MRI-geführte dmPFC-rTMS zur Behandlung behandlungsresistente Major Depressive Disorder

Zusammenfassung

Here we outline the procedure for MRI-guided repetitive transcranial magnetic stimulation to the dorsomedial prefrontal cortex as an experimental treatment for major depressive disorder.

Zusammenfassung

Here we outline the protocol for magnetic resonance imaging (MRI) guided repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) to the dorsal medial prefrontal cortex (dmPFC) in patients with major depressive disorder (MDD). Technicians used a neuronavigation system to process patient MRIs to generate a 3-dimensional head model. The head model was subsequently used to identify patient-specific stimulatory targets. The dmPFC was stimulated daily for 20 sessions. Stimulation intensity was titrated to address scalp pain associated with rTMS. Weekly assessments were conducted on the patients using the Hamilton Rating Scale for Depression (HamD₁₇) and Beck Depression Index II (BDI-II). Treatment-resistant MDD patients achieved significant improvements on both HAMD and BDI-II. Of note, angled, double-cone coil rTMS at 120% resting motor threshold allows for optimal stimulation of deeper midline prefrontal regions, which results in a possible therapeutic application for MDD. One major limitation of the rTMS field is the heterogeneity of treatment parameters across studies, including duty cycle, number of pulses per session and intensity. Further work should be done to clarify the effect of stimulation parameters on outcome. Future dmPFC-rTMS work should include sham-controlled studies to confirm its clinical efficacy in MDD.

Einleitung

Repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) ist eine Form der indirekten Brenn kortikale Stimulation. rTMS beschäftigt kurze, Brenn elektromagnetischen Feldimpulse, die den Schädel, um Zielhirnregionen stimulieren eindringen. rTMS wird angenommen, dass die Mechanismen der synaptischen Langzeitpotenzierung und Langzeitdepression betreiben, und damit Erhöhen oder Verringern der kortikale Erregbarkeit der Region stimuliert ^1. Im Allgemeinen bestimmt der rTMS Pulsfrequenz seine Effekte: höhere Frequenzstimulation exzitatorischer tendiert zu sein, während die niedrigere Frequenz hemmend. Nicht-invasive stimulatorischen Verfahren werden auch verbreitet als kausaler Sonde verwendet, um vorübergehend "kortikalen Läsionen 'induzieren und zu etablieren neuralen Verhaltensbeziehungen oder funktionelle Bereiche durch zeitweiliges Sperren der Funktion einer gewünschten kortikalen Bereich ^2-4.

Therapeutische rTMS umfasst mehrere Stimulationssitzungen, in der Regel einmal d angewendetaily über mehrere Wochen, um eine Vielzahl von Erkrankungen zu behandeln, darunter Major Depression (MDD) ^5, Essstörungen ⁶ und Zwangsstörungen ^7. rTMS für MDD ist eine potenzielle Möglichkeit für medizinisch refraktären Patienten und ermöglicht es dem Arzt, nicht-invasiv Ziel und ändern die Erregbarkeit eines kortikalen Bereich direkt mit depressiven oder Ätiologie Pathophysiologie beteiligt. Die herkömmliche kortikalen Ziel für MDD-rTMS ist die dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC) ^8. , Konvergente Beweise aus bildgebenden Verfahren, Läsion, und Stimulation Studien identifiziert sich aber das dorsomedial präfrontalen Kortex (dmPFC) als potenziell wichtiges therapeutisches Ziel für MDD ⁹ und eine Vielzahl von anderen psychiatrischen Erkrankungen durch Defizite in der Selbstregulierung der Gedanken, Verhaltensweisen gekennzeichnet und emotional states ^10. Die dmPFC ist eine Region der konsequente Aktivierung in emotionale Regulation ^11, Verhaltensregulierung ^12,13. DasdmPFC ist auch mit neurochemischen ¹⁴ zugeordnet, Struktur ^{15, 16} und funktionelle Anomalien in MDD

