Guiada por MRI dmPFC-EMTr como um tratamento para o Transtorno Depressivo Maior resistente ao tratamento

Resumo

Here we outline the procedure for MRI-guided repetitive transcranial magnetic stimulation to the dorsomedial prefrontal cortex as an experimental treatment for major depressive disorder.

Resumo

Here we outline the protocol for magnetic resonance imaging (MRI) guided repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) to the dorsal medial prefrontal cortex (dmPFC) in patients with major depressive disorder (MDD). Technicians used a neuronavigation system to process patient MRIs to generate a 3-dimensional head model. The head model was subsequently used to identify patient-specific stimulatory targets. The dmPFC was stimulated daily for 20 sessions. Stimulation intensity was titrated to address scalp pain associated with rTMS. Weekly assessments were conducted on the patients using the Hamilton Rating Scale for Depression (HamD₁₇) and Beck Depression Index II (BDI-II). Treatment-resistant MDD patients achieved significant improvements on both HAMD and BDI-II. Of note, angled, double-cone coil rTMS at 120% resting motor threshold allows for optimal stimulation of deeper midline prefrontal regions, which results in a possible therapeutic application for MDD. One major limitation of the rTMS field is the heterogeneity of treatment parameters across studies, including duty cycle, number of pulses per session and intensity. Further work should be done to clarify the effect of stimulation parameters on outcome. Future dmPFC-rTMS work should include sham-controlled studies to confirm its clinical efficacy in MDD.

Introdução

A estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr) é uma forma de estimulação cortical focal indireta. EMTr emprega breves, focais pulsos de campo eletromagnético que penetram no crânio para estimular regiões alvo do cérebro. rTMS é pensado para envolver os mecanismos de potenciação de longo prazo sináptica e depressão a longo prazo, aumentando assim ou diminuindo a excitabilidade cortical da região estimulada ^1. Geralmente, a frequência de pulso EMTr determina seus efeitos: maior estimulação frequência tende a ser excitatórios, enquanto menor freqüência é inibidora. Procedimentos estimuladores não-invasivos são também amplamente utilizado como uma sonda causal para induzir lesões corticais '' temporários, e estabelecer relações neural-comportamento ou regiões funcionais, desativando temporariamente a função de uma região cortical desejado ^2-4.

Terapêutico EMTr envolve múltiplas sessões de estimulação, usualmente aplicados uma vez dAily longo de várias semanas, para tratar uma variedade de doenças, incluindo transtorno depressivo maior (MDD) ^{5, 6} distúrbios alimentares e transtorno obsessivo-compulsivo ^7. rTMS para MDD é uma opção potencial para os pacientes clinicamente refractários, e permite que o clínico para alvejar de forma não invasiva e alterar a excitabilidade de uma região cortical directamente envolvido com etiologia depressivo ou patofisiologia. O alvo cortical convencional para MDD-EMTr é o córtex pré-frontal dorsolateral (CPFDL) ^8. No entanto, evidências convergentes de neuroimagem, lesão, e os estudos de estimulação identifica o córtex pré-frontal dorsomedial (dmPFC) como um alvo terapêutico potencialmente importante para MDD ⁹ e uma variedade de outros transtornos psiquiátricos caracterizados por déficits na auto-regulação dos pensamentos, comportamentos, e emocional ¹⁰ estados. O dmPFC é uma região de activação consistente na regulação emocional ^11, regulação comportamental ^12,13. OdmPFC também está associada com neuroquímica ^{14, 15} estruturais, funcionais e ¹⁶ anormalidades na MDD

