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In questo articolo

  • Riepilogo
  • Abstract
  • Introduzione
  • Protocollo
  • Risultati
  • Discussione
  • Divulgazioni
  • Riconoscimenti
  • Materiali
  • Riferimenti
  • Ristampe e Autorizzazioni

Riepilogo

Questo manoscritto descrive la preparazione di microgeli magnetici e sensibili alla temperatura attraverso un'emulsione indotta dalla temperatura senza reazione chimica. Questi microgeli sensibili sono stati sintetizzati mescolando le nanoparticelle di poli ( N- isopropilacrilammide) (PNIPAAm), polietileniminina (PEI) e Fe 3 O 4 -NH 2 per il potenziale utilizzo in liberazione a rilascio di sostanze magnetiche e termiche.

Abstract

I microgeli poli ( N- isopropilacrilammide) (PNIPAAm) / Fe 3 O 4- NH 2 microelettrici magnetici e termici sensibili sono stati progettati e fabbricati per il rilascio magneticamente attivato. Microgeli magnetici a base PNIPAAm con struttura sferica sono stati prodotti mediante un'emulsione indotta dalla temperatura seguita da reticolazione fisica mescolando le nanoparticelle magnetiche PNIPAAm, polyethylenimine (PEI) e Fe 3 O 4 -NH 2 . A causa della loro dispersione, le nanoparticelle Fe 3 O 4 -NH 2 sono state incorporate all'interno della matrice polimerica. I gruppi amminici esposti sulla superficie di Fe 3 O 4 -NH 2 e PEI hanno sostenuto la struttura sferica fisicamente reticolata con i gruppi amidici del PNIPAAm. Il curcum idrofobico anti-cancro del farmaco può essere disperso in acqua dopo l'incapsulamento nei microgeli. I microgeli sono stati caratterizzatiMediante microscopia elettronica di trasmissione (TEM), spettroscopia a infrarossi a trasformazione di Fourier (FT-IR) e analisi spettrale UV-Vis. Inoltre, la liberazione magnetica è stata studiata sotto un campo magnetico esterno ad alta frequenza (HFMF). Una significativa "rilascio di scoppio" della curcumina è stata osservata dopo l'applicazione del HFMF ai microgeli a causa dell'effetto induttivo di riscaldamento magnetico (ipertermia). Questo manoscritto descrive il rilascio controllato magneticamente attivato da Curcumin incapsulato Cur-PNIPAAm / Fe 3 O 4 -NH 2 , potenzialmente applicabile alla terapia tumorale.

Introduzione

Gli idrogeli sono reti polimeriche tridimensionali (3D) che non possono dissolversi ma possono gonfiarsi in soluzioni acquose 1 . Le reti polimeriche hanno domini idrofili (che possono essere idratati per fornire la struttura idrogelica) e una conformazione incrociata (che può impedire il crollo della rete). Sono stati studiati diversi metodi per la preparazione di idrogeli, come la polimerizzazione in emulsione, la copolimerizzazione anionica, il reticolazione delle catene polimeriche vicine e la polimerizzazione a micro-emulsione inversa 2 . I reticolazione fisica e chimica vengono introdotti attraverso questi metodi per ottenere idrogel strutturalmente stabili 1 , 3 . Il reticolazione chimica richiede normalmente la partecipazione dell'agente di reticolazione, che collega la spina dorsale o la catena laterale dei polimeri. Rispetto al reticolazione chimico, la reticolazione fisica è una scelta migliore per fabr Idrogelici a causa dell'eliminazione di un agente reticolante, poiché questi agenti sono spesso tossici per applicazioni pratiche 4 . Sono stati studiati diversi approcci per la sintesi di idrogeli fisicamente reticolati, come il reticolazione con interazione ionica, la cristallizzazione, il legame tra blocchi anfifilici o l'innesto sulle catene polimeriche e l'idrogeno 4 , 5 , 6 , 7 .