Beschrieben wird das Verfahren für 20 Sitzungen (4 Wochen) der Kernspintomographie (MRI) zur dmPFC geführt rTMS bilateral als Behandlung von depressiven Patienten. Zusätzlich zu einer herkömmlichen 10 Hz-Protokoll über 30 min angewendet, wird eine intermittierende theta Stoßstimulationsprotokoll (TBS) diskutiert, die 50 Hz über einen Triplett 6 min Sitzung ¹⁷ gilt Bursts bei 5 Hz. Beide Protokolle sind gedacht exzitatorischen zu sein, wobei die TBS-Protokoll mit dem Potential, um vergleichbare Wirkungen unter Verwendung eines viel kürzeren Sitzung ¹⁸ zu erreichen. In beiden Protokollen werden anatomischen MRT sowie der klinischen Beurteilung vor der rTMS erworben. Neuronavigation nutzt die anatomische Scans für anatomische Variabilität dmPFC Konto und Optimierung der Lage der rTMS. Eine relativ neue 120 ° abgewinkelten fluidgekühlte Schrauben rTMS war unsed, um tiefer Mittellinie kortikalen Strukturen zu stimulieren. Schließlich wurde rTMS Intensität Erhöhung über der ersten Woche der rTMS Sitzungen verwendet werden, um sicherzustellen, dass Patienten auf die höhere Schmerzniveaus mit dmPFC Stimulation assoziiert gewöhnen, verglichen mit herkömmlichen DLPFC Stimulation.

Protokoll

Diese Studie wurde von der Forschungs Ethikrat an der University Health Network genehmigt.

1. Vorbehaltlich Auswahl

1. Führen eine erste Einschätzung auf prospektiver Patienten. Die Einschlusskriterien waren das Vorhandensein einer aktuellen depressiven Episode, die resistent gegen mindestens 1 angemessenen Versuchs von Medikamenten ist, und eine Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fünfte Ausgabe, (DSM-5) Diagnose von MDD, wie durch die Bewertung der Psychiater fest . Bestätigen Sie die Diagnose mit einem standardisierten Mini Mental State Examination (MINI).
2. Sicherzustellen, dass die Patienten mit einer stabilen Medikation oder aus ihrer Medikation Routine für mindestens 4 Wochen vor der ersten Behandlungssitzung rTMS gewaschen. Dieses Medikament Regiment ganz rTMS Behandlung nicht verändern, um eindeutig zu machen, die Ursache aller beobachteten klinischen Verbesserung oder Verschlechterung.
3. Patienten, die eine potentielle Kontraindikation für die rTMS oder MRT haben können ausschließen, iEinschluss Ergreifung Geschichte, Herzrhythmusstörungen, implantiert oder Fremdgeräte / Metallpartikel, instabilen medizinischen Bedingungen oder Schwangerschaft. Patienten mit komorbiden post-traumatische Belastungsstörung, Zwangsstörungen, andere Angststörungen, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung, Bulimie oder Binge Eating Störung oder moderate Cluster B Persönlichkeitsmerkmale sind auch für diese Behandlung und muss nicht ausgeschlossen werden. Patienten mit bipolarer Störung statt MDD kann auch für diese Behandlung geeignet ist. Patienten mit psychotischen Störungen, Wirkstoff Gebrauch eine primäre Diagnose der Borderline-oder antisozialen Persönlichkeitsstörung, oder anhaltende depressive Störung (Dysthymie) kann für die Behandlung weniger geeignet sein und Ausgrenzung erfordern.

2. Der Erwerb Magnetresonanzbilder

1. Erwerben Patienten MRT zu jeder Zeit vor der Behandlung. Hier verwenden Sie einen 3-Tesla-Scanner mit einer 8-Kanal Phased-Array-Kopfspule (siehe Tabelle von Materials) oder jede Scanner, der erstellt eine 3D-Darstellung des Gehirns eines Patienten.
2. Das Festhalten an lokalen Standort-Protokoll, erwerben ein T1-gewichteten schnell verdorben Gradientenecho-anatomischen Scan. Verwenden Sie die folgenden Parameter: TE = 12 ms, TI = 300 ms, Flipwinkel = 20 °, 116 sagittal, Dicke = 1,5 mm, keine Lücke, 256 x 256 Matrix, FOV 240 mm. Dieser Scan wird für Echtzeit-rTMS Neuronavigation bei Motorschwellen und Behandlungen verwendet werden.

