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  • Referencias
  • Reimpresiones y Permisos

Resumen

Este manuscrito describe la preparación de microgeles magnéticos y termosensibles a través de una emulsión inducida por temperatura sin reacción química. Estos microgeles sensibles se sintetizaron mezclando nanopartículas de poli ( N- isopropilacrilamida) (PNIPAAm), polietilenimina (PEI) y Fe 3 O 4 -NH 2 para el uso potencial en liberación de fármaco activada magnéticamente y térmicamente.

Resumen

Se diseñaron y fabricaron para la liberación activada magnéticamente los microgeles de poli ( N- isopropilacrilamida) sensiblemente magnéticamente y térmicamente sensibles (PNIPAAm) / Fe3O4 - NH2 con la curcumina anticancerosa encapsulada (Cur). Los microgeles magnéticos basados ​​en PNIPAAm con una estructura esférica se produjeron mediante una emulsión inducida por temperatura seguida de reticulación física mezclando PNIPAAm, polietilenimina (PEI) y nanopartículas magnéticas de Fe3O4 - NH2. Debido a su dispersidad, las nanopartículas de Fe3O4 - NH2 fueron incrustadas dentro de la matriz polimérica. Los grupos amina expuestos en la superficie de Fe3O4 - NH2 y PEI soportaron la estructura esférica por reticulación física con los grupos amida del PNIPAAm. El fármaco anticanceroso hidrofóbico curcumina puede dispersarse en agua después de la encapsulación en los microgeles. Los microgeles se caracterizaronPor microscopía electrónica de transmisión (TEM), espectroscopía infrarroja por transformada de Fourier (FT-IR) y análisis espectral UV-Vis. Además, la liberación activada magnéticamente se estudió bajo un campo magnético externo de alta frecuencia (HFMF). Se observó una "liberación de ráfaga" significativa de curcumina después de aplicar el HFMF a los microgeles debido al efecto de calentamiento inductivo magnético (hipertermia). Este manuscrito describe la liberación controlada magnéticamente activada de Cur-PNIPAAm / Fe 3 O 4 -NH 2 encapsulada curcumina, que puede ser potencialmente aplicada para terapia de tumores.

Introducción

Los hidrogeles son redes poliméricas tridimensionales (3D) que no pueden disolverse pero que pueden hincharse en soluciones acuosas 1 . Las redes poliméricas tienen dominios hidrófilos (que pueden hidratarse para proporcionar la estructura del hidrogel), y una conformación reticulada (que puede impedir el colapso de la red). Se han investigado diversos métodos para la preparación de hidrogeles, tales como polimerización en emulsión, copolimerización aniónica, reticulación de cadenas poliméricas vecinas y polimerización inversa en microemulsión 2 . Se introducen entrecruzamientos físicos y químicos a través de estos métodos para obtener hidrogeles estructuralmente estables 1 , 3 . La reticulación química requiere normalmente la participación del agente de reticulación, que conecta el esqueleto o la cadena lateral de los polímeros. En comparación con el reticulado químico, la reticulación física es una mejor opción para fabricar Debido a la evitación de un agente reticulante, ya que estos agentes son a menudo tóxicos para aplicaciones prácticas 4 . Se han investigado varios enfoques para sintetizar hidrogeles físicamente reticulados, como reticulación con interacción iónica, cristalización, unión entre bloques anfifílicos o injertos en las cadenas poliméricas, y enlaces de hidrógeno 4 , 5 , 6 , 7 .

Los polímeros sensibles a los estímulos, que pueden experimentar cambios de propiedades conformacionales, químicos o físicos en respuesta a diferentes condiciones ambientales (temperatura, pH, luz, fuerza iónica y campo magnético), han atraído recientemente la atención como una plataforma potencial para sistemas de liberación controlada , La administración de fármacos y la terapia contra el cáncer 8 , 9 ,El PNIPAAm es un polímero térmicamente sensible, que contiene grupos amida hidrófilos y grupos isopropilo hidrófobos, y tiene una temperatura crítica más baja de la solución (LCST) 13. La unión de hidrógeno entre grupos amida y moléculas de agua proporciona la dispersidad de PNIPAAm en solución acuosa a bajas temperaturas (por debajo de la LCST), mientras que el enlace de hidrógeno entre cadenas poliméricas se produce a altas temperaturas (por encima de la LCST) Moléculas de modo que la red de polímero se derrumba.En relación con esta propiedad única, se han publicado muchos informes para preparar hidrogeles auto-ensamblados disparados por temperatura, ajustando la relación hidrofóbica e hidrófila de la longitud de la cadena polimérica, tal como copolimerización, Modificación en cadena para los farmacéuticosCal plataformas 14 , 15 , 16 , 17 .