Polimeri sensibili alla stimolazione, che possono subire variazioni di proprietà conformazionali, chimiche o fisiche in risposta a diverse condizioni ambientali (temperatura, pH, luce, resistenza ionica e campo magnetico), hanno recentemente attirato l'attenzione come piattaforma potenziale per sistemi di rilascio controllato , La consegna di farmaci e la terapia anti-cancro 8 , 9 ,Xref "> 10 , 11 , 12. I ricercatori stanno concentrando su polimeri termo-sensibili dove la temperatura intrinseca può essere controllata facilmente. PNIPAAm è un polimero termico sensibile, che contiene entrambi gruppi amidici idrofili e gruppi isopropilici idrofobici e ha una temperatura di soluzione più bassa critica (LCST) 13. L'idrogeno tra i gruppi amidici e le molecole d'acqua fornisce la dispersione di PNIPAAm in soluzione acquosa a basse temperature (al di sotto del LCST), mentre l'idrogeno-legame tra catene polimeriche avviene ad alte temperature (sopra il LCST) Per questa proprietà unica, sono state pubblicate numerose relazioni per la preparazione di idrogeli auto-assemblati a temperatura scatenata, regolando il rapporto idrofobico e idrofilo della lunghezza della catena polimerica, come la copolimerizzazione, l'innesto o il collettore laterale, Modifica catena per farmaciaLe piattaforme calcolatrici 14 , 15 , 16 , 17 .

Materiali magnetici come il ferro, il cobalto e il nichel hanno anche ricevuto un'attenzione maggiore negli ultimi decenni per le applicazioni biochimiche 18 . Tra questi candidati, l'ossido di ferro è il più diffuso a causa della sua stabilità e della bassa tossicità. Gli ossidi di ferro di dimensioni nano rispondono istantaneamente al campo magnetico e si comportano come atomi superparamagnetici. Tuttavia, tali piccole particelle possono facilmente aggregarsi; Questo riduce l'energia di superficie e quindi perde la loro dispersione. Al fine di migliorare la dispersione dell'acqua, l'innesto o il rivestimento per proteggere lo strato vengono comunemente applicati non solo per separare ogni singola particella per la stabilità ma anche per funzionalizzare ulteriormente il sito di reazione 19 .

Qui abbiamo costruito micro magnetico basato su PNIPAAmGel per servire come portatori di droga per sistemi di rilascio controllato. Il processo di sintesi è descritto e mostrato in Figura 1 . Invece di complicata copolimerizzazione e di reticolazione chimica, è stata impiegata la nuova emulsione indotta dalla temperatura di PNIPAAm seguita da reticolazione fisica per ottenere microgeli senza tensioattivi aggiuntivi o agenti reticolanti. Questo ha semplificato la sintesi e impedito la tossicità indesiderata. All'interno di un simile protocollo di preparazione semplice, i microgeli as sintetizzati hanno offerto dispersione idrica per entrambe le nanoparticelle di ossido di ferro magnetico e la droga idrofoba, anticancro, la curcumina. FT-IR, TEM e immagini hanno fornito prove di dispersione e incapsulamento. A causa del Fe 3 O 4 -NH 2 incorporato, i microgeli magnetici hanno mostrato potenzialità per essere utilizzati come micro-dispositivi per il rilascio controllato in HFMF.

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Protocollo

1. Sintesi di Nanoparticelle Magnetiche, modificate in superficie, disperse nell'acqua, Fe 3 O 4 e Fe 3 O 4 -NH 2

  1. Aggiungere 14,02 g di FeCl3, 8,6 g di FeCl2 · 4H2O e 250 ml di acqua a un bicchiere da 500 ml.
  2. Collegare il rotore e il regolatore per impostare agitazione meccanica. Mescolare la soluzione a 300 giri / min per 30 min a temperatura ambiente (RT).
  3. Aggiungere 25 ml di idrossido di ammonio (33%) nella soluzione a RT e mantenerlo agitato (300 rpm) per 30 min. Tenere il bicchiere aperto.
    ATTENZIONE: L'idrossido di ammonio può causare irritazione del naso se inalato. Questo passaggio deve essere eseguito all'interno di una apposita cappa di fumo.
  4. Per raccogliere gli ossidi di ferro magnetici (Fe 3 O 4 ), rimuovere l'agitazione meccanica. Mettere un magnete sotto il bicchiere per raccogliere le particelle nere.
    1. Dopo che le nanoparticelle di Fe 3 O 4 sono interamente precipitate, rimuovete attentamente il surnatante. Non scuotere la bMentre si versa il surnatante per evitare la perdita di Fe 3 O 4 .
    2. Rimuovere il magnete e aggiungere 50 ml di acqua fresca al bicchiere.
    3. Agitare il bicchiere per ri-disperdere il Fe 3 O 4 . Ripetere i passaggi da 1.4 a 1.4.2 tre volte per purificare la Fe 3 O 4 .
  5. Dopo l'ultimo lavaggio, trasferire tutti i Fe 3 O 4 (10 g) in una bottiglia di vetro da 100 ml. Aggiungere acqua fino a quando il volume della soluzione totale è di 100 mL. Agitare energicamente la bottiglia di vetro fino a quando non sono visibili grumi.
    NOTA: il protocollo può essere interrotto qui. Le nanoparticelle Fe 3 O 4 sono preparate.
  6. Modificare il Fe 3 O 4 con aminosilano (Fe 3 O 4 -NH 2 ).
    1. Prendi la soluzione da 100 ml dalla fase 1.5 e trasferisca in un becher da 1000 ml. Aggiungere 10 ml di soluzione di ammoniaca, 90 ml di acqua e 900 ml di etanolo nel bicchiere.
    2. Utilizzare una barra magnetica per mescolare la soluzione300 giri / min. Aggiungere 500 μl di (3-ammopropil) trietossisilano (APTES) a goccia a goccia a temperatura ambiente e mescolare per altri 12 h.
  7. Purificare e raccogliere il Fe 3 O 4 -NH 2 come descritto nella sezione 1.4.
  8. Ripartire 1 g di Fe 3 O 4 -NH 2 (dal punto 1.7) in una bottiglia di vetro da 20 ml con 20 ml di acqua.
    NOTA: il protocollo può essere interrotto qui. Le nanoparticelle Fe 3 O 4 -NH 2 sono preparate.