Descrito aqui é o procedimento para 20 sessões (4 semanas) de ressonância magnética (MRI) guiada EMTr para o dmPFC bilateralmente, como um tratamento para o transtorno depressivo maior. Além de um protocolo convencional de 10 Hz aplicado ao longo de 30 min, um protocolo de estimulação de explosão teta intermitente (TBS) é discutido, que se aplica 50 Hz tripleto estouros de 5 Hz ao longo de uma sessão de ¹⁷ minutos 6. Ambos os protocolos estão pensados ​​para serem excitatórios, com o protocolo TBS tendo o potencial para atingir efeitos comparáveis ​​usando uma sessão de ¹⁸ muito mais curto. Em ambos os protocolos, ressonâncias magnéticas anatômicas, bem como avaliações clínicas são adquiridos antes da EMTr. Neuronavegação usa os scans anatômicas para explicar a variabilidade anatômica da dmPFC e otimizar a localização da EMTr. Uma relativamente nova bobina de 120 ° EMTr refrigerado a fluidos -angled também nos foied, a fim de estimular a linha média mais profundo estruturas corticais. Finalmente, a rTMS titulação intensidade foi utilizada durante a primeira semana de sessões rTMS para assegurar que os pacientes poderiam habituar para os níveis mais elevados de dor associados com estimulação dmPFC em relação ao estímulo DLPFC convencional.

Protocolo

Este estudo foi aprovado pelo Conselho de Ética em Pesquisa da University Health Network.

Seleção 1. Assunto

1. Realizar uma avaliação inicial em um paciente em potencial. Os critérios de inclusão a presença de um episódio depressivo atual que é resistente a pelo menos um julgamento adequado de medicação, e um Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, Fifth Edition, (DSM-5) diagnóstico de MDD como estabelecido pelo psiquiatra avaliação . Confirmar o diagnóstico com um Mini Exame do Estado Mental padronizado (MINI).
2. Certifique-se de que os pacientes estão em um medicamento estável ou são lavadas para fora de sua rotina de medicação por pelo menos 4 semanas antes da sua primeira sessão de tratamento EMTr. Não altere este regimento medicação durante o tratamento EMTr para ajudar a ambigüidade a causa de qualquer melhoria ou deterioração clínica observada.
3. Excluir pacientes que podem ter uma contra-indicação potencial de EMTr ou ressonância magnética, ihistória ncluding convulsão, arritmia cardíaca, dispositivos implantados ou estrangeiros / as partículas de metal, condições médicas instáveis, ou gravidez. Pacientes com transtorno de comorbidade estresse pós-traumático, transtorno obsessivo-compulsivo, outros transtornos de ansiedade, déficit de atenção e hiperatividade, bulimia nervosa ou compulsão alimentar desordem, ou características de personalidade Cluster B moderados também são adequados para este tratamento e não precisam ser excluídos. Pacientes com transtorno bipolar em vez de MDD também podem ser adequados para este tratamento. Doentes com perturbações psicóticas, uso substância activa, um diagnóstico primário de transtorno de personalidade borderline ou anti-social, ou transtorno depressivo persistente (distimia) pode ser menos adequado para o tratamento e pode exigir a exclusão.

2. Aquisição de Imagens de Ressonância Magnética

1. Adquirir exames de ressonância magnética de pacientes em qualquer momento antes do tratamento. Aqui, use um scanner de 3 Tesla com um 8-channel-elementos em fase bobina de cabeça (consulte a Tabela de Materiais), ou qualquer scanner capaz de criar uma representação 3D do cérebro de um paciente.
2. Aderindo ao Protocolo site local, adquirir um rápido estragado varredura anatômico gradiente-eco ponderadas em T1. Utilize os seguintes parâmetros: TE = 12 ms, TI = 300 ms, ângulo aleta = 20 °, 116 fatias sagital, espessura = 1,5 mm, sem gap, matriz 256 x 256, FOV 240 milímetros. Essa verificação será usado para em tempo real durante as sessões de EMTr neuronavegação limiarização do motor e de tratamento.

