MRI-guidata dmPFC-rTMS come Trattamento di trattamento resistente Disturbo Depressivo Maggiore

Riepilogo

Here we outline the procedure for MRI-guided repetitive transcranial magnetic stimulation to the dorsomedial prefrontal cortex as an experimental treatment for major depressive disorder.

Abstract

Here we outline the protocol for magnetic resonance imaging (MRI) guided repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) to the dorsal medial prefrontal cortex (dmPFC) in patients with major depressive disorder (MDD). Technicians used a neuronavigation system to process patient MRIs to generate a 3-dimensional head model. The head model was subsequently used to identify patient-specific stimulatory targets. The dmPFC was stimulated daily for 20 sessions. Stimulation intensity was titrated to address scalp pain associated with rTMS. Weekly assessments were conducted on the patients using the Hamilton Rating Scale for Depression (HamD₁₇) and Beck Depression Index II (BDI-II). Treatment-resistant MDD patients achieved significant improvements on both HAMD and BDI-II. Of note, angled, double-cone coil rTMS at 120% resting motor threshold allows for optimal stimulation of deeper midline prefrontal regions, which results in a possible therapeutic application for MDD. One major limitation of the rTMS field is the heterogeneity of treatment parameters across studies, including duty cycle, number of pulses per session and intensity. Further work should be done to clarify the effect of stimulation parameters on outcome. Future dmPFC-rTMS work should include sham-controlled studies to confirm its clinical efficacy in MDD.

Introduzione

Ripetitiva stimolazione magnetica transcranica (rTMS) è una forma di stimolazione corticale focale indiretta. rTMS impiega brevi focali impulsi di campo elettromagnetico, che penetrano il cranio per stimolare regioni cerebrali bersaglio. rTMS è pensato per impegnare i meccanismi di sinaptica potenziamento a lungo termine e depressione a lungo termine, aumentando o diminuendo l'eccitabilità corticale della regione stimolata ^1. In generale, la frequenza degli impulsi rTMS determina i suoi effetti: stimolazione maggiore frequenza tende ad essere eccitatorio, mentre la frequenza più bassa è inibitorio. Procedure di stimolazione non invasivi sono anche ampiamente utilizzati come sonda di causalità per indurre temporanei lesioni corticali ", e stabilire relazioni neurale di comportamento o regioni funzionali disattivando temporaneamente la funzione di una regione corticale desiderato ^2-4.

Terapeutico rTMS coinvolge molteplici sedute di stimolazione, applicati di solito una volta dAily per diverse settimane, per il trattamento di una serie di disturbi, tra cui il disturbo depressivo maggiore (MDD) ^5, disturbi alimentari ^6, e il disturbo ossessivo-compulsivo ^7. rTMS per MDD è un potenziale opzione per i pazienti medicalmente refrattari, e consente al medico di indirizzare in modo non invasivo e alterare l'eccitabilità di una regione corticale direttamente coinvolto con eziologia depressivo o fisiopatologia. Il target corticale convenzionale per MDD-rTMS è la corteccia prefrontale dorsolaterale (DLPFC) ^8. Tuttavia, le prove convergenti da neuroimaging, lesioni, e gli studi di stimolazione identifica la corteccia prefrontale dorsomediale (dmPFC) come potenzialmente importante obiettivo terapeutico per MDD ⁹ e una varietà di altri disturbi psichiatrici caratterizzati da deficit di autoregolamentazione di pensieri, comportamenti, ed emozionale afferma ^10. Il dmPFC è una regione di attivazione coerente nella regolazione emozionale ^11, regolazione del comportamento ^12,13. IldmPFC è anche associato con neurochimico ^{14, 15} strutturale e funzionali ¹⁶ anomalie nella MDD