2. Sintesi dei microgelli ibridi organici inorganici mediante emulsione termoindicata

  1. Preparazione della soluzione 1-1 e 1-2 .
    1. Per la soluzione 1-1, aggiungere 0,25 g di PNIPAAm, 5 ml di soluzione Fe 3 O 4 (dal punto 1,5) e 0,2 g di PEI in una bottiglia di vetro da 50 ml. Aggiungere 20 ml di acqua e utilizzare una barra magnetica per mescolare a 300 giri / min per 30 min.
    2. Per la soluzione 1-2, ripetere la fase 2.1.1, ma sostituire Fe 3 O 4 come Fe3 O 4 -NH 2 (dal punto 1.8).
  2. Per preparare la soluzione 2 , aggiungere 0,8 g di PEI e 18,2 ml di acqua a una bottiglia di vetro da 50 ml. Usare un bagno d'acqua per riscaldare la soluzione a 70 ° C per 30 minuti. Preparare una seconda bottiglia di Soluzione 2 .
  3. Preparazione di PNIPAAm / Fe 3 O 4 .
    1. Utilizzare un disgregatore di cellule ad ultrasuoni per sonicare (50 w), una barra magnetica per mescolare (300 giri / min) e un bagno d'acqua per riscaldare la soluzione 2 (70 ° C).
    2. Aggiungere la soluzione 1-1 alla soluzione riscaldata 2 facendo uso di una siringa da 3 ml a una velocità di 1 mL / min.
    3. Continuare la sonicazione, l'agitazione e il riscaldamento a 70 ° C per 30 min.
    4. Raffreddare la soluzione a RT. Rimuovere la soluzione dal disgregatore cellulare e dal bagno d'acqua.
    5. Raccogli i microgeli mettendo il magnete vicino alla bottiglia di vetro.
    6. Rimuovere il surnatante afI microgeli sono precipitati al fondo della bottiglia di vetro.
    7. Aggiungere un altro 25 ml di acqua alla bottiglia di vetro e ri-disperdere i microgeli vorticando. Questa soluzione è PNIPAAm / Fe 3 O 4 .
      NOTA: il protocollo può essere interrotto qui.
  4. Preparazione di PNIPAAm / Fe 3 O 4 -NH 2 .
    1. Utilizzare un disgregatore di cellule ad ultrasuoni per sonicare (50 w), una barra magnetica per mescolare (300 giri / min) e un bagno d'acqua per riscaldare la soluzione 2 (70 ° C).
    2. Aggiungere la soluzione 1-2 alla soluzione riscaldata 2 in goccia utilizzando una siringa da 3 ml a una velocità di 1 mL / min.
    3. Continuare la sonicazione, l'agitazione e il riscaldamento a 70 ° C per 30 min.
    4. Raffreddare la soluzione a RT. Rimuovere la soluzione dal disgregatore cellulare e dal bagno d'acqua.
    5. Raccogli i microgeli mettendo il magnete vicino alla bottiglia di vetro.
    6. Una volta che i microgeli precipitano, rimuovonoIl supernatante.
    7. Aggiungere un altro 25 ml di acqua alla bottiglia di vetro e ri-disperdere i microgeli vorticando. Questa soluzione è PNIPAAm / Fe 3 O 4 -NH 2 .
      NOTA: il protocollo può essere interrotto qui.

3. Preparazione di microgeli caricati da curcum (Cur-PNIPAAm / Fe 3 O 4 -NH 2 )

NOTA: Questi passaggi devono essere eseguiti al buio.