3. Pré-processamento anatômico Scans para neuronavegação em tempo real

1. Prepare-se para orientação MRI utilizando um sistema de neuronavegação.
   Nota: Os passos seguintes utilizam o sistema de neuronavegação Visor 2.0 (consulte a Tabela de Materiais), mas outros sistemas de navegação, como o Brainsight TMS de navegação, StealthStation, Aimnav, e NBS Sistema de 4 uso de procedimentos semelhantes.
2. Ressonâncias magnéticas anatômicas segmento em seus componentes no couro cabeludo e no cérebro. Registre-se os dois segmentos em stereotacti padrãoc espaço, como Talairach e Tournoux espaço ^19.
3. Marcadores de lugar de destino, selecionando os seguintes pontos na RM: Násio; À esquerda e orelha direita, visando o tragus; Comissura anterior; Comissura posterior; Interhemispheric ponto (ponto entre os dois hemisférios); o ponto mais anterior do cérebro; o ponto mais posterior do cérebro; o ponto mais superior do cérebro; e mais à direita ponto do lado esquerdo do cérebro e.
4. Reconstruir as superfícies de couro cabeludo do paciente e do cérebro no espaço padrão para criar um modelo de cabeça à base de superfície tridimensional - esta imagem será utilizada para identificar couro cabeludo coordenadas estereotáxicas recobre a dmPFC (Talairach e Tournoux coordenadas X 0, Y + 60, Z + 60) para a colocação do vértice bobina óptimo durante o tratamento.
   Nota: Este método utiliza população coordena a identificar o alvo estimulação. Outros métodos para identificar um alvo estimulação, delineado na discussão, incluem anatomia individual de cada disciplina ou RMfEu ativação mapas.
5. Registre cérebro e coordena couro cabeludo do espaço estereotáxico para o espaço paciente para a colocação da bobina individualizado.

Avaliação Threshold 4. Motor

1. Paciente assento na cadeira de tratamento, ajustando a câmera para uma visão desobstruída do paciente.
2. Coloque a cabeça com o clipe de marcador ligado a ele ao redor da cabeça do paciente. O clipe marcador deve sentar-se acima da ponte do nariz.
3. Preprocess a verificação anatómica para o paciente como descrito acima no Passo 3.
4. Coloque os scans anatômicos pré-processados ​​para o programa de neuronavegação e ligar a câmera.
5. Usando uma caneta neuronavegação, destaque cada ponto alvo couro cabeludo do paciente. Os movimentos feitos com a caneta neuronavegação será projetada na tela de televisão sob a forma de linhas vermelhas.
6. Avaliar os limiares de motor dos pacientes, a intensidade mínima necessária para excitar o globalmente via motora, antes da EMTr treatment. Para esta etapa, começa por ter os membros inferiores do paciente em extensão e apoiado a partir de baixo, utilizando um banco ou uma cadeira equipado com um descanso de perna extensível.
7. Para a determinação do limiar motor, sob neuronavegação, o alvo do córtex motor primário medial. Coloque o vértice bobina sobre a fissura sagital, 0,5-1,0 cm anterior ao sulco central. Use uma bobina angular ou de duplo cone para penetração mais profunda de pulso em áreas medial. Use estimulador equipado com uma serpentina arrefecida por um fluido, cujos enrolamentos estão a um ângulo de 120 ° para permitir a penetração mais profunda dos impulsos (consultar a Tabela de Materiais).
8. Realizar limiar do motor separadamente para os hemisférios esquerdo e direito. Orientam a bobina lateralmente para dirigir a EMTr de evocado o fluxo de corrente para o hemisfério desejado ^20. Por exemplo, para estimular o hemisfério esquerdo, orientar a bobina com o punho apontando para a direita e na direcção do fluxo da corrente para o hemisfério esquerdo. Observe o contralateral (direita) de membros inferiorespara movimentos durante este procedimento.
9. Determinar o limiar e motor movimento elicitada visualmente pelo músculo hálux longus do dedão do pé.
   Nota: Ao contrário dos testes do limiar motor convencional que tem como alvo o músculo lado, estimular a parede medial do córtex motor terá como alvo o músculo do dedo do pé. Motor potenciais evocados (MEPs) também podem ser usados ​​como uma determinação mais precisa do limiar motor, no entanto, é uma abordagem muito longas.
   1. Comece estimulando a 55% da intensidade máxima da máquina, em seguida, ajuste para cima ou para baixo em incrementos de ~ 5%, dependendo se uma resposta é observada. Reduzir o tamanho do incremento de forma constante a ~ 1% como o limite do motor é abordado, como previamente descrito ^21. Estimular a não mais do que 0,2 Hz (uma vez por 5 seg) para evitar efeitos inibitórios ou excitatórios ao longo do tempo.
   2. Uma vez que um limiar motor é estabelecida, mova o vértice 1-2 cm anterior e posteriormente, em incrementos exploratórios de 2-3 mm, para dissuadirmine se qualquer local alternativo oferece um limiar motor inferior. Use o menor limiar alcançado ao longo deste arco para cada lado.

