajo la guía de resonancia magnética utilizando el sistema de neuronavegación. Con fines de verificación, este punto debe estar cerca del 25% de la distancia desde nasión a inion. Lateralmente. Oriente la bobina lateralmente, con el mango apuntando lejos del hemisferio para ser estimulado. Estimular el hemisferio izquierdo, luego re-orientar la bobina de 180 ° para estimular el hemisferio derecho, manteniendo el vértice en el mismo lugar sobre el sitio del cuero cabelludo dmPFC.
7. Asegúrese de que el sitio del cuero cabelludo para dmFPC se mantiene en estrecho contacto con la propia bobina durante todo el tratamiento. Asegúrese de que el paciente y el operador usan tapones para los oídos u otro tipo de protección auditiva durante el tratamiento.
8. Para 10 Hz estimulación,utilizar un ciclo de trabajo de 5 segundos en 10 segundos apagado para un total de 60 trenes (3000 pulsos) por hemisferio por sesión. Realice este protocolo del hemisferio luego a la derecha a la izquierda por la orientación de la bobina lateralmente, como se describió anteriormente ^20.
   Nota: El protocolo descrito para 10 Hz rTMS es fuera de las directrices internacionales de seguridad (Rossi et al., 2009). Hay evidencia por su ^18,22 seguridad.
9. Para TBS estimulación, use un ciclo de trabajo de 2 segundos en, 8 seg fuera para un total de 600 pulsos por hemisferio por sesión. Realice este protocolo del hemisferio luego a la derecha a la izquierda por la orientación de la bobina lateralmente, como se describió anteriormente ^20.
10. Adaptativamente valorar la intensidad rTMS estímulo hacia arriba desde un valor inicial de 20% de intensidad máxima estimulador, para permitir que el paciente habituar a la incomodidad y el cuero cabelludo dolor asociado con rTMS durante las sesiones iniciales ^23. Incrementar la intensidad de la estimulación por 2-5% en cada tren de estimulación,según la tolerancia.
    1. Para evaluar la tolerabilidad, tienen la tasa de dolor del paciente en una escala verbal análoga (EVA) de 0 a 10 (0 = sin dolor, 10 = límite de tolerancia sin angustia emocional) después de que se entrega cada tren de estimulación.
11. Comience con una intensidad de estimulación más alta en cada sesión, usando un nivel asociado con tolerabilidad moderado (EVA 5-6) de la sesión anterior, hasta que el paciente es a partir de la intensidad de blanco de 120% de descansar umbral motor en cada hemisferio. Mantener una escala analógica verbal de menos de 9 a lo largo de los tratamientos durante este proceso de titulación. La titulación se completa típicamente en 2-5 días.
12. Vigilar al paciente para otros efectos adversos durante el tratamiento.
    Nota: El efecto adverso más común de tratamiento de interrupción es un episodio sincopal, que surjan durante la primera o segunda sesión de tratamiento en el ~ 1% de los pacientes. El paciente puede referir sensación de mareo, desmayo, o desorientado, y puede transitoriamente (~ 10 seg) loconciencia se. Movimientos regulares, repetidas convulsivas o confusión post-episodio que duran más de unos pocos segundos deben estar ausente, sin embargo. En el caso de un episodio sincopal, baje el reposacabezas en la silla si es posible y animar al paciente a permanecer inmóvil hasta que se recupere. La sesión puede continuar si el paciente se recupera y está dispuesto a seguir después de unos pocos minutos.
13. Vigilar al paciente para una convulsión tónico-clónica generalizada durante el tratamiento.
    Nota: Estos eventos son raros, y no hemos observado una convulsión en ~ 8.000 sesiones de dmPFC-EMTr través de> 200 pacientes individuales hasta la fecha. Movimientos regulares, rítmicos, vigorosos convulsivos que duran 10 a 40 segundos, en un principio alrededor de 3 Hz y convertirse progresivamente menos rápido, acompañado por la falta de respuesta, son sugestivos de convulsiones en lugar de síncope. Sin embargo, los dos pueden ser difíciles de distinguir para un observador inexperto.
    1. Utilice el monitoreo de video durante todos los tratamientos por lo que el episodio puede ser revisado por un neurologist en la evaluación posterior, si es necesario. En caso de tal episodio, aplicar medidas incautación de primeros auxilios estándar, incluyendo la limpieza de la zona de objetos con el potencial de causar lesiones, colocar al paciente en el suelo si es posible o bajar la silla de tratamiento a la posición horizontal si no, por la que se la paciente en el lado izquierdo, si es posible, asegurando una vía aérea permeable, y la garantía de que alguien permanezca con el paciente hasta que la convulsión termina y la persona recupera la plena lucidez mental.
    2. Llame a los servicios de emergencia si la convulsión no auto-terminar después de ~ 60 seg.

6. Clinical Data Collection

1. Recoger cuestionarios de auto-reporte estandarizadas al inicio del estudio, semanalmente durante todo el tratamiento y durante el seguimiento (por ejemplo., 2, 4, 6, 12, y 26 semanas después del tratamiento). Recoge los siguientes datos de autoinforme: Beck Depression Inventory (BDI-II) ^24, y Beck Anxiety Inventory ²⁵ a diario a lo largo tratamiento.
2. Suma las puntuaciones de gravedad a través de la depresión de 17 ítems Hamilton Rating Scale clínico-clasificado para marcar Depresión ²⁶ (Hamd ₁₇₎ al inicio del estudio, semanal durante el tratamiento, ya los 2, 4, 6, 12 y 26 semanas después del tratamiento en el seguimiento.

Resultados

En trabajos anteriores, Hamd ₁₇ fue utilizado como una medida de la respuesta al tratamiento para 10 Hz dmPFC-EMTr. La tabla 1 muestra los pre y post-tratamiento Hamd ₁₇ puntajes en una serie de casos publicados previamente ^27. Entre todos los temas, pretratamiento Hamd ₁₇ marcador era 21.66.9 que disminuyó significativamente en 4331% a 12.58.2 post-EMTr (t ₂₂ = 6,54, p <0,0001) ^27. El uso de un criterio de remisión de Hamd ₁₇

Discusión

Aquí, guiada por RM dmPFC-rTMS se aplica para el tratamiento resistente MDD. En general, la EMTr en este sitio fue bien tolerado, con molestias cuero cabelludo leve y dolor en el sitio de la estimulación que se manejó adecuadamente mediante titulación de adaptación. En ensayos abiertos y una revisión de la historia, tanto en 10 Hz y theta estimulación explosión resultó en mejoras significativas en la severidad depresiva medida por el Hamd ₁₇ y BDI-II.

Hay dos pasos críti...

Materiales

Name	Company	Catalog Number	Comments
3T GE Signa HDx Scanner	GE	n/a
Visor 2.0 Neuronavigation System	ANT Neuro	n/a
MagPro R30 Stimulator	MagVenture	n/a
Cool-DB80 Coil	MagVenture	n/a