MRI מודרך dmPFC-rTMS כטיפול להפרעת דיכאון עמיד לטיפול

Summary

Here we outline the procedure for MRI-guided repetitive transcranial magnetic stimulation to the dorsomedial prefrontal cortex as an experimental treatment for major depressive disorder.

Abstract

Here we outline the protocol for magnetic resonance imaging (MRI) guided repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) to the dorsal medial prefrontal cortex (dmPFC) in patients with major depressive disorder (MDD). Technicians used a neuronavigation system to process patient MRIs to generate a 3-dimensional head model. The head model was subsequently used to identify patient-specific stimulatory targets. The dmPFC was stimulated daily for 20 sessions. Stimulation intensity was titrated to address scalp pain associated with rTMS. Weekly assessments were conducted on the patients using the Hamilton Rating Scale for Depression (HamD₁₇) and Beck Depression Index II (BDI-II). Treatment-resistant MDD patients achieved significant improvements on both HAMD and BDI-II. Of note, angled, double-cone coil rTMS at 120% resting motor threshold allows for optimal stimulation of deeper midline prefrontal regions, which results in a possible therapeutic application for MDD. One major limitation of the rTMS field is the heterogeneity of treatment parameters across studies, including duty cycle, number of pulses per session and intensity. Further work should be done to clarify the effect of stimulation parameters on outcome. Future dmPFC-rTMS work should include sham-controlled studies to confirm its clinical efficacy in MDD.

Introduction

גירוי חוזר transcranial המגנטי (rTMS) הוא סוג של גירוי קליפת המוח מוקד עקיף. rTMS מעסיק פולסים קצרים, מוקד אלקטרומגנטית שדה שחודרים את הגולגולת כדי לעורר אזורים במוח היעד. הוא חשב rTMS לעסוק המנגנונים של הגברה לטווח ארוך הסינפטי ודיכאון לטווח ארוך, ובכך להגדיל או להקטין את רגישות קליפת המוח באזור מגורה ^1. בדרך כלל, תדירות דופק rTMS קובעת את השפעותיו: גירוי בתדר גבוה נוטה להיות מעורר, בעוד תדר נמוך הוא מעכב. נהלי גירוי בלתי פולשני גם נמצאים בשימוש נרחב כבדיקה סיבתי כדי לגרום ל'נגעי קליפת המוח "זמניים, וליצור קשרים עצביים-התנהגות או אזורים תפקודיים על ידי להשבית באופן זמני את תפקידו של אזור קליפת המוח רצוי ^2-4.

הטיפולי rTMS כרוך הפעלות גירוי מרובות, מיושמות בדרך כלל פעם אחת דaily על פני כמה שבועות, לטיפול במגוון של הפרעות, כולל הפרעת דיכאון (MDD) ^5, הפרעות אכילת ^6, והפרעה טורדנית-כפייתית ^7. rTMS לMDD הוא אפשרות פוטנציאלית לחולים רפואיים עקשן, ומאפשר למטפל למקד noninvasively ולשנות את הרגישות של אזור קליפת המוח מעורב ישירות עם אטיולוגיה או הפתופיזיולוגיה דיכאון. יעד קליפת המוח הקונבנציונלי לMDD-rTMS הוא קליפת המוח הקדם חזיתית דורסולטרלי (DLPFC) ^8. עם זאת, ראיות מתכנסים מהדמייה, נגע, ומחקרי גירוי מזהה את קליפת המוח הקדם חזיתית dorsomedial (dmPFC) כמטרה פוטנציאלית חשובה טיפולית לMDD ⁹ ומגוון רחב של הפרעות פסיכיאטריות אחרות המאופיינות בגירעונות בהסדרה עצמית של מחשבות, התנהגויות, ורגשית קובע ^10. DmPFC הוא אזור של הפעלה עקבית בויסות רגשית ^11, רגולציה התנהגות ^12,13.dmPFC קשור גם ¹⁴ neurochemical, ¹⁵ מבניים, והפרעות תפקודיות ¹⁶ בMDD