5. EMTr Tratamento & Adaptive Titulação

1. Executar um curso de neuronavigated dmPFC-rTMS, usando um total de 20-30 sessões diárias ao longo de 4-6 semanas. Para tratamentos, use a, bobina de 120 ° angular refrigerados a fluido e os parâmetros listados abaixo para dmPFC estimulação em cada sessão de tratamento (consulte a Tabela de Materiais).
2. Acomodar o paciente na cadeira de tratamento, ajustando a câmera para uma visão desobstruída do paciente.
3. Inserir uma faixa de cabeça com um grampo de marcador ligado a ele em torno da cabeça do paciente (colocadas lateralmente de modo a não bloquear a colocação da bobina a rTMS sobre o local alvo medial) como descrito acima. Usando uma câmera, o sistema de neuronavegação, irá detectar o clipe marcador e permitirá a pré-processamento e neuronavegação.
4. Carregue o ana preprocessedanatômica varre para o programa de neuronavegação e ligar a câmera.
5. Usando uma caneta neuronavegação, destaque cada ponto alvo couro cabeludo do paciente. Os movimentos feitos com a caneta neuronavegação será projetada na tela de televisão sob a forma de linhas vermelhas.
6. Coloque a bobina sobre o alvo dmPFC sob orientação MRI utilizando o sistema de neuronavegação. Para fins de verificação, este ponto deve estar perto de 25% da distância de nasion para inion. Lateralmente. Orientar a bobina lateralmente, com a alça apontando para longe do hemisfério a ser estimulado. Estimular o hemisfério esquerdo, em seguida, re-orientar a bobina de 180 ° para estimular o hemisfério direito, mantendo o vértice no mesmo local sobre o local do couro cabeludo dmPFC.
7. Certifique-se de que o site couro cabeludo para dmFPC permanece em estreito contacto com a própria bobina durante todo o tratamento. Certifique-se de que o paciente e operador usar tampões de ouvido ou outra proteção auditiva durante o tratamento.
8. Para a estimulação de 10 Hz,usar um ciclo de 5 segundos em, a 10 segundos fora para um total de 60 trens (3000 pulsos) por hemisfério por sessão. Execute este protocolo do hemisfério direito, em seguida, à esquerda, orientando a bobina lateralmente, como descrito anteriormente ^20.
   Nota: O protocolo descrito para 10 Hz EMTr é diretrizes de segurança internacionais fora (Rossi et al., 2009). Existe evidência para a sua segurança ^18,22.
9. Para a estimulação TBS, use um ciclo de 2 segundos em, 8 seg off para um total de 600 pulsos por hemisfério por sessão. Execute este protocolo do hemisfério direito, em seguida, à esquerda, orientando a bobina lateralmente, como descrito anteriormente ^20.
10. Adaptativamente titular a intensidade rTMS estímulo para cima a partir de um valor inicial de 20% de intensidade máxima estimulador, para permitir que o paciente se que se habituem ao couro cabeludo dor e desconforto associado com a rTMS durante as sessões iniciais ^23. Incrementar a intensidade de estimulação por 2-5% em cada trem de estimulação,como tolerado.
    1. Avaliar tolerância, ter a dor taxa de paciente em uma escala analógica verbal (VAS) de 0 a 10 (0 = sem dor, 10 = limite da tolerabilidade sem sofrimento emocional) depois de cada trem de estimulação é entregue.
11. Comece com uma intensidade de estimulação mais elevado em cada sessão, utilizando um nível associado com tolerabilidade moderada (VAS 5-6) da sessão anterior, até que o paciente está começando na intensidade meta de 120% do limiar motor em cada hemisfério. Manter uma escala analógica verbal de menos de 9 por toda tratamentos durante este processo de titulação. A titulação é tipicamente completada em 2-5 dias.
12. Monitorar o paciente para outros efeitos adversos durante o tratamento.
    Nota: O efeito adverso mais comum interromper tratamento é um episódio de síncope, surgidas durante a primeira ou segunda sessão de tratamento em ~ 1% dos pacientes. O paciente pode relatar tonturas, desmaio ou desorientado, e pode transitoriamente (~ 10 seg) loconsciência si. , Movimentos convulsivos regulares repetidas ou pós-episódio confusão que duram mais do que alguns segundos deve estar ausente, no entanto. No caso de um episódio de síncope, abaixe o encosto de cabeça na cadeira, se possível e encorajar o paciente a permanecer imóvel até que se recuperou. A sessão poderá prosseguir se o paciente está recuperado e disposto a ir depois de alguns minutos.
13. Monitorar o paciente para uma crise tônico-clônicas generalizadas durante o tratamento.
    Nota: Estes eventos são raros, e não observamos uma convulsão em ~ 8.000 sessões de dmPFC-EMTr através> 200 pacientes individuais até à data. , Rítmicos, movimentos convulsivos vigorosos regulares com duração de 10-40 segundos, inicialmente em torno de 3 Hz e se tornando progressivamente menos rápido, acompanhado por ausência de resposta, são sugestivos de apreensão em vez de síncope. No entanto, os dois podem ser difíceis de distinguir por um observador inexperiente.
    1. Use monitoramento de vídeo durante todos os tratamentos de forma que o episódio pode ser revisto por um neurologist na avaliação subsequente, caso seja necessário. Em caso de tal episódio, aplicar medidas de primeiros socorros apreensão padrão, incluindo limpar a área de objetos com o potencial de causar lesão, colocando o paciente no chão, se possível, ou baixar a cadeira de tratamento para a posição horizontal, se não, que estabelece o paciente no lado esquerdo, se possível, assegurando uma via aérea desobstruída, e garantir que alguém permaneça com o paciente até a apreensão termina ea pessoa recupera estado de alerta total.
    2. Chamar serviços de emergência se a convulsão não auto-terminará após ~ 60 seg.