3. Vorverarbeitung Anatomische Scans für Echtzeit-Neuronavigation

1. Bereiten Sie sich auf MRI Führung mit einem Neuronavigationssystem.
   Hinweis: Die folgenden Schritte verwenden die Neuronavigation System Visor 2,0 (siehe Tabelle der Materialien), aber auch andere Navigationssysteme wie das Brainsight TMS Navigation, Stealthstation, Aimnav und NBS System 4 Verwendung ähnlicher Verfahren.
2. Segment anatomischen MRT in die Kopfhaut und Gehirn-Komponenten. Registrieren Sie die beiden Segmente in Standard stereotactic Raum, wie Talairach und Tournoux Raum ^19.
3. Ort Zielmarken indem Sie die folgenden Punkte auf dem MRI: Nasion; Linke und rechte Ohr, gezielt den Tragus; Commissura anterior; Commissura posterior; Interhemisphärischen Punkt (Punkt zwischen den beiden Hemisphären); der vordere Punkt des Gehirns; der hintere Punkt des Gehirns; die überlegene Punkt des Gehirns; und die linken und rechten Punkt des Gehirns.
4. Rekonstruktion der Oberflächen der Kopfhaut und Gehirn des Patienten in Standard-Platz, um eine dreidimensionale Oberflächenbasis Kopf-Modell zu erstellen - werden Sie dieses Bild verwendet werden, um stereotaktischen Kopfhaut zu identifizieren koordiniert, die über der dmPFC (Talairach und Tournoux Koordinate X0, Y + 60 ist, Z + 60) für eine optimale Spulen Vertex Platzierung während der Behandlung.
   Hinweis: Dieses Verfahren verwendet Population Koordinaten an die Stimulationsziel identifizieren. Andere Methoden, um eine Stimulationsziel, in der Diskussion umrissen zu identifizieren, sind Ein-Fach Anatomie oder fMRTIch Aktivierungskarten.
5. Registrieren Gehirn und Kopfhaut-Koordinaten von stereotaktischen Raum, um Patientenraum für individuelle Spule Platzierung.