שתואר כאן הוא ההליך במשך 20 מפגשים (4 שבועות) של הדמיה בתהודה מגנטית (MRI) מודרכת rTMS לdmPFC דו-צדדי, לטיפול בהפרעת דיכאון. בנוסף לפרוטוקול 10 הרץ קונבנציונלי מיושם מעל 30 דקות, פרוטוקול לסירוגין פרץ תטא גירוי (TBS) נדון, שחל 50 שלישייה הרץ התפרצויות בשעה 5 הרץ על פגישת 6 דקות ^17. שני הפרוטוקולים נחשבים מעורר, עם פרוטוקול TBS בעל הפוטנציאל להשיג אפקטים דומים באמצעות פגישה קצרה בהרבה ^18. בשני הפרוטוקולים, MRI אנטומיים כמו גם הערכות קליניות שנרכשו לפני rTMS. Neuronavigation משתמש סריקות אנטומיים להסביר שונות האנטומי של dmPFC ולייעל את המיקום של rTMS. סליל 120 ° rTMS מקורר נוזל -angled חדש יחסית היה גם לנואד כדי לעורר מבנים בקליפת המוח קו האמצע עמוק יותר. לבסוף, טיטרציה עוצמת rTMS שימשה במהלך השבוע של מפגשי rTMS הראשון כדי להבטיח שחולים יכולים להרגיל לרמות כאב גבוהות יותר הקשורים לגירוי dmPFC בהשוואה לגירוי DLPFC קונבנציונלי.

Protocol

מחקר זה אושר על ידי מחקר האתיקה הדירקטוריון ברשת בריאות האוניברסיטה.

בחירת 1. נושא

1. לנהל הערכה ראשונית על מטופל פוטנציאלי. הקריטריונים להכללה כללו נוכחות של אפיזודה דיכאונית נוכחית כי הוא עמיד לפחות 1 משפט נאות של תרופות, ומדריך דיאגנוסטי וסטטיסטי של הפרעות נפשיות, מהדורת חמישית, אבחון (DSM-5) של MDD כפי שנקבעה על ידי פסיכיאטר ההערכה . לאשר את האבחנה עם מיני מדינת בדיקה סטנדרטית נפש (MINI).
2. ודא שמטופלים בתרופה יציבה או נשטפים החוצה משגרת התרופות שלהם לפחות 4 שבועות לפני פגישת טיפול rTMS הראשון שלהם. אין לשנות גדוד תרופה זו במהלך טיפול rTMS לעזור disambiguate הסיבה של כל שיפור קליני שנצפה או הידרדרות.
3. תכלול חולים שיש להם הוראה נגדית פוטנציאל rTMS או MRI, אניהיסטורית ncluding תפיסה, הפרעות קצב לב, התקנים מושתלים או זרים / חלקיקי מתכת, מצבים רפואיים לא יציבים, או הריון. חולים עם הפרעה נלווית דחק פוסט טראומטי, הפרעה טורדנית-כפייתית, הפרעות חרדה אחרות, הפרעת קשב וריכוז, בולימיה נרבוזה או הפרעת בולמוסי אכילה, או תכונות אישיות האשכול B מתונות מתאימים גם לטיפול זה ולא צריך להיות שלילי. חולים עם הפרעה דו-קוטבית ולא MDD יכולים להיות גם מתאימים לטיפול זה. חולים עם הפרעות פסיכוטיות, שימוש חומר פעיל, אבחון ראשוני של הפרעה גבולית או אנטי-חברתית אישיות, או הפרעה מתמשכת דיכאון (דיסתימיה) עשויים להיות פחות מתאימים לטיפול ועשויים לדרוש הדרה.

2. רכישת תמונות תהודה מגנטית

1. לרכוש בדיקות MRI של חולים בכל עת לפני הטיפול. הנה, להשתמש בסורק טסלה 3 עם סליל ראש הדרגת מערך 8 ערוצים (עיין בטבלה של מאטerials), או כל סורק מסוגל יצר מצג 3D של המוח של מטופל.
2. הקפדה על פרוטוקול אתר מקומי, לרכוש סריקת שיפוע-הד אנטומיים מהיר מפונקת משוקלל T1. השתמש בפרמטרים הבאים: msec 12 זווית TE =, TI = 300 אלפיות שני, להעיף = 20 מעלות, 116 פרוסות sagittal, עובי = 1.5 מ"מ, אין פער, 256 x 256 מטריצה, FOV 240 מ"מ. סריקה זה תשמש לneuronavigation rTMS בזמן אמת במהלך פגישות thresholding המוטורית וטיפול.