Los materiales magnéticos como el hierro, el cobalto y el níquel también han recibido mayor atención durante las últimas décadas para las aplicaciones bioquímicas [ 18] . Entre estos candidatos, el óxido de hierro es el más utilizado debido a su estabilidad y baja toxicidad. Los óxidos de hierro nanométricos responden instantáneamente al campo magnético y se comportan como átomos superparamagnéticos. Sin embargo, estas pequeñas partículas se agregan fácilmente; Esto reduce la energía superficial, y por lo tanto pierden su dispersidad. Con el fin de mejorar la dispersión en agua, el injerto o el recubrimiento para proteger la capa se aplican comúnmente no sólo para separar cada partícula individual de estabilidad, sino también para funcionalizar aún más el sitio de reacción 19 .

Aquí, hemos fabricado magnético PNIPAAm basado en microGeles para servir como portadores de fármacos para sistemas de liberación controlada. El proceso de síntesis se describe y se muestra en la Figura 1 . En lugar de copolimerización complicada y reticulación química, se empleó la nueva emulsión inducida por temperatura de PNIPAAm seguida de reticulación física para obtener los microgeles sin agentes tensioactivos o reticulantes adicionales. Esto simplificó la síntesis y evitó toxicidad indeseada. Dentro de un protocolo de preparación tan simple, los microgeles as-sintetizados ofrecieron dispersidad de agua tanto para las nanopartículas magnéticas de óxido de hierro como para el fármaco hidrofóbico anticanceroso, la curcumina. FT-IR, TEM y la obtención de imágenes proporcionaron evidencia de dispersión y encapsulación. Debido al Fe 3 O 4 -NH 2 incrustado, los microgeles magnéticos mostraron potencial para servir como microdispositivos para liberación controlada bajo HFMF.

Protocolo

1. Síntesis de nanopartículas magnéticas modificadas por superficie, dispersables en agua, Fe3O4 y Fe3O4-NH2

  1. Se añaden 14,02 g de FeCl $ ₃ $ , 8,6 g de FeCl $ ₂ $ 4H $ ₂ $ O y 250 ml de agua a un vaso de precipitados de 500 ml.
  2. Conecte el rotor y el controlador para configurar la agitación mecánica. Mezclar la solución a 300 rpm durante 30 minutos a temperatura ambiente (RT).
  3. Añadir 25 ml de hidróxido de amonio (33%) a la solución a TA y mantener la agitación (300 rpm) durante 30 min. Mantenga el vaso abierto.
    PRECAUCIÓN: El hidróxido de amonio puede causar irritación en la nariz si se inhala. Este paso debe realizarse dentro de una campana extractora apropiada.
  4. Para recoger los óxidos magnéticos de hierro (Fe 3 O 4 ), retirar la agitación mecánica. Ponga un imán debajo del vaso para recoger las partículas negras.
    1. Después de precipitar completamente las nanopartículas de Fe $ ₃ $ O $ , retire cuidadosamente el sobrenadante. No sacuda la bMientras se vierte el sobrenadante para evitar la pérdida de Fe $ ₃ $ O $ ₄ $.
    2. Retire el imán y agregue 50 ml de agua dulce al vaso de precipitados.
    3. Agitar el vaso de precipitado para volver a dispersar el Fe 3 O 4 . Repita los pasos 1.4 a 1.4.2 tres veces para purificar el Fe 3 O 4 .
  5. Después del último lavado, transfiera todo el Fe 3 O 4 (10 g) en una botella de vidrio de 100 ml. Añadir agua hasta que el volumen total de la disolución sea de 100 ml. Agite la botella de vidrio vigorosamente hasta que no se vean grumos.
    NOTA: El protocolo se puede pausar aquí. Se preparan las nanopartículas de Fe $ ₃ $ O $ ₄ $.
  6. Modificar el Fe 3 O 4 con aminosilano (Fe 3 O 4 -NH 2 ).
    1. Tomar la solución de 100 ml de la etapa 1.5 y transferirla a un vaso de precipitados de 1.000 ml. Añadir 10 ml de solución de amoníaco, 90 ml de agua y 900 ml de etanol al vaso de precipitados.
    2. Utilice una barra de agitación magnética para mezclar la solución en300 rpm. Añadir 500 μl de (3-aminopropil) trietoxisilano (APTES) gota a gota al vaso de precipitados a TA y agitar durante otras 12 h.
  7. Purificar y recoger el Fe3O4 - NH2 como se describe en la sección 1.4.
  8. Re-dispersar 1 g de Fe $ ₃ $ O $ ₄ $ -NH $ ₂ $ (de la etapa 1,7) en una botella de vidrio de 20 ml con 20 ml de agua.
    NOTA: El protocolo se puede pausar aquí. Se preparan las nanopartículas de Fe $ ₃ $ O $ ₄ $ -NH $ ₂ $.