4. Motor Threshold Bewertung

1. Sitz Patienten im Behandlungsstuhl, die Anpassung der Kamera über einen freien Blick auf den Patienten.
2. Legen Sie das Kopfband mit dem Marker-Clip, um ihn um den Kopf des Patienten angebracht. Der Marker Clip sollte über Nasenrücken sitzen.
3. Vorverarbeitung der anatomischen Scan für den Patienten, wie oben in Schritt 3 beschrieben.
4. Laden Sie die vorverarbeiteten anatomischen Scans auf die Neuronavigation Programm und schalten Sie die Kamera ein.
5. Mit Hilfe eines Neuro Stift, markieren Sie jede Kopfhaut Zielpunkt auf den Patienten. Die Bewegungen mit der Neuronavigation Stift gemacht werden auf dem Fernsehschirm in Form von roten Linien projiziert werden.
6. Beurteilen Patienten "Motorschwellen, die Mindestintensität notwendig, global zu erregen die Motor-Weg, vor der rTMS treatment. Für diesen Schritt zunächst mit unteren Extremitäten des Patienten verlängert und von unten gestützt, mit einem Stuhl oder einen Stuhl mit einem dehnbaren Beinauflage ausgestattet.
7. Für Motorschwellenbestimmung, unter Neuronavigation, zielen auf den medialen primären motorischen Kortex. Setzen Sie die Spule über den Scheitelpunkt sagittal Fissur, 0,5-1,0 cm vor der Zentralfurche. Verwenden Sie einen abgewinkelten oder Doppelkonusspule zum tieferen Impuls Eindringen in medialen Bereichen. Verwenden Stimulator mit einem flüssigkeitsgekühlten Spule, deren Windungen bei 120 ° abgewinkelt, um ein tieferes Eindringen der Impulse (siehe Tabelle of Materials) erlauben.
8. Führen Motorschwellen getrennt für die linke und rechte Hemisphären. Ausrichten der Spule seitlich lenken rTMS hervorgerufenen Stromfluß zu dem gewünschten Halbkugel ^20. Zum Beispiel, um die linke Hemisphäre zu fördern, richten Sie die Spule mit der Griff zeigt nach rechts und die Richtung des Stromflusses in Richtung der linken Hemisphäre. Beachten Sie die Gegenseite (rechts) der unteren Extremitätenfür Bewegungen während dieses Verfahrens.
9. Bestimmen Sie Schwelle und hervorgerufenen Motorbewegung visuell durch den Großzehen longus der großen Zehe.
   Hinweis: Im Gegensatz zu herkömmlichen Kraftschwellentests, die die Hand Muskeln zielt, die Stimulierung der medialen Wand des motorischen Kortex wird die Zehe Muskeln zu zielen. Motorisch evozierte Potentiale (MEPs) kann auch als eine genauere Bestimmung der motorischen Schwelle verwendet werden, aber es ist eine viel längere Ansatz ist.
   1. Beginnt durch Stimulation bei 55% der maximalen Intensität Maschine, dann nach oben oder nach unten in Schritten von ca. 5%, je nachdem, ob ein Antwortsignal beobachtet einzustellen. Reduzieren Sie die Schrittweite stetig auf ca. 1%, da der Motor Schwelle nähert, wie zuvor beschrieben ^21. Stimulieren nicht häufiger als 0,2 Hz (einmal pro 5 Sekunden), um inhibitorische oder exzitatorische Wirkung im Laufe der Zeit zu vermeiden.
   2. Sobald ein Motor Schwelle eingerichtet ist, bewegen Sie den Scheitelpunkt 1-2 cm nach vorn und hinten, in Sondierungs Schritten von 2-3 mm, zur AbschreckungBergwerk, ob eine alternative Website bietet eine geringere Motorschwelle. Verwenden Sie die niedrigste Schwelle entlang dieses Bogens für jede Seite erreicht.