Descritto qui è la procedura per 20 sessioni (4 settimane) di risonanza magnetica (MRI) guidato rTMS al dmPFC bilateralmente, come trattamento per il disturbo depressivo maggiore. Oltre a un protocollo 10 Hz convenzionale applicato sopra 30 min, un protocollo di stimolazione theta raffica intermittente (TBS) è discusso, che applica 50 Hz tripletta raffica a 5 Hz in un 6 min sessione di ^17. Entrambi i protocolli sono pensati per essere eccitatoria, con il protocollo TBS avere il potenziale per raggiungere effetti comparabili con una sessione molto più breve ^18. In entrambi i protocolli, risonanza magnetica anatomiche e valutazioni cliniche vengono acquisiti prima di rTMS. Neuronavigazione utilizza le scansioni anatomiche per spiegare la variabilità anatomica di dmPFC e ottimizzare la posizione di rTMS. Una relativamente nuova bobina 120 ° rTMS liquido raffreddato -angled era anche noied al fine di stimolare strutture corticali più profonda della linea mediana. Infine, rTMS intensità titolazione è stata utilizzata nel corso della prima settimana di sessioni rTMS al fine di garantire che i pazienti potrebbero abituarsi ai livelli di dolore più elevati associati con la stimolazione dmPFC rispetto alla stimolazione DLPFC convenzionale.

Protocollo

Questo studio è stato approvato dal Comitato Etico di ricerca presso la University Health Network.

1. Fatte salve Selezione

1. Condurre una valutazione iniziale su un paziente prospettico. I criteri di inclusione comprendevano la presenza di un episodio depressivo corrente che è resistente ad almeno 1 di sperimentazione sufficiente di farmaci, e un Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali, Fifth Edition (DSM-5) diagnosi di MDD come stabilito dallo psichiatra valutando . Confermare la diagnosi con una standard Mini Mental State Examination (MINI).
2. Assicurarsi che i pazienti sono su un farmaco stabile o sono sbiaditi della loro routine farmaco per almeno 4 settimane prima del loro primo rTMS sessione di trattamento. Non modificare questo reggimento farmaco durante tutto il trattamento rTMS per aiutare disambiguare la causa di un miglioramento clinico osservato o deterioramento.
3. Escludere i pazienti che possono avere un potenziale controindicazione rTMS o RM, including storia convulsioni, aritmie cardiache, dispositivi impiantati o esteri / particolati metallici, malattie instabili, o la gravidanza. I pazienti con comorbidità disturbo post-traumatico da stress, disturbo ossessivo-compulsivo, altri disturbi d'ansia, disturbo da deficit di attenzione e iperattività, bulimia nervosa o binge eating disorder, o caratteristiche di personalità moderate Cluster B sono adatti anche per questo trattamento e non devono essere esclusi. I pazienti con disturbo bipolare anziché MDD possono anche essere adatto per questo trattamento. I pazienti affetti da disturbi psicotici, da uso di sostanze attive, una diagnosi primaria di disturbo di personalità borderline o antisociale, o disturbo depressivo persistente (distimia) può essere meno adatto per il trattamento e possono richiedere l'esclusione.

2. Acquisizione di risonanza magnetica Immagini

1. Acquisire risonanza magnetica dei pazienti in qualsiasi momento prima del trattamento. Qui, utilizzare un Tesla dello scanner 3 con un 8-canali-phased array coil testa (fare riferimento alla tabella di Matiali), o qualsiasi scanner in grado di creato una rappresentazione 3D del cervello di un paziente.
2. Aderendo al protocollo sito locale, acquisire una veloce rovinato scansione anatomica T1 pesate gradient-echo. Utilizzare i seguenti parametri: TE = 12 msec, TI = 300 msec, flip angle = 20 °, 116 fette sagittali, spessore = 1,5 mm, assenza di gap, 256 x 256 matrice, FOV 240 mm. Questa scansione sarà utilizzato in tempo reale durante le sessioni rTMS neuronavigazione thresholding motore e trattamento.