2. Síntesis de Microgeles Híbridos Orgánicos-Inorgánicos por Emulsión Termoinducida

  1. Preparación de la solución 1-1 y 1-2 .
    1. Para la solución 1-1, añadir 0,25 g de PNIPAAm, 5 ml de solución de Fe3O4 (de la etapa 1,5) y 0,2 g de PEI a una botella de vidrio de 50 ml. Añadir 20 mL de agua y usar una barra de agitación magnética para agitar a 300 rpm durante 30 min.
    2. Para la solución 1-2, repetir el paso 2.1.1, pero sustituir Fe 3 O 4 como Fe3} O $ ₄ $ -NH $ ₂ $ (de la etapa 1,8).
  2. Para preparar la Solución 2 , añadir 0,8 g de PEI y 18,2 ml de agua a una botella de vidrio de 50 ml. Utilizar un baño de agua para calentar la solución a 70 ° C durante 30 min. Prepare una segunda botella de la Solución 2 .
  3. Preparación de PNIPAAm / Fe $ ₃ $ O $ ₄ $ .
    1. Utilizar un disruptor de células ultrasónicas para sonicar (50 w), una barra de agitación magnética para agitar (300 rpm) y un baño de agua para calentar la Solución 2 (70 ° C).
    2. Añadir la solución 1-1 a la Solución 2 calentada, usando una jeringa de 3 ml a una velocidad de 1 ml / min.
    3. Seguir sonando, agitando y calentando a 70 ° C durante 30 min.
    4. Enfriar la solución a RT. Retire la solución del disruptor celular y baño de agua.
    5. Recoja los microgeles colocando el imán cerca de la botella de vidrio.
    6. Eliminar el sobrenadante afLos microgeles han precipitado al fondo de la botella de vidrio.
    7. Añadir otros 25 ml de agua a la botella de vidrio y volver a dispersar los microgeles por vórtex. Esta solución es PNIPAAm / Fe $ ₃ $ O $ ₄ $.
      NOTA: El protocolo se puede pausar aquí.
  4. Preparación de PNIPAAm / Fe $ ₃ $ O $ ₄ $ -NH $ ₂ $ .
    1. Utilizar un disruptor de células ultrasónicas para sonicar (50 w), una barra de agitación magnética para agitar (300 rpm) y un baño de agua para calentar la Solución 2 (70 ° C).
    2. Añada la Solución 1-2 a la Solución 2 calentada, usando una jeringa de 3 mL a una velocidad de 1 mL / min.
    3. Seguir sonando, agitando y calentando a 70 ° C durante 30 min.
    4. Enfriar la solución a RT. Retire la solución del disruptor celular y baño de agua.
    5. Recoja los microgeles colocando el imán cerca de la botella de vidrio.
    6. Una vez que los microgeles se precipitan,El sobrenadante.
    7. Añadir otros 25 ml de agua a la botella de vidrio y volver a dispersar los microgeles por vórtex. Esta solución es PNIPAAm / Fe $ ₃ $ O $ ₄ $ -NH $ ₂ $.
      NOTA: El protocolo se puede pausar aquí.

3. Preparación de microgeles cargados con curcumina (Cur-PNIPAAm / Fe $ ₃ $ O $ ₄ $ -NH $ ₂ $)

NOTA: Estos pasos deben realizarse en la oscuridad.