3. עיבוד מקדים אנטומי סריקות לNeuronavigation בזמן אמת

1. היכונו להדרכת MRI באמצעות מערכת neuronavigation.
   הערה: השלבים הבאים להעסיק את מערכת neuronavigation Visor 2.0 (ראה טבלה של חומרים), אבל מערכות ניווט אחרות כגון Brainsight TMS הניווט, StealthStation, Aimnav, ומערכת NBS נהלים דומים 4 שימוש.
2. בדיקות MRI אנטומיים מגזר למרכיבי הקרקפת והמוח שלה. הרשם שני המגזרים לstereotacti סטנדרטישטח C, כגון Talairach ומרחב Tournoux ^19.
3. סמני יעד מקום על ידי בחירת הנקודות הבאות על MRI: nasion; שמאל ואוזן ימין, מיקוד הצפיר לעוקץ החיצון; השליך קדמי; אחורי השליך; נקודת המיספרי (נקודה בין שתי ההמיספרות); רוב הנקודה הקדמית של המוח; רוב הנקודה האחורית של המוח; רוב הנקודה מעולה של המוח; וימין ועל שמאל ביותר נקודה של המוח.
4. לשחזר את המשטחים של הקרקפת של המטופל והמוח בחלל סטנדרטי כדי ליצור מודל ראש מבוסס משטח תלת-ממדי - תמונה זו תשמש לזיהוי קרקפת stereotactic קואורדינטות שמעל dmPFC (Talairach וTournoux לתאם X0, Y 60 +, Z + 60) עבור מיקום קודקוד סליל אופטימלי במהלך טיפול.
   הערה: שיטה זו משתמשת באוכלוסייה מרכזת לזהות יעד הגירוי. שיטות אחרות לזיהוי יעד גירוי, שתואר בדיון, כוללות אנטומיה חד נושא או FMRאני הפעלת מפות.
5. הרשם המוח וקרקפת מרכזת מהחלל stereotactic למרחב מטופל למיקום סליל אישי.

הערכת סף 4. מוטורית

1. חולה מושב בכיסא הטיפול, התאמת המצלמה לנוף פתוח של המטופל.
2. מניחים את סרט עם קליפ הסמן המצורף אליו סביב ראשו של המטופל. קליפ הסמן צריך לשבת מעל גשר האף.
3. Preprocess הסריקה אנטומית למטופל כפי שתואר לעיל בשלב 3.
4. טען את הסריקות אנטומיים מעובד לתכנית neuronavigation והפעל את המצלמה.
5. באמצעות עט neuronavigation, לסמן כל נקודת יעד קרקפת על המטופל. התנועות שנעשו עם עט neuronavigation תהיה מוקרנות על מסך הטלוויזיה בצורה של קווים אדומים.
6. להעריך ספים המוטוריים של חולים, העצמה המינימלית הנדרשת לגלובלי להלהיב את המסלול המוטורי, לפני treatm rTMSאף אוזן גרון. בשלב זה, מתחיל בכך שהגפיים התחתונים של המטופל המורחב ונתמכים מלמטה, באמצעות שרפרף או כיסא מצויד בשאר רגל להרחבה.
7. לקביעת סף מנוע, תחת neuronavigation, למקד את הקורטקס המוטורי הראשוני המדיאלי. מניחים את קודקוד הסליל מעל סדק sagittal, 0.5-1.0 הקדמי סנטימטר למענית המרכזית. השתמש סליל זווית או כפול-קונוס לחדירה עמוקה יותר לדופק אזורים המדיאלי. השתמש ממריץ מצויד בסליל מקורר נוזל, שפיתולים בזווית על 120 מעלות, כדי לאפשר חדירה עמוקה יותר של הקטניות (ראה טבלה של חומרים).
8. בצע thresholding מנוע בנפרד לאונות ימין ועל השמאל. כוון את הסליל רוחבי לכוון rTMS עורר זרימה נוכחית לאונה הרצויה ^20. לדוגמא, כדי לעורר את האונה השמאלית, כוון את הסליל עם הידית מצביעה ימינה וכיוון הזרימה נוכחית כלפי האונה השמאלית. שים לב (מימין) בגפיים התחתונים הנגדילתנועות במהלך הליך זה.
9. לקבוע סף ותנועה מוטורית שהושרו חזותי על ידי שריר longus halluces של הבוהן.
   הערה: שלא כמו בדיקת סף מנוע קונבנציונלית שמכוונת את יד השריר, מגרה את הקיר המדיאלי של הקורטקס המוטורי ימקד את שריר הבוהן. מנוע פוטנציאלים מעורר (חברי הפרלמנט האירופי) עשוי לשמש גם כקביעה מדויקת יותר של סף מנוע, אולם זה הוא גישה הרבה ממושכת.
   1. בגין על ידי גירוי בעצמה של 55% מכונה המרבית, ולאחר מכן להתאים כלפי מעלה או כלפי מטה במרווחים של 5% ~ תלוי אם תגובה הוא ציין. להקטין את גודל תוספת בהתמדה ל~ 1% כסף המנוע הוא התקרב, כפי שתואר בעבר ^21. לעורר לא בתדירות גבוהה יותר מאשר 0.2 הרץ (פעם אחת לכל 5 שניות), כדי למנוע השפעות מעכבות או מעוררות לאורך זמן.
   2. ברגע סף מנוע נקבע, הזז את הקודקוד 1-2 סנטימטר anteriorly ובדיעבד, במרווחים של גישוש של 2-3 מ"מ, כדי להרתיעשלי אם כל אתר חלופי מציע סף מנוע נמוך יותר. השתמש בסף הנמוך ביותר שהושג לאורך קשת זה לכל צד.