3. Pre-elaborazione anatomico Scansioni per tempo reale Neuronavigazione

1. Prepararsi per guida RM utilizzando un sistema neuronavigazione.
   Nota: Le seguenti operazioni utilizzano il sistema di neuronavigazione Visor 2.0 (vedere la tabella dei materiali), ma altri sistemi di navigazione, come il Brainsight TMS navigazione, StealthStation, Aimnav e NBS System 4 utilizzano procedure simili.
2. Risonanza magnetica Segmento anatomiche nelle sue componenti del cuoio capelluto e del cervello. Registrati i due segmenti in stereotacti normaspazio c, come Talairach e Tournoux spazio ^19.
3. Marcatori Luogo di destinazione selezionando i seguenti punti sulla MRI: Nasion; Orecchio sinistro e destro, mira trago; Commissure anteriore; Commissura posteriore; Punto Interhemispheric (punto tra i due emisferi); il punto più anteriore del cervello; posteriore punto più del cervello; il punto più del cervello superiore; e il diritto più punto del cervello a sinistra e.
4. Ricostruire le superfici del cuoio capelluto del paziente e il cervello in uno spazio standard per creare un modello di testa tridimensionale basata sulla superficie - questa immagine verrà utilizzata per identificare cuoio capelluto stereotassica coordinate sovrastante la dmPFC (Talairach e Tournoux X0 coordinare, Y + 60, Z + 60) per il posizionamento ottimale della bobina vertice durante il trattamento.
   Nota: Questo metodo utilizza popolazione coordinate per identificare il target di stimolazione. Altri metodi per identificare un target di stimolazione, indicato nella discussione, comprendono anatomia singolo soggetto o fMRI ATTIVAZIONE mappe.
5. Registrati cervello e del cuoio capelluto coordinate dallo spazio stereotassico allo spazio paziente per il posizionamento della bobina individualizzato.

Soglia di valutazione 4. Motor

1. Paziente Seduta sulla sedia trattamento, regolare la telecamera per una visuale libera del paziente.
2. Posizionare la fascia con la clip marcatore collegato ad esso intorno alla testa del paziente. Il clip marcatore dovrebbe sedersi sopra ponte del naso.
3. Preprocess la scansione anatomica del paziente come descritto in precedenza nel passaggio 3.
4. Caricare le scansioni anatomiche preprocessati al programma neuronavigazione e accendere la fotocamera.
5. Con una penna neuronavigazione, evidenziare ogni punto di destinazione del cuoio capelluto del paziente. I movimenti fatti con la penna neuronavigazione saranno proiettate sullo schermo televisivo in forma di linee rosse.
6. Valutare soglie motorie dei pazienti, l'intensità minima necessaria per eccitare globalmente il percorso del motore, prima di rTMS trattament. Per questo passaggio, iniziare con gli arti inferiori del paziente estese e sostenute dal basso, con uno sgabello o una sedia dotata di un poggiapiedi estensibile.
7. Per la determinazione della soglia del motore, sotto neuronavigazione, indirizzare mediale corteccia motoria primaria. Posizionare il vertice bobina sul fessura sagittale, 0,5-1,0 cm anteriormente al solco centrale. Utilizzare una bobina ad angolo o a doppio cono per una più profonda penetrazione di impulsi in aree mediali. Utilizzare stimolatore dotato di una serpentina a fluido, i cui avvolgimenti sono angolate di 120 ° per consentire una penetrazione più profonda degli impulsi (fare riferimento alla tabella dei materiali).
8. Eseguire soglia motore separatamente per gli emisferi destro e sinistro. Orientare la bobina lateralmente per dirigere rTMS-evocato flusso di corrente verso l'emisfero desiderata ^20. Ad esempio, per stimolare l'emisfero sinistro, orientare la bobina con il manico rivolto verso destra e la direzione del flusso di corrente verso l'emisfero sinistro. Osservare il controlaterale (destro) degli arti inferioriper i movimenti durante questa procedura.
9. Determinare la soglia e movimento del motore hanno suscitato visivamente dal muscolo alluci longus dell'alluce.
   Nota: A differenza dei tradizionali test soglia motoria che gli obiettivi del muscolo della mano, stimolando la parete mediale della corteccia motoria per obiettivo il muscolo punta. Potenziali evocati motori (MEP) possono essere utilizzati anche come una determinazione più accurata della soglia motoria, ma si tratta di un approccio molto più lunghe.
   1. Iniziare stimolando al 55% della massima intensità della macchina, quindi regolare verso l'alto o verso il basso in incrementi di ~ 5% a seconda che la risposta è osservata. Ridurre la dimensione di incremento costante a ~ 1% la soglia del motore si avvicina, come descritto in precedenza ^21. Stimolare non più frequentemente di 0,2 Hz (una volta per 5 sec) per evitare effetti inibitori o eccitatori nel tempo.
   2. Una volta stabilita una soglia motoria, spostare il vertice di 1-2 cm anteriormente e posteriormente, con incrementi esplorative di 2-3 mm, per scoraggiaremia se qualche sito alternativo offre una soglia motoria inferiore. Utilizzare la soglia più basso ottenuto lungo questo arco per ogni lato.