  1. Añadir 100 mg de Cur y 20 ml de etanol a una botella de vidrio de 20 ml.
  2. Tomar 2 mL de la solución de Cur y transferir a la solución de PNIPAAm / Fe3O4-NH2 (paso 2.4.7). Agitar a 400 rpm y RT durante la noche.
  3. Después de agitar a 400 rpm y RT durante la noche, usar el imán para recolectar PNIPAAm / Fe3O4-NH2 como se describe en los pasos 2.4.5 y 2.4.6.
  4. Añadir otros 25 ml de agua a la botella de vidrio y volver a dispersar los microgeles por vórtex. Esta solución es C Ur-PNIPAAm / Fe $ ₃ $ O $ ₄ $ -NH $ ₂ $.

4. Liberación magnética de fármacos

  1. Transferir 10 ml de la solución Cur-PNIPAAm / Fe 3 O 4 -NH 2 y agregar 2 ml de agua a un tubo de centrifugación de 15 ml.
  2. Coloque el tubo de centrifugación en el centro de la bobina para aplicar el HFMF 20 . Aplicar HFMF a 15 KHz durante 20 min.
  3. Retirar 0,5 ml de la solución de HFMF y reemplazar con 0,5 ml de agua fresca cada 2 min de intervalo mientras se aplica el HFMF.
  4. Transferir la solución retirada a la cubeta de 1 ml.
  5. Medir la absorción de la solución extraída por UV / Vis a 482 nm 21 .
  6. Determinar la concentración de los fármacos liberados mediante el uso de la relación de absorción y concentración de una curva de calibración estándar [ 22] .
    NOTA: La relación de calibración estándar es:
    S / ftp_upload / 55648 / 55648eq1.jpg "/>
    Donde el coeficiente de correlación es 0,9993.

5. Caracterización de los Microgeles Magnéticos

  1. Analizador termogravimétrico (TGA) 23 .
    1. Medir la pérdida de peso de PNIPAAm / Fe 3 O 4 y PNIPAAm / Fe 3 O 4 -NH 2 frente a la temperatura bajo atmósfera de aire por TGA.
      1. Calentar la muestra de RT a 100 ° C y mantener a esta temperatura durante 10 minutos para eliminar la humedad. Calentar la muestra de 100 ° C a 800 ° C a una velocidad de 10 ° C / min. Pesar las muestras.
      2. Trazar la pérdida de peso frente a la temperatura de PNIPAAm / Fe3O4 y PNIPAAm / Fe3O4-NH2.
        NOTA: El peso del residuo es Fe 3 O 4 o Fe 3 O 4 -NH 2 , mientras que el peso perdido es PNIPAAm.
  2. FT-IR"> 24.
    1. Se seca 10 mg de muestra con 1 g de KBr a 100 ° C durante la noche.
    2. Presionar la mezcla del paso 5.2.1 en gránulos como se describe en los siguientes pasos (5.2.2.1 - 5.2.2.5):
      1. Moler los materiales de la etapa 5.2.1 en un polvo fino usando un mortero y un mortero.
      2. Coloque el aparato ensamblado (mortero y mazo) en la prensa de pellets. Alinee el aparato exactamente en el centro de la prensa.
      3. Bombee la prensa hasta que se alcance una presión de 20.000 psi. Deje que el pellet se sienta a esa presión durante 5 min.
        PRECAUCIÓN: Alinee el aparato en el medio exacto de la prensa, de lo contrario la muestra se dispersará del mortero y causará lesiones debido a la exposición.
      4. Retire la boquilla que contiene el pellet y el pistón de la prensa.
      5. Gírelo al revés y bombee el pistón para forzar el gránulo.
    3. Registrar los espectros de absorción FT-IR de las muestras por FT-IR a frecuencias que van desde 400 hasta 4.000 cm -1 4 cm -1 de resolución 24 .
  3. Observaciones morfológicas por TEM 25 .
    1. Se deja caer la solución de muestra sobre una rejilla de cobre revestida con un colodión y luego se seca a RT o en un horno a 70ºC durante la noche.
    2. Tome imágenes TEM.
      NOTA: Los fuertes haces de electrones pueden dañar las muestras. Por lo tanto, las imágenes TEM deben tomarse lo más rápido posible.
  4. Capacidad de dispersión acuosa de polímeros y microgeles.
    1. Para preparar la solución de PNIPAAm, añada 7 mg de PNIPAAm y 7 ml de agua a una botella de vidrio de 7 ml. Utilice un vórtice para mezclar la solución hasta que no haya agregados.
    2. Para preparar la solución de PNIPAAm / Fe $ ₃ $ O $ ₄ $ -NH $ ₂ $, transfiera 0,7 ml de solución de PNIPAAm / Fe $ ₃ $ O $ ₄ $ -NH $ ₂ $ (etapa 2.4.7) a una botella de vidrio de 7 ml y añada 6,3 ml de agua. Utilice un vórtice para mezclar la solución hasta que no haya precipitación.
    3. Preparar Cur-PNIPAAM / Fe $ ₃ $ O $ ₄ $ -NH $ ₂ $, transferir 0,7 ml de solución Cur-PNIPAAm / Fe $ ₃ $ O $ ₄ $ -NH $ ₂ $ (etapa 3,4) a una botella de vidrio de 7 ml y agregar 6,3 ml de agua. Utilice un vórtice para mezclar la solución hasta que no haya precipitación.
    4. Tome una fotografía de las soluciones (pasos 5.4.1 - 5.4.3) usando una cámara digital.
    5. Coloque las soluciones en un horno y ajuste la temperatura a 70 ° C. Espere 2 h hasta el equilibrio.
    6. Tome otra foto de las soluciones. Para mantener la temperatura, tome la foto en 1 minuto. Evite sacudir la botella de vidrio ya que esto puede volver a dispersar las precipitaciones.
  5. Para la recolección magnética de microgeles, coloque el imán fuerte cerca de la solución Cur-PNIPAAm / Fe3O4-NH2 (paso 5.4.3). Espere hasta que los microgeles estén completamente recogidos, luego tome una foto.
    1. Retire el imán y agite la solución de microgel hasta que esté completamente dispersa. Toma otra foto.