5. כותרות rTMS טיפול ומסתגל

1. לבצע במהלך neuronavigated dmPFC-rTMS, באמצעות כולל של 20-30 מפגשים יומיים על 4-6 שבועות. לטיפולים, להשתמש בסליל 120 מעלות הזווית, מקורר הנוזל והפרמטרים המפורטים להלן לגירוי dmPFC בכל טיפול (ראה טבלה של חומרים).
2. מושב החולה בכיסא הטיפול, התאמת המצלמה לנוף פתוח של המטופל.
3. הנח סרט עם קליפ סמן המצורף אליו סביב ראשו של המטופל (להציב רוחבי כדי שלא לחסום את מיקום סליל rTMS מעל אתר היעד המדיאלי) כפי שתואר לעיל. שימוש במערכת neuronavigation מצלמה,, תאתר את סרטון הסמן ויאפשר לעיבוד מקדים וneuronavigation.
4. טען את אנה המעובדtomical סורק לתכנית neuronavigation והפעל את המצלמה.
5. באמצעות עט neuronavigation, לסמן כל נקודת יעד קרקפת על המטופל. התנועות שנעשו עם עט neuronavigation תהיה מוקרנות על מסך הטלוויזיה בצורה של קווים אדומים.
6. מניחים את הסליל מעל יעד dmPFC תחת הדרכת MRI באמצעות מערכת neuronavigation. לשם אימות,, נקודה זו צריכה לשקר קרובה ל -25% מהמרחק מnasion לinion. רוחבי. כוון את הסליל רוחבי, עם הידית פונה אל חצי הכדור להיות מגורה. לעורר את האונה השמאלית, ואז שוב לכוון את הסליל על ידי 180 מעלות כדי לעורר את האונה הימנית, שמירה על הקודקוד באותו מיקום על אתר קרקפת dmPFC.
7. ודא שאתר הקרקפת לdmFPC נשאר בקשר הדוק עם הסליל עצמו לאורך כל טיפול. ודא שהמטופל והמפעיל ללבוש אטמי אוזניים או הגנת שמיעה אחרת במהלך טיפול.
8. במשך 10 גירוי הרץ,להשתמש מחזור של 5 שניות על, 10 שניות את עבור הסכום כולל של 60 רכבות (3000 פולסים) לאונה בכל הפעלה. לבצע פרוטוקול זה של חצי הכדור ואז ימינה הותיר מכוונת הסליל רוחבי, כפי שתואר בעבר ^20.
   הערה: הפרוטוקול המתואר במשך 10 הרץ rTMS הוא הנחיות בטיחות בינלאומיות מחוץ (רוסי et al, 2009.). יש ראיות ^ל18,22 הבטיחות שלה.
9. לגירוי TBS, להשתמש מחזור של 2 שניות על, 8 שניות לסך של 600 פעימות בחצי כדור בכל הפעלה. לבצע פרוטוקול זה של חצי הכדור ואז ימינה הותיר מכוונת הסליל רוחבי, כפי שתואר בעבר ^20.
10. Adaptively לכיל את עוצמת גירוי rTMS כלפי מעלה מערך ראשוני של 20% עוצמת גירוי מקסימאלי, כדי לאפשר למטופל להרגיל לאי נוחות הכאב וקרקפת קשורה עם rTMS במהלך הפגישות הראשונות ^23. תוספת עוצמת הגירוי על ידי 2-5% על כל רכבת של גירוי,כנסבל.
    1. כדי להעריך סבילות, יש כאב שיעור המטופל בקנה מידה מילולי אנלוגי (VAS) 0-10 (0 = אין כאב, 10 = מגבלה של סבילות ללא מצוקה רגשית) אחרי כל רכבת של גירוי מועברת.
11. תתחיל עם עוצמת גירוי גבוהה יותר על כל פגישה, באמצעות רמה הקשורים סבילות מתונה (VAS 5-6) מהמפגש הקודם, עד שהמטופל מתחיל בעצמת היעד של 120% של מנוחה סף מנוע בכל חצי הכדור. לשמור על סולם אנלוגי מילולי של פחות מ 9 בכל טיפולים במהלך תהליך טיטרציה זו. כותרות הושלמה בדרך כלל ב2-5 ימים.
12. צג החולה לתופעות לוואי אחרים במהלך טיפול.
    הערה: ההשפעה השלילית להפריע הטיפול הנפוצה ביותר היא פרק syncopal, הנובעת במהלך הפגישה הראשונה או שנייה של טיפול ב~ 1% מהחולים. החולה עלול לספר מרגיש סחרחורת, חולשה, או מבולבל, והוא רשאי זמני (~ 10 שניות) והנהתודעת SE. תנועות קבועות, חזרו עוויתיות או בלבול פוסט-פרק שנמשכים יותר מכמה שניות צריכה להיות נעדרות, עם זאת. במקרה של פרק syncopal, הנמך את משענת הראש בכיסא אם אפשר ולעודד את המטופל להישאר עדיין עד התאושש. הפגישה יכולה להמשיך אם החולה התאושש ומוכן ללכת אחרי כמה דקות.
13. צג המטופל לתפיסה טונית-קלוני כללי במהלך טיפול.
    הערה: אירועים אלה הם נדירים, ואנחנו לא נצפו תפיסה ב~ 8,000 פגישות של dmPFC-rTMS על פני> 200 חולים בודדים עד כה. תנועות קבועות, קצביות, נמרצות עוויתיות שנמשכות 10-40 שניות, בתחילה סביב 3 הרץ והופכות בהדרגה פחות מהיר, מלווים בחוסר תגובה, מרמזות על תפיסה ולא סינקופה. עם זאת, שני ייתכן שיהיו קשה להבחין למתבונן לא מאומן.
    1. השתמש ניטור וידאו במהלך כל הטיפולים, כך שהפרק יכול להיבדק על ידי neurologisלא בהערכה שלאחר מכן, במידת צורך. במקרה של פרק כזה, יחול צעדי עזרה ראשונה התפיסה סטנדרטית, כולל ניקוי השטח של אובייקטים עם הפוטנציאל לגרום לפציעה, הצבת המטופל בשטח אם אפשר או הנמכת כיסא הטיפול למצב האופקי אם לא, הנחת חולה בצד השמאל, אם אפשר, כדי להבטיח בדרכי נשימה ברורות, ולהבטיח שמישהו נשאר עם המטופל עד ההתקף מסתיים והאדם חוזר ערנות מלאה.
    2. התקשר שירותי חירום אם התפיסה עצמית לא להפסיק אחרי ~ 60 שניות.