  1. Aggiungere 100 mg di Cur e 20 mL di etanolo a una bottiglia di vetro da 20 mL.
  2. Prendere 2 ml della soluzione Cur e trasferire alla soluzione PNIPAAm / Fe 3 O 4 -NH 2 (punto 2.4.7). Mescolare a 400 rpm e RT per una notte.
  3. Dopo agitazione a 400 rpm e RT per una notte, utilizzare il magnete per raccogliere PNIPAAm / Fe 3 O 4 -NH 2 come descritto nei passaggi 2.4.5 e 2.4.6.
  4. Aggiungere un altro 25 ml di acqua alla bottiglia di vetro e ri-disperdere i microgeli vorticando. Questa soluzione è C Ur-PNIPAAm / Fe 3 O 4 -NH 2 .

4. Release rilasciata magneticamente

  1. Trasferire 10 ml della soluzione Cur-PNIPAAm / Fe 3 O 4 -NH 2 e aggiungere 2 mL di acqua a un tubo di centrifugazione da 15 mL.
  2. Posizionare il tubo di centrifugazione al centro della bobina per applicare l'HFMF 20 . Applicare HFMF a 15 KHz per 20 minuti.
  3. Togliere 0,5 ml della soluzione HFMF e sostituire con 0,5 ml di acqua freschi ogni 2 minuti durante l'applicazione dell'HFMF.
  4. Trasferire la soluzione ritirata alla cuvetta da 1 ml.
  5. Misurare l'assorbimento della soluzione ritirata da UV / Vis a 482 nm 21 .
  6. Determinare la concentrazione dei farmaci liberati utilizzando il rapporto di assorbimento e concentrazione da una curva standard di calibrazione 22 .
    NOTA: La relazione di calibrazione standard è:
    S / ftp_upload / 55648 / 55648eq1.jpg "/>
    Dove il coefficiente di correlazione è 0.9993.

5. Caratterizzazione dei microgeli magnetici

  1. Analizzatore termogravimetrico (TGA) 23 .
    1. Misura la perdita di peso di PNIPAAm / Fe 3 O 4 e PNIPAAm / Fe 3 O 4 -NH 2 contro la temperatura in atmosfera d'aria da TGA.
      1. Scaldare il campione da RT a 100 ° C e mantenere a questa temperatura per 10 minuti per eliminare l'umidità. Riscaldare il campione da 100 ° C a 800 ° C ad una velocità di 10 ° C / min. Pesare i campioni.
      2. Progettare la perdita di peso rispetto alla temperatura di PNIPAAm / Fe 3 O 4 e PNIPAAm / Fe 3 O 4 -NH 2 .
        NOTA: Il peso residuo è Fe 3 O 4 o Fe 3 O 4 -NH 2 , mentre il peso perduto è PNIPAAm.
  2. FT-IR"> 24.
    1. Asciugare 10 mg di campione con 1 g di KBr a 100 ° C per una notte.
    2. Premere la miscela dalla fase 5.2.1 in pellet come descritto nei passaggi seguenti (5.2.2.1 - 5.2.2.5):
      1. Frantumare i materiali dal punto 5.2.1 in una polvere fine utilizzando un mortaio e un pestello.
      2. Posizionare l'apparecchio assemblato (mortaio e pestello) nella pressa di pellet. Allineare l'apparecchio nella metà esatta della pressa.
      3. Pompa la pressa fino a raggiungere una pressione di 20.000 psi. Lasciate che il pellet sieda a quella pressione per 5 minuti.
        ATTENZIONE: Allineare l'apparecchio nella metà esatta della stampa, altrimenti il ​​campione si disperderà dalla malta e causerà lesioni all'esposizione.
      4. Rimuovere la tazza contenente il pellet e il pistone dalla pressa.
      5. Girare a testa in giù e pompare il pistone per forzare il pellet fuori.
    3. Registrare gli spettri di assorbimento FT-IR di campioni da FT-IR a frequenze che vanno da 400 a 4.000 cm -1 con risoluzione di 4 cm -1 24 .
  3. Osservazioni della morfologia di TEM 25 .
    1. Far cadere la soluzione di campione su una griglia di rame rivestita con una collodione e poi asciugare a RT o in un forno a 70 ° C durante la notte.
    2. Prendere le immagini TEM.
      NOTA: forti travi elettroni possono danneggiare i campioni. Pertanto, le immagini TEM devono essere prese il più velocemente possibile.
  4. Capacità di dispersione acquosa di polimeri e microgeli.
    1. Per preparare la soluzione PNIPAAm aggiungere 7 mg di PNIPAAm e 7 ml di acqua a una bottiglia di vetro da 7 ml. Utilizzare un vortice per mescolare la soluzione fino a quando non ci sono aggregati.
    2. Per preparare la soluzione PNIPAAm / Fe 3 O 4 -NH 2 , trasferire 0,7 ml di soluzione PNIPAAm / Fe 3 O 4 -NH 2 (punto 2.4.7) in una bottiglia di vetro da 7 ml e aggiungere 6.3 ml di acqua. Utilizzare un vortice per mescolare la soluzione fino a quando non ci sarà precipitazione.
    3. Preparare Cur-PNIPAAM / Fe 3 O 4 -NH 2 , trasferire 0,7 ml di soluzione Cur-PNIPAAm / Fe 3 O 4 -NH 2 (fase 3.4) in una bottiglia di vetro da 7 ml e aggiungere 6.3 ml di acqua. Utilizzare un vortice per mescolare la soluzione fino a quando non ci sarà precipitazione.
    4. Scattare una foto delle soluzioni (passaggi 5.4.1 - 5.4.3) utilizzando una fotocamera digitale.
    5. Mettere le soluzioni in un forno e impostare la temperatura a 70 ° C. Attendere 2 h fino all'equilibrio.
    6. Prendi un'altra foto delle soluzioni. Per mantenere la temperatura, scattare la foto entro un minuto. Evitare di scuotere la bottiglia di vetro poiché questo può ri-disperdere le precipitazioni.
  5. Per la raccolta magnetica di microgeli, posizionare il magnete forte vicino alla soluzione Cur-PNIPAAm / Fe 3 O 4 -NH 2 (punto 5.4.3). Attendere che i microgeli siano completamente raccolti, quindi scattare una foto.
    1. Rimuovere il magnete e vortex la soluzione di microgelo fino a completo dispersione. Prendi un'altra foto.