6. coleta de dados clínicos

1. Recolha de questionários auto-padronizados no início do estudo, semanalmente durante todo o tratamento e no follow-up (por exemplo., 2, 4, 6, 12, e 26 semanas pós-tratamento). Colete as seguintes dados auto-relato: Beck Depression Inventory (BDI-II) ^24, e Beck Anxiety Inventory ²⁵ em uma base diária em todo trratamento.
2. Recolha escores de gravidade da depressão através do 17 de Hamilton Rating Scale-rated clínico para a depressão marcar ²⁶ (HAMD ₁₇₎ no início do estudo, semanalmente durante o tratamento, e aos 2, 4, 6, 12 e 26 semanas pós-tratamento no follow-up.

Resultados

Em trabalhos anteriores, HAMD ₁₇ foi usado como uma medida da resposta ao tratamento para 10 Hz dmPFC-EMTr. A Tabela 1 apresenta os pré e pós-tratamento HAMD ₁₇ pontuações em uma série de casos publicada anteriormente ^27. Entre todos os assuntos, o pré-tratamento HAMD ₁₇ pontuação foi 21.66.9 que diminuiu significativamente em 4331% a 12.58.2 pós-EMTr (t ₂₂ = 6,54, p <0,0001) ^27. Usando um critério de remissão de ₁₇

Discussão

Aqui, guiada por MRI dmPFC-EMTr foi aplicada para o tratamento resistente à TDM. Em geral, a EMTr neste local foi bem tolerada, com desconforto no couro cabeludo leve e dor no local da estimulação que foi adequadamente gerenciados usando titulação adaptativa. Em ensaios abertos e uma revisão de prontuários, ambos de 10 Hz e theta estimulação explosão resultou em melhorias significativas na severidade depressiva medida pelo HAMD ₁₇ e BDI-II.

Existem dois passos críticos ...

Materiais

Name	Company	Catalog Number	Comments
3T GE Signa HDx Scanner	GE	n/a
Visor 2.0 Neuronavigation System	ANT Neuro	n/a
MagPro R30 Stimulator	MagVenture	n/a
Cool-DB80 Coil	MagVenture	n/a