6. איסוף נתונים קליני

1. לאסוף שאלוני דיווח עצמיים סטנדרטיים בתחילת המחקר, בשבוע לאורך כל טיפול ובמעקב (למשל., 2, 4, 6, 12, ו -26 שבועות לאחר טיפול). לאסוף את הנתונים הבאים דיווח עצמי: מלאי דיכאון בק (BDI-II) ^24, ומלאי החרדה בק ²⁵ על בסיס יומי לאורך TReatment.
2. לאסוף עשרות חומרת דיכאון באמצעות 17-פריט סולם המילטון הדירוג מדורג מטפל לדיכאון ציון ²⁶ (hamd ₁₇₎ בתחילת המחקר, בשבוע במהלך טיפול, ועל 2, 4, 6, 12 ו -26 שבועות לאחר טיפול במעקב.

תוצאות

בעבודה קודמת, hamd ₁₇ שימש כמדד לתגובה לטיפול במשך 10 הרץ dmPFC-rTMS. מציג טבלה 1 ₁₇ ציונים לפני ואחרי הטיפול-hamd במקרה סדרה שפורסמה בעבר ^27. בין כל הנושאים, טיפול מראש ציון hamd ₁₇ היה 21.66.9 שירדו באופן משמעותי על ידי 4331% ל12.58.2 לאחר rTMS (t ₂₂ = 6.54, p <0.00...

Discussion

כאן, בהדרכה-MRI dmPFC-rTMS יושם לMDD עמיד לטיפול. באופן כללי, rTMS באתר זה נסבל היטב, עם אי נוחות קלה בקרקפת וכאב באתר של גירוי שכראוי מנוהל באמצעות טיטרציה הסתגלות. בניסויי תווית פתוחה וביקורת תרשים, שני 10 הרץ ותטא גירוי פרץ הביאו לשיפור משמעותי בחומרת דיכאון, כפי שנמדדו על ידי h...

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
3T GE Signa HDx Scanner	GE	n/a
Visor 2.0 Neuronavigation System	ANT Neuro	n/a
MagPro R30 Stimulator	MagVenture	n/a
Cool-DB80 Coil	MagVenture	n/a