5. rTMS Behandlung & Adaptive Titration

1. Führen Sie einen Kurs von neuronavigated dmPFC-rTMS mit insgesamt 20-30 täglichen Sitzungen über 4-6 Wochen. Für Behandlungen, verwenden Sie das 120 ° abgewinkelt, flüssigkeitsgekühlten Spule und den unten dmPFC Stimulation in jeder Behandlungssitzung (siehe Tabelle der Materialien) aufgeführten Parameter.
2. Sitz des Patienten im Behandlungsstuhl, die Anpassung der Kamera über einen freien Blick auf den Patienten.
3. Legen Sie ein Stirnband mit einem Marker Clip, um ihn um den Kopf des Patienten angebracht (seitlich platziert, um nicht die rTMS Spule Platzierung über dem medialen Zielstelle zu blockieren), wie oben beschrieben. Mit einer Kamera, die Neuronavigation System, werden die Markierungsclip erkennen und zum Aufbereiten und Neuronavigation zu ermöglichen.
4. Laden Sie den vorverarbeiteten anatomischen abtastet, um die Neuronavigation Programm und schalten Sie die Kamera ein.
5. Mit Hilfe eines Neuro Stift, markieren Sie jede Kopfhaut Zielpunkt auf den Patienten. Die Bewegungen mit der Neuronavigation Stift gemacht werden auf dem Fernsehschirm in Form von roten Linien projiziert werden.
6. Setzen Sie die Spule über den dmPFC Ziel unter MRT-Führung mit Hilfe des Neurosystems. Zur Überprüfung sollte dieser Punkt liegen in der Nähe von 25% des Abstands von Nasion zu Inion. Seitlich. Ausrichten der Spule seitlich mit dem Griff abgewandten Halbkugel stimuliert werden. Regen Sie die linke Hemisphäre, dann neu orientieren die Spule um 180 ° um die rechte Gehirnhälfte stimulieren, die Aufrechterhaltung der Scheitelpunkt an der gleichen Stelle auf der Kopfhaut dmPFC Website.
7. Sicherzustellen, dass der Kopfstelle für dmFPC bleibt in engem Kontakt mit der Spule selbst während der Behandlung. Stellen Sie sicher, dass der Patient und Bediener tragen Ohrenstöpsel oder andere Gehörschutz während der Behandlung.
8. Für 10 Hz-Stimulation,mit einem Arbeitszyklus von 5 Sekunden auf 10 Sekunden aus insgesamt 60 Zügen (3000 Impulse) pro Hemisphäre pro Sitzung. Führen dieses Protokoll der links dann rechts Hemisphäre durch Ausrichtung der Spule seitlich, wie zuvor beschrieben ^20.
   Hinweis: Die beschriebenen Protokoll für 10 Hz rTMS außerhalb internationalen Sicherheitsrichtlinien (Rossi et al., 2009). Es gibt Beweise für die Sicherheit ^18,22.
9. Für TBS Stimulation, verwenden Sie einen Arbeitszyklus von 2 Sekunden auf, 8 sec off für insgesamt 600 Impulse pro Halbkugel pro Sitzung. Führen dieses Protokoll der links dann rechts Hemisphäre durch Ausrichtung der Spule seitlich, wie zuvor beschrieben ^20.
10. Die rTMS Reizintensität adaptiv titriert nach oben von einem Anfangswert von 20% maximale Stimulationsintensität, damit der Patient, um die Schmerzen und Beschwerden im Zusammenhang mit der Kopfhaut rTMS in den ersten Sitzungen ²³ assoziiert zu gewöhnen. Erhöhen Sie die Stimulationsintensität von 2-5% auf jedem Zug der Stimulation,als verträglich.
    1. Um die Verträglichkeit zu beurteilen, haben die Patienten Rate Schmerzen auf einer verbalen Analogskala (VAS) von 0 bis 10 (0 = kein Schmerz, 10 = Grenze der Verträglichkeit ohne seelische Belastung) nach jeder Folge von Stimulations geliefert wird.
11. Beginnen Sie mit einer höheren Stimulationsintensität auf jeder Sitzung mit einem Niveau mit mäßigen Verträglichkeit (VAS 5-6) zugeordneten der vorherigen Sitzung, bis der Patient an der Zielintensität von 120% des ruhenden Kraftschwelle auf jeder Hemisphäre ab. Halten Sie einen verbalen Analogskala von weniger als 9 in ganz Behandlungen während dieser Titration. Titration wird in der Regel in 2-5 Tagen abgeschlossen.
12. Überwachen Sie den Patienten für andere schädliche Wirkungen während der Behandlung.
    Hinweis: Die häufigste Behandlung unterbrechende nachteilige Wirkung ist ein syncopal Folge, während der ersten oder zweiten Tagung der Behandlung in ~ 1% der Patienten, die sich. Der Patient kann erzählen Gefühl schwindlig, schwach, oder desorientiert und kann vorübergehend (~ 10 sec) lose Bewusstsein. Regular, wiederholte Zuckungen oder post-Folge Verwirrung, die länger als ein paar Sekunden sollte nicht vorhanden sein, aber. Im Falle eines syncopal Folge, senken Sie die Kopfstütze auf dem Stuhl, wenn möglich und ermutigen den Patienten, bis gewonnen zu bleiben. Die Sitzung kann gehen, wenn der Patient erholt und bereit sind, gehen nach einigen min.
13. Überwachen Sie den Patienten für einen generalisierten tonisch-klonischen Anfall während der Behandlung.
    Hinweis: Diese Ereignisse sind selten, und wir haben nicht einen Anfall in ~ 8.000 Sitzungen dmPFC-rTMS bisher beobachteten über> 200 einzelnen Patienten. Regelmäßige, rhythmische, kräftig zuckenden Bewegungen nachhaltig 10-40 sec, zunächst um 3 Hz und immer immer weniger schnelle, begleitet von Teilnahmslosigkeit, deuten auf Beschlagnahme nicht Synkope. Jedoch können die beiden schwierig, für einen ungeübten Beobachter unterscheiden.
    1. Verwenden Sie Video-Überwachung bei allen Behandlungen, so dass der Folge durch eine neurologis überprüft werdent bei anschließender Bewertung, falls erforderlich. Im Falle einer solchen Folge, gelten Standardergreifung Erste-Hilfe-Maßnahmen, einschließlich die den Bereich löschen von Objekten mit dem Potenzial, zu Verletzungen führen, indem die Patienten auf dem Boden, wenn möglich, oder Absenken der Behandlungsstuhl in die horizontale Position, wenn nicht, legt die Patienten auf der linken Seite, wenn möglich, wodurch eine klare Atemwege, und sicherzustellen, dass jemand mit dem Patienten verbleibt, bis die Beschlagnahme beendet und die Person gewinnt volle Aufmerksamkeit.
    2. Rufen Sie Notdienste, wenn die Beschlagnahme nicht nach ~ 60 Sek Selbst beenden.