5. rTMS Treatment & Adaptive titolazione

1. Eseguire un corso di neuronavigated dmPFC-rTMS, con un totale di 20-30 sedute giornaliere oltre 4-6 settimane. Per i trattamenti, utilizzare il, serpentina a fluido 120 ° ad angolo ed i parametri elencati di seguito per dmPFC stimolazione in ogni seduta di trattamento (vedi tabella dei materiali).
2. Posizionare la paziente sulla sedia trattamento, regolare la telecamera per una visuale libera del paziente.
3. Inserire una fascia con una clip indicatore associato ad esso intorno alla testa del paziente (posto lateralmente in modo da non bloccare il posizionamento della bobina rTMS sul sito di destinazione mediale) come descritto sopra. Usando una telecamera, il sistema neuronavigazione, rileverà la clip marcatore e consentirà di pre-elaborazione e neuronavigazione.
4. Caricare il ana preelaborataanatomica esegue la scansione al programma neuronavigazione e accendere la fotocamera.
5. Con una penna neuronavigazione, evidenziare ogni punto di destinazione del cuoio capelluto del paziente. I movimenti fatti con la penna neuronavigazione saranno proiettate sullo schermo televisivo in forma di linee rosse.
6. Posizionare la bobina sul bersaglio dmPFC sotto guida RM utilizzando il sistema neuronavigazione. A scopo di verifica, questo punto dovrebbe trovarsi vicino al 25% della distanza da nasion a inion. Lateralmente. Orientare la bobina laterale, con il manico in direzione opposta dell'emisfero da stimolare. Stimolare l'emisfero sinistro, poi ri-orientare la bobina di 180 ° per stimolare l'emisfero destro, mantenendo il vertice nella stessa posizione sul sito cuoio dmPFC.
7. Assicurarsi che il sito cuoio capelluto per dmFPC rimane in stretto contatto con la bobina stessa durante tutto il trattamento. Assicurarsi che il paziente e l'operatore indossare tappi per le orecchie o altre protezioni per l'udito durante il trattamento.
8. Per 10 Hz stimolazione,utilizzare un ciclo di 5 secondi su 10 secondi fuori per un totale di 60 treni (3.000 impulsi) per emisfero per sessione. Eseguire questo protocollo della sinistra poi a destra dell'emisfero orientando bobina laterale, come descritto in precedenza ^20.
   Nota: Il protocollo descritto per 10 Hz rTMS è indicazioni esterne di sicurezza internazionali (Rossi et al., 2009). Ci sono prove per il suo ^18,22 sicurezza.
9. Per la stimolazione TBS, utilizzare un ciclo di 2 secondi su, 8 sec spento per un totale di 600 impulsi al emisfero per sessione. Eseguire questo protocollo della sinistra poi a destra dell'emisfero orientando bobina laterale, come descritto in precedenza ^20.
10. Adattivo titolare la intensità rTMS stimolo verso l'alto da un valore iniziale del 20% dell'intensità massima stimolatore, per permettere al paziente di abituano al disagio dolore e il cuoio capelluto associato con rTMS durante le sessioni iniziali ^23. Incrementare l'intensità della stimolazione del 2-5% su ogni treno di stimolazione,come tollerato.
    1. Per valutare la tollerabilità, hanno il dolore tasso paziente su una scala analogica verbale (VAS) da 0 a 10 (0 = nessun dolore, 10 = limite di tollerabilità, senza stress emotivo) dopo ogni treno di stimolazione è consegnato.
11. Iniziare con una intensità di stimolazione più elevata su ogni sessione, utilizzando un livello associato con moderata tollerabilità (VAS 5-6) dalla sessione precedente, fino a quando il paziente sta iniziando all'intensità obiettivo del 120% di riposo soglia motoria su ciascun emisfero. Mantenere una scala analogica verbale inferiore 9 durante trattamenti durante questo processo di titolazione. La titolazione è tipicamente completato in 2-5 giorni.
12. Monitorare il paziente per altri effetti avversi durante il trattamento.
    Nota: l'effetto più comune trattamento interrompere sfavorevole è un episodio sincopale, verificatosi durante la prima o la seconda sessione di trattamento in ~ 1% dei pazienti. Il paziente può raccontare sensazione di vertigini, debolezza, o disorientato, e può transitoriamente (~ 10 sec) locoscienza se. Regolari, movimenti convulsi ripetute o post-episodio confusione durano più di pochi secondi dovrebbe essere assente, però. In caso di un episodio di sincope, abbassare il poggiatesta sulla sedia se possibile e incoraggiare il paziente di rimanere fermo fino a riduzione. La sessione può avere luogo se il paziente viene recuperato e pronto ad andare avanti, dopo un paio di minuti.
13. Monitorare il paziente per una crisi tonico-cloniche generalizzate durante il trattamento.
    Nota: Questi eventi sono rari, e non abbiamo osservato un sequestro in ~ 8.000 sedute di dmPFC-rTMS tutto> 200 singoli pazienti fino ad oggi. Regolari, ritmici, vigorosi movimenti convulsi della durata di 10-40 secondi, inizialmente di circa 3 Hz e diventano progressivamente meno rapido, accompagnato da insensibilità, sono indicativi di sequestro e non sincope. Tuttavia, i due possono essere difficili da distinguere per un osservatore non addestrato.
    1. Utilizzare il monitoraggio video in tutti i trattamenti in modo che l'episodio possa essere rivista da un neurologista successiva valutazione, se necessario. In caso di tale episodio, applicare i passaggi sequestro primo soccorso standard, compreso compensazione la superficie di oggetti con il potenziale di causare lesioni, mettendo il paziente a terra se possibile, o abbassando la sedia di trattamento in posizione orizzontale in caso contrario, la posa paziente sul lato sinistro se possibile, assicurando pervietà delle vie respiratorie, e assicurando che qualcuno rimane con il paziente fino a quando il sequestro termina e la persona riacquista piena prontezza.
    2. Chiamare i servizi di emergenza, se il sequestro non auto-terminate dopo ~ 60 sec.