Resultados

El esquema para la síntesis de micrógeles PNIPAAm / PEI / Fe3O4 - NH2 se muestra en la Figura 1 . TGA se aplicó para estimar la composición relativa del compuesto orgánico contra todo el microgel. Dado que sólo se podía quemar el compuesto orgánico PNIPAAm, se determinó la composición relativa de PNIPAAm y Fe3O4 (o Fe3O4 - NH2) y se muestra en la Tabla 1 . ¿Por qué los microgeles PNIPAAm / Fe3O4-NH2 muestran...

Discusión

Los pasos más importantes de la preparación se encuentran en la sección de protocolo 2, para la síntesis de los microgeles magnéticos por emulsión termo-inducida. Como se muestra en la Figura 2 (imágenes TEM), la estructura esférica de microgeles podría mantenerse a RT (inferior a la LCST) debido a la reticulación física resultante de la fuerte unión H entre PNIPAAm (grupos amida), PEI (grupos amina) Y Fe $ ₃ $ O $ ₄ $ -NH $ ₂ $ (grupos ami...

Divulgaciones

Los autores no tienen nada que revelar.

Agradecimientos

Este trabajo contó con el apoyo financiero del Ministerio de Ciencia y Tecnología de Taiwán (MOST 104-2221-E-131-010, MOST 105-2622-E-131-001-CC2) y parcialmente apoyado por el Instituto de Ciencias Atómicas y Moleculares, Academia Sínica.

Materiales

NameCompanyCatalog NumberComments
Poly(N-isopropylacrylamide)Polyscience, Inc21458-10Mw ~40,000
(3-aminopropyl)trimethoxysilaneSigma-Aldrich440140> 99 %
Iron(II) chloride tetrahydrateSigma-Aldrich4493999%
Iron(III) chlorideSigma-Aldrich15774097%
CurcuminSigma-Aldrich00280590
Ammonia hydroxideFisher ChemicalA/3240/PB1535%
Phosphate Buffered SalineSigma-Aldrich806552pH 7.4, liquid, sterile-filtered
Polyethylenimine (PEI)Sigma-AldrichP314350 % (w/v) in water
High-frequency magnetic field (HFMF)Lantech Industrial Co., Ltd.,TaiwanLT-15-8015 kV, 50–100 kHz
Ultraviolet-Visible SpectrophotometryThermo Scientific Co.Genesys
Transmission electron microscopy (TEM)JEM-2100JEOL
Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR)PerkinElmerSpectrum 100
Thermogravimetric analyzerPerkinElmerPyris 1
Ultrasonic cell disruptorHielscher UltrasonicsUP50H

Referencias

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