6. Clinical Data Collection

1. Sammeln standardisierten selbst berichteten Fragebögen zu Beginn der Studie, wöchentlich während der Behandlung und Follow-up (z. B. 2, 4, 6, 12, und 26 Wochen nach der Behandlung). Stellen Sie folgende Selbstberichtsdaten: Beck Depression Inventory (BDI-II) ²⁴ und Beck Anxiety Inventory ²⁵ auf einer täglichen Basis in ganz treatment.
2. Sammeln Depression Schwere Partituren über die Kliniker bewerteten 17-Punkte umfassenden Hamilton Depression Rating Scale für ein Tor ²⁶ (HAMD ₁₇₎ an der Grundlinie, wöchentlich während der Behandlung und nach 2, 4, 6, 12 und 26 Wochen nach der Behandlung in Follow-up.

Ergebnisse

In früheren Arbeiten wurde HAMD ₁₇ als Maß für die Behandlung angesprochen haben für 10 Hz-rTMS dmPFC. Tabelle 1 zeigt die vor und nach der Behandlung HAMD ₁₇ Punkte in einer zuvor veröffentlichten Fallserie ²⁷ verwendet. Unter allen Themen, Vorbehandlung HAMD ₁₇ Stand 21.66.9, die deutlich von 4.331% bis 12.58.2 post-rTMS (t ₂₂ = 6,54, p <0,0001) ²⁷ verringert. Mit Hilfe eines Remissionskriterium HAMD ₁₇ ≤7, 8 von 23...

Diskussion

Hier wurde MRI-geführte dmPFC-rTMS für behandlungsresistente MDD angewendet. Im Allgemeinen wurde rTMS an diesem Standort gut vertragen, mit milden Kopfhaut Beschwerden und Schmerzen an der Stelle der Stimulation, die mit Hilfe der adaptiven Titration angemessen verwaltet wurde. In Open-Label-Studien und einer Karte schreiben, sowohl 10 Hz und Theta-Burst-Stimulation führte zu einer signifikanten Verbesserung der depressiven Schwere wie von der HAMD ₁₇ und BDI-II gemessen.

Es g...

Materialien

Name	Company	Catalog Number	Comments
3T GE Signa HDx Scanner	GE	n/a
Visor 2.0 Neuronavigation System	ANT Neuro	n/a
MagPro R30 Stimulator	MagVenture	n/a
Cool-DB80 Coil	MagVenture	n/a