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Risultati

Lo schema per la sintesi di microgeli di PNIPAAm / PEI / Fe 3 O 4 -NH 2 è mostrato in Figura 1 . TGA è stato applicato per stimare la relativa composizione del composto organico contro l'intero microgel. Poiché solo il composto organico PNIPAAm potrebbe essere bruciato, è stata determinata la relativa composizione di PNIPAAm e Fe 3 O 4 (o Fe 3 O 4 -NH 2 ) ed è mo...

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Discussione

Le fasi più importanti della preparazione sono nella sezione del protocollo 2, per la sintesi dei microgeli magnetici mediante emulsione termoindurata. Come mostrato in Figura 2 (immagini TEM), la struttura sferica dei microgeli potrebbe essere mantenuta a RT (inferiore al LCST) a causa del fisico reticolazione derivante dalla forte legame H tra PNIPAAm (gruppi amidici), PEI (gruppi amminici) E Fe 3 O 4 -NH 2 (gruppi amminici). Sulla base del confronto in <...

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Divulgazioni

Gli autori non hanno nulla da divulgare.

Riconoscimenti

Questo lavoro è stato sostenuto finanziariamente dal Ministero della Scienza e della Tecnologia di Taiwan (MOST 104-2221-E-131-010, MOST 105-2622-E-131-001-CC2) e parzialmente sostenuto dall'Istituto di Scienze Atomiche e Molecolari, Academia Sinica.

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Materiali

NameCompanyCatalog NumberComments
Poly(N-isopropylacrylamide)Polyscience, Inc21458-10Mw ~40,000
(3-aminopropyl)trimethoxysilaneSigma-Aldrich440140> 99 %
Iron(II) chloride tetrahydrateSigma-Aldrich4493999%
Iron(III) chlorideSigma-Aldrich15774097%
CurcuminSigma-Aldrich00280590
Ammonia hydroxideFisher ChemicalA/3240/PB1535%
Phosphate Buffered SalineSigma-Aldrich806552pH 7.4, liquid, sterile-filtered
Polyethylenimine (PEI)Sigma-AldrichP314350 % (w/v) in water
High-frequency magnetic field (HFMF)Lantech Industrial Co., Ltd.,TaiwanLT-15-8015 kV, 50–100 kHz
Ultraviolet-Visible SpectrophotometryThermo Scientific Co.Genesys
Transmission electron microscopy (TEM)JEM-2100JEOL
Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR)PerkinElmerSpectrum 100
Thermogravimetric analyzerPerkinElmerPyris 1
Ultrasonic cell disruptorHielscher UltrasonicsUP50H

Riferimenti

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