6. Clinical Data Collection

1. Raccogliere questionari auto-riferito standardizzati al basale, settimanale durante tutto il trattamento e al follow-up (ad es., 2, 4, 6, 12, e 26 settimane dopo il trattamento). Raccogliere i seguenti dati self-report: Beck Depression Inventory (BDI-II) ^24, e Beck Anxiety Inventory ²⁵ su base giornaliera per tutta treatment.
2. Raccogliere punteggi depressione gravità tramite il-clinico nominale 17 item Hamilton Rating Scale for Depression punteggio ²⁶ (HAMD ₁₇₎ al basale, settimana durante il trattamento, e al 2, 4, 6, 12 e 26 settimane dopo il trattamento in follow-up.

Risultati

In un lavoro precedente, HAMD ₁₇ è stato utilizzato come misura della risposta al trattamento per La Tabella 1 mostra 10 Hz dmPFC-rTMS. I pre e post-trattamento Hamd ₁₇ colonne in una serie di casi in precedenza pubblicato ^27. Tra tutti i soggetti, pretrattamento Hamd ₁₇ punteggio 21.66.9 che significativamente diminuita del 4.331% al 12.58.2 post-rTMS (t ₂₂ = 6.54, p <0,0001) ^27. Utilizzando un criterio di remissione di Hamd _17<...

Discussione

Qui, MRI-guidata dmPFC-rTMS è stato applicato per il trattamento resistente MDD. In generale, rTMS in questo sito è stato ben tollerato, con lieve disagio del cuoio capelluto e dolore nel sito di stimolazione che è stato gestito adeguatamente con la titolazione di adattamento. Negli studi in aperto e una revisione delle cartelle, sia 10 Hz e theta stimolazione scoppiare determinato miglioramenti significativi nella gravità depressivo come misurato dal Hamd ₁₇ e BDI-II.

Ci sono...

Materiali

Name	Company	Catalog Number	Comments
3T GE Signa HDx Scanner	GE	n/a
Visor 2.0 Neuronavigation System	ANT Neuro	n/a
MagPro R30 Stimulator	MagVenture	n/a
Cool-DB80 Coil	MagVenture	n/a